趙玥銘 袁媛 譚焰 王麗 張靜

人口老齡化已成為全球性社會(huì)問(wèn)題。相對(duì)年輕人而言，老年人更易發(fā)生腦血管疾病。隨著社會(huì)發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等改變，急性腦梗死已成為我國(guó)老年人高死亡率的疾病之一。由于卒中后患者免疫力降低，卒中相關(guān)性肺炎(stroke-associated pneumonia , SAP)成為急性腦梗死患者最常見的合并癥之一，發(fā)病率約為2.4%-47%[1-2]，也是急性卒中患者病死的主要原因之一。老年患者因基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致吞咽反射障礙、呼吸肌力量減退、膈肌功能下降、肺彈性減弱、肺功能下降、咳痰能力下降和咳嗽反應(yīng)力下降等，發(fā)生急性腦梗死后更易導(dǎo)致SAP的發(fā)生[3-5]。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2004年8月至2019年6月于南京市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病72小時(shí)之內(nèi)入院；(2)年齡≥18歲；(3)如果為復(fù)發(fā)性腦梗死，發(fā)病前改良Rankin量表(modified RankinScale，mRS)評(píng)分≤2分；(4)通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像確診為急性缺血性卒中。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)醫(yī)源性或顱腦創(chuàng)傷并發(fā)腦梗死；(2)合并其他顱內(nèi)病變(如硬膜下血腫、顱內(nèi)腫瘤)、嚴(yán)重癡呆；(3)無(wú)癥狀性腦梗死；(4)患有影響肢體功能的骨關(guān)節(jié)疾?。?5)腦梗死發(fā)病前合并感染；(6)任何惡性腫瘤、血液病、新發(fā)肺結(jié)核；(7)嚴(yán)重的多器官功能障礙；(8)近半年存在重大手術(shù)以及創(chuàng)傷；(9)近期一直使用糖皮質(zhì)激素；(10)過(guò)去24小時(shí)內(nèi)接受過(guò)抗生素治療。

二、研究方法

1 研究分組

本研究為回顧性分析，共納入479人，男性309人(64.51%)，女性170人(35.49)。參照SAP相關(guān)性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分別按有SAP和無(wú)SAP組，且在發(fā)生SAP的患者中再次分為死亡組與存活組。分析各組患者的臨床資料，探索SAP的相關(guān)因素。

參考2015年共識(shí)聲明推薦的SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下3項(xiàng)至少具備1項(xiàng)：(1)發(fā)熱(體溫>38℃)，且無(wú)其他明確原因；(2)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(<4×109/L)或增多(>12×109/L)；(3)對(duì)于年齡≥70歲的老年人，沒(méi)有其他明確原因而出現(xiàn)意識(shí)改變。同時(shí)以下4項(xiàng)至少具備2項(xiàng)：(1)新出現(xiàn)的膿性痰，或過(guò)去24 h內(nèi)痰液性狀改變，或呼吸道分泌物增多，或吸痰次數(shù)增加；(2)新出現(xiàn)的咳嗽或呼吸困難或呼吸頻率增快(>25次/min)，或原有癥狀加 重；(3)胸部聽診聞及濕啰音、爆裂音或支氣管呼吸音；(4)氣體交換功能下降，例如氧飽和度下降(氧合指數(shù)≤240)或氧需求量增加。同時(shí)連續(xù)≥2次胸部X片，具備以下至少1項(xiàng)：新出現(xiàn)或進(jìn)展性的持續(xù) 存在的肺部浸潤(rùn)、實(shí)變或空洞。

2 觀測(cè)指標(biāo)

記錄患者整個(gè)住院過(guò)程：咳痰性質(zhì)及量、發(fā)熱、肺部啰音、痰培養(yǎng)、留置胃管、氣管插管或切開、呼吸機(jī)輔助呼吸、胸部X線檢查、胸部CT檢查、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血脂。我們同時(shí)將患者按A2DS2評(píng)分分組。A2DS2：①年齡≥75歲為1分；②心房纖顫病史為1分；③吞咽困難為2分；④男性患者為 1分；⑤美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale, NIHSS)評(píng)分為0～4分者為1分，5～15分者為3分，≥16分者為5分?？偡譃?0分。我們將其分為四組：1)10～8分；2)7～5分；3)4～2分；4)1～0分。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料選擇頻數(shù)(百分比)進(jìn)行描述，分別選擇t檢驗(yàn)對(duì)基線資料描述分析(Table1)。使用Logistic回歸分析對(duì)SAP發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析,回歸分析的賦值情況(見表2)，并選擇有意義的單因素變量納入多因素Logistic回歸分析中，納入變量的標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05(見表3)。選擇發(fā)生SAP的患者，探究死亡發(fā)生的危險(xiǎn)因素，用t檢驗(yàn)分析發(fā)生SAP患者的基線資料(見表4)。使用logistic回歸分析死亡發(fā)生的危險(xiǎn)因素，賦值情況(見表5)，進(jìn)行單因素分析以及選擇有意義的單因素變量納入多因素Logistic回歸分析中，納入變量的標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05(見表6)。預(yù)測(cè)發(fā)生SAP的A2DS2的ROC曲線，AUC=0.791 圖1)。使用軟件SPSS 19.0。

結(jié) 果

一、基線資料

研究期間，我們選取了符合急性腦梗死、SAP入組條件，并符合排除標(biāo)準(zhǔn)的病人239例。同時(shí)選取符合急性腦梗死入組條件，并符合排除標(biāo)準(zhǔn)的病人240例作為對(duì)照組，基線資料見表1。

與無(wú)SAP組相比，SAP組年齡更大，入院時(shí)NHISS評(píng)分更高，患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心房纖顫、發(fā)聲障礙、意識(shí)障礙、吞咽困難、嘔吐的比例更高，接受氣管切開或氣管插管，胃管和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的比例更高。同時(shí)，SAP組患者比對(duì)照組有更高的高密度脂蛋白水平，而格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評(píng)分、甘油三酯、血紅蛋白水平更低(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者基線資料

表2 與SAP發(fā)生相關(guān)的Logistic回歸分析賦值表

所有SAP患者發(fā)熱145例(61%)；咳嗽、咳膿性痰169例(71%)；肺部聽診可聞及啰音95例(40%)；胸部X線或CT檢查陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)239例(100%)。人院24小時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(9.71±4.04)×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為81.12%±54.42%。

所有SAP患者有至少做1次痰培養(yǎng)，培養(yǎng)出常見的細(xì)菌依次為：肺炎克雷伯桿菌29例患者(12%)；鮑曼不動(dòng)桿菌9例(3.8%)；金黃色葡萄球菌7例(2.9%)；大腸埃希菌4例(1.7%)；銅綠假單胞菌3例(1.3%)。

A2DS2評(píng)分系統(tǒng)對(duì)SAP的預(yù)測(cè)能力：當(dāng)預(yù)測(cè)SAP時(shí)，A2DS2評(píng)分的曲線下面積為0.791，在截止值為3.5時(shí)敏感度和特異性的總和最大化(敏感度=65.8%，特異性=79.9%)(圖1)。

圖1 A2DS2評(píng)分預(yù)測(cè)卒中后肺炎發(fā)生率的ROC分析圖

二、多變量邏輯回歸分析

入院時(shí)NHISS評(píng)分、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史、心房纖顫、發(fā)聲障礙、意識(shí)障礙、吞咽困難、肢體功能障礙、嘔吐、既往吸煙史，接受氣管切開或氣管插管，胃管和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療、高密度脂蛋白和甘油三酯與SAP相關(guān)(P<0.05)。進(jìn)一步多變量Logistic回歸分析表明，意識(shí)障礙(OR=0.577，95%CI：0.190～1.751)，接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療(OR=5.390，95%CI：1.430～20.380)，高中性粒細(xì)胞比例(OR=1.050，95%CI：1.010～1.079)和高C反應(yīng)蛋白水平(OR=1.040，95%CI：1.010～1.070)與較高的SAP風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(見表3)。

表3 多因素Logistic回歸模型分析SAP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

三、卒中后肺炎與病死率之間的關(guān)系

在SAP組患者中，按照死亡和存活分組的基線資料(見表4)。和存活組患者相比，死亡組患者入院時(shí)NHISS評(píng)分、A2DS2評(píng)分更高，有吞咽困難、意識(shí)障礙的患者更多，白細(xì)胞、血紅蛋白、高密度脂蛋白水平更高。且入院時(shí)溶栓的病人死亡率相對(duì)更高，GCS評(píng)分更低(P<0.05)。

表4 SAP 死亡組與存活組基線資料

SAP組239名患者中有25名患者死亡，通過(guò)多變量Logistic回歸分析表明，吞咽障礙(OR=0.158，95%CI：0.038～0.666)，入院時(shí)溶栓(OR=8.866，95%CI：2.610～30.151)和高血紅蛋白(OR=1.028，95%CI：1.000～1.054)與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(見表5、6)。

表5 SAP組死亡相關(guān)Logistic回歸模型分析賦值表

表6 多因素Logistic回歸模型分析死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

討 論

既往的前瞻性觀察研究已發(fā)現(xiàn)SAP患者病死率高，預(yù)后差[6]。且SAP是缺血性卒中患者預(yù)后不良和病死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7]。同時(shí)有回顧性分析表明SAP是患者預(yù)后不良或院內(nèi)病死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且與患者住院期間病死和出院時(shí)生活自理能力差，獨(dú)立相關(guān)。但亦有研究表明卒中后肺炎不是急性卒中患者發(fā)病預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[8]。其存在爭(zhēng)議。

本研究納入了479例卒中患者，我們發(fā)現(xiàn)SAP是由多個(gè)危險(xiǎn)因素協(xié)同導(dǎo)致，如NHISS評(píng)分、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史、心房纖顫、發(fā)聲障礙、意識(shí)障礙、吞咽困難、嘔吐、接受氣管切開或氣管插管，胃管和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯水平。

本研究痰培養(yǎng)示最常見的細(xì)菌依次為：肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌例、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌。與既往報(bào)道相類似[9-10]。誤吸被認(rèn)為是卒中相關(guān)性肺炎的重要原因之一，如發(fā)生則考慮口腔和鼻咽部的病原菌所致?；颊甙l(fā)生急性腦梗死后其口腔內(nèi)的菌群迅速發(fā)生改變，與正常人相比，急性腦梗塞患者口腔內(nèi)定植的需氧革蘭陰性桿菌較正常人顯著增多。

NIHSS評(píng)分與SAP的發(fā)生和SAP患者病死顯著相關(guān)，入院時(shí)中重度神經(jīng)功能障礙的患者發(fā)生SAP的危險(xiǎn)是輕度患者的3倍，提示NIHSS評(píng)分不僅可以作為急性腦梗死嚴(yán)重程度的衡量標(biāo)準(zhǔn)，還可以作為卒中相關(guān)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一部分[11]。急性腦梗死可導(dǎo)致不同程度的吞咽困難，降低保護(hù)性呼吸反射，以及進(jìn)食和飲水時(shí)嗆咳所致的吸入性肺炎。以前有研究表明，NIHSS評(píng)分是卒中相關(guān)性肺炎的一個(gè)危險(xiǎn)因素。NIHSS評(píng)分越高，SAP的可能性越大。原因是NIHSS評(píng)分高的患者往往意識(shí)水平降低或臥床，更易發(fā)生胃食管反流，導(dǎo)致吸入性肺炎。

意識(shí)障礙和SAP的發(fā)生和病死率密切相關(guān)，且可作為SAP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。急性腦梗死患者常存在意識(shí)障礙，生理功能顯著減退，神經(jīng)反射功能障礙，咽喉部肌肉的協(xié)調(diào)性不佳，導(dǎo)致胃腸液反流并發(fā)生誤吸，同時(shí)呼吸道對(duì)異物的清理能力下降，均為造成患者發(fā)生SAP的重要因素。

營(yíng)養(yǎng)支持的急性腦梗死患者SAP發(fā)生幾率比非營(yíng)養(yǎng)支持的患者高。其可能原因?yàn)椋盒袪I(yíng)養(yǎng)支持的患者為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀更嚴(yán)重、NHISS評(píng)分更高、GCS評(píng)分更高。

入院時(shí)溶栓的患者病死率高于未溶栓患者。雖然溶栓治療可以通過(guò)溶栓快速、直接地打開閉塞的血管，恢復(fù)血流，是急性腦梗死患者緊急治療的最有效的干預(yù)手段，但不可避免地會(huì)增加缺血神經(jīng)毒性，破壞血腦屏障，加重腦水腫和出血、再灌注損傷的可能。在機(jī)體免疫力低下的SAP患者中，這些因素可間接或直接導(dǎo)致死亡。這提示在溶栓治療中需做好消毒工作，優(yōu)化病房環(huán)境，做好術(shù)后護(hù)理，同時(shí)預(yù)防感染。

炎癥標(biāo)志物CRP與SAP及感染后死亡相關(guān)，這可能是由于更嚴(yán)重的SAP病例和更嚴(yán)重的急性腦梗死，導(dǎo)致炎癥因子水平升高[12]。因此，這意味著CRP既可以作為SAP的診斷標(biāo)志物，也預(yù)示SAP的嚴(yán)重程度和預(yù)后。在SAP患者中，CRP升高作為不良預(yù)后指標(biāo)的提供了一種可能性，即早期通過(guò)治療減少炎癥和相關(guān)感染，從而降低SAP的發(fā)病率和死亡率。

本研究為單中心回顧性研究，也存在著一些不足。首先，作為回顧性研究，所有數(shù)據(jù)均來(lái)自患者的病歷，在沒(méi)有完整資料的情況下可以排除病例。仍存在選擇偏倚的可能性。其次，我們有各種缺失的數(shù)值限制了隨后創(chuàng)建的多元回歸模型。另外，傳統(tǒng)的原發(fā)性感染指標(biāo)包括白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但這些指標(biāo)通常不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，且易受其他多種因素干擾。

我們的單因素分析發(fā)現(xiàn)，NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分、A2DS2評(píng)分、既往冠心病史、房顫、嘔吐、發(fā)聲障礙、接受氣管插管或氣管切開、胃管治療在SAP組和對(duì)照組之間存在差異，而多元分析結(jié)果不支持這些危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)價(jià)值。這種差異可能與納入的病例數(shù)量較少有關(guān)，因此，需要更多的多中心、高質(zhì)量、大樣本量、充分跟蹤的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)SAP是多因素介導(dǎo)的，意識(shí)障礙、中性粒細(xì)胞比例、CRP水平是SAP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，了解上述 SAP發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)提升臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)腦卒中患者SAP發(fā)生的預(yù)警意識(shí)，積極采取有針對(duì)性的防控和干預(yù)措施，盡可能降低患者SAP的發(fā)生，改善患者的臨床結(jié)局，縮短住院日，減輕患者及醫(yī)療體系的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。