楊雪梅,徐紅, 吉林大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)鏡中心 吉林省長春市 130021

0 引言

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率位居全球惡性腫瘤的第3位,死亡率居全球第2位,且我國近10年的發(fā)病率和死亡率總體呈現(xiàn)上升趨勢[1].研究表明,結(jié)直腸病變遵循公認(rèn)的息肉-腺瘤-癌的發(fā)展規(guī)律,結(jié)直腸腺瘤為結(jié)直腸癌的癌前病變,內(nèi)鏡下早期治療,可有效的預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生.我國目前結(jié)腸腫瘤的檢出率較前明顯提高,但仍較低.加之其具有潛伏周期長,無明顯特異性癥狀及表現(xiàn)等特點,臨床診斷也更加困難.

隨著消化內(nèi)鏡的逐漸普及,胃息肉的檢出率較前大大提高,最常見的息肉類型也由增生性息肉逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槲傅紫傧⑷?fundic gland polyps,FGPs)[2].由于其發(fā)病機制尚不明確,FGPs逐漸成為當(dāng)今臨床研究的重點及難點.有多項臨床研究稱FGPs與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)[3-10],并有研究提出對內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)FGPs的患者應(yīng)盡早行結(jié)腸鏡檢查排除結(jié)直腸腫瘤,但也有學(xué)者認(rèn)為兩者并無相關(guān)性[11,12].目前對于兩者相關(guān)的機制尚無明確解釋,本文就FGPs的臨床特征及與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)性及可能機制予以綜述,旨在為FGPs和結(jié)直腸腫瘤的診治提供更多的思路.

1 FGPs概述

1.1 FGPs的組織學(xué)表現(xiàn)及分型 胃息肉是指突出于胃黏膜表面的良性隆起型病變,較小可無癥狀,常于行胃鏡檢查時偶然發(fā)現(xiàn)[13].其中FGPs是最常見的類型,我國學(xué)者通過對2004-2013年行胃鏡檢查的157902例患者回顧性分析,發(fā)現(xiàn)FGPs占所有胃息肉類型的77%[2].與傳統(tǒng)分類的增生性息肉和腺瘤性息肉不同,FGPs為胃底腺的腺上皮增生所致,本質(zhì)是被覆單層腺窩上皮,內(nèi)含有壁細(xì)胞、主細(xì)胞與黏液頸細(xì)胞的囊腫,故又名Elster氏囊腫[5].

FGPs可分為散發(fā)性和家族性腺瘤性息肉綜合征(familial adenomatous polyposis,FAP)相關(guān)的FGPs[13].散發(fā)性FGPs多見于40-60歲女性,FAP為常染色體顯性遺傳病,常見于30-40歲人群,男女發(fā)生率無顯著差異[14].散發(fā)性FGPs惡性潛能很低,異型增生的發(fā)生率小于1%,而FAP相關(guān)的FGPs異型增生的比例可達(dá)40% 以上[15].目前內(nèi)鏡下尚無法確切的區(qū)分FAP相關(guān)的和散發(fā)性FGPs,對年齡＜40歲、多發(fā)FGP(通常＞20個)、伴異型增生及十二指腸腺瘤者,建議行結(jié)腸鏡檢查排除FAP[13].

1.2 FGPs形態(tài)學(xué)表現(xiàn)及發(fā)病機制 據(jù)文獻(xiàn)報道FGPs通常發(fā)生在正常的、非萎縮的胃黏膜[16].多見于胃底或胃體、以山田Ⅰ型和Ⅱ型為主、可為單發(fā)或多發(fā)、體積較小,一般直徑＜5 mm,內(nèi)鏡下常表現(xiàn)為光滑、充血、半透明的廣基息肉,常合并有反流性食管炎、消化性潰瘍、膽汁反流及胃黏膜異位等[5,6,15,17,18],見圖1.

關(guān)于FGPs的發(fā)病機制尚不清楚,研究發(fā)現(xiàn)FAP相關(guān)的FGPs與APC基因突變有關(guān),散發(fā)性FGPs與β-catenin激活有關(guān)[15].目前臨床研究表明散發(fā)性FGPs的發(fā)生與質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)的長期應(yīng)用(≥12 mo)及幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染率低相關(guān)[19,20].在此基礎(chǔ)上有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),隨著H.pylori感染,FGPs開始消退[21].PPI相關(guān)的FGPs停用PPI后,FGPs可明顯縮小,甚至消失[22].

1.3 FGPs與胃癌 2010年世衛(wèi)組織在消化系統(tǒng)腫瘤分類中,將FGPs歸于腫瘤性息肉,但既往研究認(rèn)為不伴有FAP的FGPs幾乎不會發(fā)生癌變,近年也出現(xiàn)關(guān)于FGPs癌變的病例報道.Jeong等[23]報道1例多發(fā)FGP的患者,其中1枚表面發(fā)紅伴糜爛的FGP診斷為印戒細(xì)胞癌.Togo等[24]報道了2例發(fā)生癌變(高分化腺癌)的FGP病例,這2例息肉在普通胃鏡和放大色素內(nèi)鏡(magnifying endoscopy with narrow band imaging,ME-NBI)下均呈發(fā)紅外觀.Nawata等[25]報道了1例15 mm表面發(fā)紅的胃腺癌,被認(rèn)為起源于FGP.提示表面發(fā)紅及伴糜爛需警惕FGP癌變的可能.目前雖無其發(fā)生癌變的危險因素的相關(guān)研究報道,但我們?nèi)砸浞值卣J(rèn)識該疾病,及時發(fā)現(xiàn)癌前病變,以減少胃腺癌的發(fā)生.

1.4 FGPs的管理 我國尚無FGPs相關(guān)的診治指南,2015年美國消化內(nèi)鏡學(xué)會指南建議[26]:(1)所有單發(fā)息肉均應(yīng)進(jìn)行活檢或切除; (2)切除≥1 cm FGPs; (3)對于多發(fā)息肉,建議活檢或切除最大者,并從其他息肉中選取有代表性的取活檢; (4)對FAP患者進(jìn)行活檢,并在可行的情況下切除較大息肉,確認(rèn)組織學(xué)類型和評估異型增生.2019年英國胃腸病學(xué)會指南建議[13]:(1)具有典型FGPs外觀無需內(nèi)鏡下活檢; (2)散發(fā)性FGPs無需切除; (3)對于＞1 cm、胃竇部、伴潰瘍或外觀異常者應(yīng)切除,而未經(jīng)內(nèi)鏡下切除需再次行靶向活檢; (4)長期接受PPI治療的患者需重新評估PPI使用的適應(yīng)癥、劑量及尋求替代治療.根據(jù)英美國家相關(guān)指南[13,26]建議,對FGPs患者無需隨訪.考慮到西方國家的指南推薦并不能完全適用于我國國情.何金龍等[17]指出:強烈建議對＞60歲男性患者行息肉活檢.由于內(nèi)鏡下活檢產(chǎn)生額外費用會加重患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān),覃姝媚等[27]指出對于具有典型FGPs外觀及有長期PPI使用史的小息肉,可不必活檢.因此臨床中是否有必要對所有FGPs進(jìn)行活檢或切除治療,應(yīng)結(jié)合內(nèi)鏡下FGPs具體的表現(xiàn)及臨床特征和患者的意愿綜合判斷.

2 FGPs與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系

雖然大量研究結(jié)果表明FGPs傾向于良性,極少發(fā)生惡變,但隨著人們對FGPs研究的逐漸深入,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)FGPs患者伴發(fā)結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險高于一般人群,部分學(xué)者還提出可通過對FGPs患者行結(jié)腸鏡檢查來提高結(jié)直腸腫瘤的檢出率.目前關(guān)于兩者之間相關(guān)性的爭論頗多,且臨床上對FGPs患者是否需行結(jié)腸鏡檢查,也存在爭議.

2.1 FGPs與結(jié)直腸腫瘤有相關(guān) 一些學(xué)者認(rèn)為FGPs合并結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險高,應(yīng)接受結(jié)腸鏡檢查.2002年,Jung等[3]在一項前瞻性研究納入了64例FGPs患者,發(fā)現(xiàn)FGPs有29例(45.3%)合并結(jié)直腸腫瘤,而64例無FGPs的患者中有6例(9.3%)合并結(jié)直腸腫瘤.2008年,Teichmann等[4]對500例患者進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)250例FGPs患者中有39例(15.5%)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤,對照組250例中有23例(9.2%)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腫瘤.由此作者認(rèn)為FGPs的患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險較高,應(yīng)接受診斷性結(jié)腸鏡檢查.

2009年,Genta等[5]在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了一項大型隊列研究,納入6081例FGPs患者,發(fā)現(xiàn)女性FGPs患者發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險高于無FGPs女性(OR=1.43; 95%CI:1.26-1.63;P＜0.001),而男性FGPs患者未見類似結(jié)果.我國的黃爾炯等[6]和郝月茗等[8]及丁敏等[10]的三項病例對照研究結(jié)果均表明FGPs患者無論男女結(jié)直腸腫瘤的檢出率均高于對照組,但女性FGPs患者結(jié)直腸腫瘤檢出率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).因此,作者認(rèn)為FGPs患者尤其是女性,應(yīng)接受結(jié)腸鏡檢查.但目前對FGPs患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤在性別上表現(xiàn)出的差異尚沒有合理的機制解釋.

流行病學(xué)調(diào)查顯示,與世界其他國家相同,中國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在50歲以后增長迅速,且其發(fā)病率隨年齡的增加而上升[28].我國指南推薦對50-75歲的低風(fēng)險人群行結(jié)腸癌的篩查,那么對于FGPs患者是否需降低結(jié)腸鏡開始篩查的年齡也是臨床研究的重點.2016年,韓國的一項回顧性研究,Lee等[7]納入了128例FGPs患者,研究發(fā)現(xiàn)年齡＞50歲的FGPs患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險是對照組的4.1倍(OR=4.10; 95%CI:1.16-14.45;P=0.04).隨后我國的兩項回顧性研究證實了Lee的結(jié)論[8,10].Lee等[7]的研究還發(fā)現(xiàn)男性(OR=4.83;95%CI:1.23-18.94;P=0.02)和年齡＞50歲(OR=9.90;95%CI:1.21-81.08;P=0.03)是FGPs組發(fā)生進(jìn)展期結(jié)直腸腫瘤的危險因素.最近我國的一項多中心前瞻性橫斷面研究納入1546名患者,發(fā)現(xiàn)年齡＞40歲胃息肉組患者結(jié)直腸腫瘤的檢出率高于無胃息肉的患者[9].作者建議對胃息肉患者最早在40歲開始進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查,特別是在FGPs患者中.但在黃爾炯等[6]的研究中我們發(fā)現(xiàn),年齡＜50歲及≥50歲FGPs患者其結(jié)直腸腫瘤的檢出率雖高于對照組,但年齡≥50歲組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,結(jié)合上述研究推測可能與該研究納入樣本量(65例FGPs)有限有關(guān)(表1).

2.2 FGPs與結(jié)直腸腫瘤無相關(guān) 雖有文獻(xiàn)報道FGPs與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生呈正相關(guān),但仍有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為FGPs與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生相關(guān)性不大.韓國學(xué)者[11]的一項回顧性研究納入158例FGPs患者,發(fā)現(xiàn)FGPs與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義,但該研究納入的樣本均來自于健康促進(jìn)中心,存在選擇偏倚,導(dǎo)致其結(jié)果可能存在一定的局限性.Cimmino等[12]在研究中也發(fā)現(xiàn)FGPs與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生無關(guān).目前發(fā)表的關(guān)于FGPs與結(jié)直腸腫瘤不相關(guān)的研究均為回顧性病例對照研究,雖有嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn),但不可避免地存在一些混雜因素的影響.同時我們認(rèn)為導(dǎo)致兩者無相關(guān)性的原因還可能與納入的樣本量、地域差異以及結(jié)腸鏡的普及率等有關(guān)(表2).

3 相關(guān)性可能的機制

有關(guān)FGPs合并結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病機制尚不清楚,有假說認(rèn)為兩者之間的關(guān)聯(lián)機制可能與基因和(或)環(huán)境因素有關(guān).目前文獻(xiàn)報道的可能性機制如下:

3.1 基因因素 (1)Wnt/β-catenin是 Wnt信號通路中的經(jīng)典信號途徑,參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡.β-catenin是該信號通路的關(guān)鍵蛋白,存在于正常結(jié)直腸細(xì)胞膜,在胞漿和胞核內(nèi)少見.且β-catenin基因突變在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生中的作用已證實[29].Mcduffie等[30]研究發(fā)現(xiàn)FGPs與結(jié)腸息肉均有β-catenin、ki67、p53表達(dá)增加.由于共同通路的存在,β-catenin 在胞質(zhì)內(nèi)積聚,并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與 Tcf/Lef結(jié)合引起靶基因的轉(zhuǎn)錄,引起細(xì)胞異常增生、組織結(jié)構(gòu)異常,導(dǎo)致患結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險增加[6,31]; (2)APC基因編碼的氨基酸序列與β-catenin一樣,同屬于Wnt信號通路的關(guān)鍵蛋白.APC基因突變所編碼的蛋白在Wnt信號通路中起負(fù)調(diào)控作用,也參與到細(xì)胞遷移、粘附、轉(zhuǎn)錄激活和凋亡中.APC基因失活性突變導(dǎo)致β-catenin在胞質(zhì)內(nèi)積聚,并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)參與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生[31].APC基因缺陷導(dǎo)致FAP,通常易發(fā)生癌變,文獻(xiàn)報道有30%-88%的FAP患者伴有FGPs[14].盡管上述臨床研究已排除FAP,但部分FAP患者可能已有FGPs卻未表現(xiàn)出結(jié)直腸多發(fā)息肉,從而導(dǎo)致FAP漏診[6].對這部分患者可行APC基因檢測明確; (3)環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)又稱前列腺素內(nèi)氧化酶還原酶,是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶,包括COX-1和COX-2.COX-2是一種膜結(jié)合蛋白,在人體正常組織中低表達(dá).而在炎癥、腫瘤等病理狀態(tài)下受炎性刺激物、損傷和致癌物質(zhì)等促炎介質(zhì)誘導(dǎo)后,呈表達(dá)增高趨勢,進(jìn)而參與多種病理生理過程.既往研究證明COX-2在結(jié)直腸腫瘤中異常高表達(dá)[32],且結(jié)直腸癌中β-catenin異常表達(dá)與COX-2表達(dá)之間呈正相關(guān).曹海龍等[18]研究發(fā)現(xiàn)FGPs患者中COX-2染色陽性率很高(9/12).因此COX-2是否在FGPs合并結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生中起作用,目前國內(nèi)外對此均無報道,這無疑對FGPs的研究與認(rèn)識提供了新思路,有待于我們進(jìn)一步的臨床研究(圖2).

表1 胃底腺息肉與結(jié)直腸腫瘤存在相關(guān)性的研究

表2 胃底腺息肉與結(jié)直腸腫瘤無相關(guān)性的研究

圖1 白色箭頭所示為胃底腺息肉.

圖2 WNT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路. FGPs:胃底腺息肉.

3.2 環(huán)境因素 (1)高胃泌素血癥:胃泌素是胃腸道細(xì)胞分泌的胃腸激素,在胃癌的發(fā)生中扮演著重要角色.研究表明,高胃泌素血癥與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[21].PPI、膽汁反流等可通過抑制胃酸分泌誘導(dǎo)高胃泌素血癥,胃泌素作為生長因子,對生長因子依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生刺激,形成自分泌環(huán),進(jìn)而參與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生[33]; (2)胃酸屏障破壞:Sonnenberg等[34]發(fā)現(xiàn)FGPs可通過破壞胃酸屏障,促進(jìn)細(xì)菌侵入下消化道,引起下消化道腸道菌群失調(diào),導(dǎo)致結(jié)直腸腫瘤.

4 結(jié)論

綜上所訴,FGPs與結(jié)直腸腫瘤的相關(guān)性的研究受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注,雖然研究結(jié)果存在差異,但多數(shù)研究支持FGPs與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生具有相關(guān)性的結(jié)論.然而目前關(guān)于兩者并發(fā)的機制并不明確,仍需要進(jìn)一步的臨床及分子生物學(xué)研究探討.我國指南建議對低風(fēng)險人群50歲開始結(jié)腸癌篩查,但根據(jù)我國的國情及結(jié)腸鏡的普及率,效果并不理想.因此筆者建議對胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)FGPs的患者(特別是≥50歲及女性)需行結(jié)腸鏡檢查,提高結(jié)直腸腫瘤的檢出率.但我們?nèi)杂斜匾M(jìn)行相關(guān)的臨床研究,進(jìn)一步分析FGPs發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的危險因素,旨在精細(xì)化管理FGPs患者.我國對于FGPs的診治缺乏相應(yīng)指南,可參考西方國家的指南,但又應(yīng)符合我國國情,做到個體化.