劉童童，占永立，楊麗平，王宇陽，冒慧敏

基于腸腎關(guān)系探討從胃腸論治IgA腎病

劉童童，占永立，楊麗平，王宇陽，冒慧敏

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

IgA腎病多與炎癥性腸病、腸道菌群紊亂、腸道黏膜通透性增加所致的胃腸道黏膜免疫缺陷有關(guān)。胃腸道黏膜系統(tǒng)的完整多與中醫(yī)胃主腐熟、腸主傳化的功能有關(guān)。本文基于中醫(yī)胃腸與腎的關(guān)系，探討通過健脾和胃、通腑行滯、清利濕熱、調(diào)節(jié)氣機(jī)等法清利在胃腑之濕熱濁毒等實邪，以達(dá)對IgA腎病干預(yù)的目的，“通利胃腸以安臟補(bǔ)虛”為IgA腎病的臨證治療提供了新的思路和方法。

IgA腎??；腸腎關(guān)系；胃腸論治

IgA腎病是目前最常見的原發(fā)性腎小球疾病，屬中醫(yī)學(xué)“尿血”“腎風(fēng)”“腎勞”等范疇。中醫(yī)在改善IgA腎病的臨床癥狀、保護(hù)腎功能等方面優(yōu)勢明顯。臨床上，腸道功能改變與許多代謝性疾病存在聯(lián)系，而IgA腎病與腸道功能異常關(guān)系密切。中醫(yī)認(rèn)為，胃腸道功能異常多因胃失腐熟、大腸失于傳導(dǎo)所致。茲基于腸腎關(guān)系，對IgA腎病從胃腸論治加以探討，以期為IgA腎病的臨證治療提供新的辨治思路。

1 IgA腎病與腸道功能異常

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，91.8%的IgA腎病患者伴有黏膜感染[1]。作為重要的黏膜免疫系統(tǒng)，胃腸道黏膜易受免疫炎癥、腸道菌群改變、黏膜損傷等影響，促進(jìn)腎病病情的發(fā)生和發(fā)展。Ritz[2]發(fā)現(xiàn)腸與腎在生理、病理上存在聯(lián)系，腸道功能的改變與腎臟的病變互相影響。Meijers等[3]進(jìn)一步提出“腸-腎軸”的概念，認(rèn)為腸道通過代謝依賴和免疫2種路徑與腎臟之間構(gòu)成“腸-腎軸”，并介導(dǎo)了慢性腎臟病進(jìn)展和干預(yù)?！澳c-腎軸”作為IgA腎病發(fā)病機(jī)制的重要部分成為近年國內(nèi)外腎病領(lǐng)域研究的熱點之一。

1.1 炎癥性腸病與IgA腎病

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）誘發(fā)或加重IgA腎病最早見于個案報道。Takemura等[4]診治1例IgA腎病患兒，因伴發(fā)克羅恩病而導(dǎo)致臨床癥狀緩解的IgA腎病病情惡化。近年發(fā)現(xiàn)克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、Whipple病等炎癥性胃腸道疾病與IgA腎病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[5]。一項對83例克羅恩病患者腎活檢報告的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病發(fā)病率高達(dá)24%，所占比例最高[6]；另一項長達(dá)39年的針對27 160例乳糜瀉患者的大樣本跟蹤隨訪研究發(fā)現(xiàn)，其未來發(fā)生IgA腎病的風(fēng)險較正常人增加3倍，發(fā)展為終末期腎臟疾?。╡nd stage renal disease，ESRD）的風(fēng)險也明顯增高[7]。研究表明，IgA腎病與循環(huán)中過量蓄積的半乳糖缺乏型IgA1（galactose deficiency-IgA1，Gd-IgA1）有關(guān)。Terasaka等[8]在1例扁桃體切除后患有克羅恩病的IgA腎病患者腎臟和切除的回腸中均發(fā)現(xiàn)彌漫分布的IgA1，說明IgA腎病可能與炎癥性腸病存在共同的發(fā)病機(jī)制。IgA腎病全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，與IgA腎病顯著相關(guān)的6種基因位點中，部分單基因多態(tài)性片段與IBD發(fā)病有關(guān)[9]，這在基因?qū)用嫔蠟镮BD與IgA腎病的聯(lián)系提供了有力的證據(jù)。

1.2 腸道微生態(tài)與IgA腎病

腸道微生態(tài)系統(tǒng)作為重要的“功能器官”，與人體的健康和疾病關(guān)系密切。IgA腎病與腸道菌群移位和種類、數(shù)量的失調(diào)有關(guān)。腸道微生物在嬰幼兒出生1～2周內(nèi)完成定植，并隨著分娩方式、喂養(yǎng)方式、環(huán)境等因素的變化而發(fā)生腸道菌群多樣性的演替，腸道菌群多樣性的改變影響腸道黏膜免疫的發(fā)育及成熟，若初始腸道菌群失衡將使免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全，進(jìn)一步導(dǎo)致Th1/Th2免疫應(yīng)答失衡，使IgA腎病發(fā)病的可能性增大[10]。Barratt等[11]發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者血清中抗-Hp IgA陽性率及抗體反應(yīng)強(qiáng)度均明顯高于對照組。Pipili等[12]使用抗幽門螺桿菌（Hp）三聯(lián)方案加用硫唑嘌呤和類固醇激素治療伴Hp感染的IgA腎病患者，發(fā)現(xiàn)隨著IgA腎病患者胃腸道疾病的好轉(zhuǎn)，血尿、蛋白尿及腎功能均得到明顯改善，說明Hp可能是IgA腎病潛在致病原之一。

1.3 胃腸道黏膜免疫與IgA腎病

IgA腎病發(fā)病與胃腸道黏膜免疫密切相關(guān)。炎癥性腸病、腸道微生態(tài)紊亂使胃腸道黏膜通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致食物、藥物、腸道菌群及其分泌物等抗原的暴露性增加，產(chǎn)生免疫系統(tǒng)異常的高反應(yīng)性狀態(tài)，即為免疫耐受缺陷。而免疫耐受缺陷參與了IgA腎病“多重打擊”的病理過程，即胃腸道黏膜免疫功能紊亂誘導(dǎo)分泌IgA1的漿細(xì)胞中關(guān)鍵性糖基轉(zhuǎn)移酶類的活性和/或表達(dá)改變，最終造成IgA1分子糖基化異常為第一重打擊；異常糖基化的IgA1抗原表位暴露刺激機(jī)體產(chǎn)生IgG自身抗體為第二重打擊；IgA1與IgG抗體和IgA1抗體形成包含異常糖基化IgA1的免疫復(fù)合物為第三重打擊；沉積在腎小球系膜區(qū)的免疫復(fù)合物激活系膜細(xì)胞造成進(jìn)行性腎臟損傷，形成IgA腎病為第四重打擊[13]。

針對IgA腎病的腸腎聯(lián)系，IgA腎病的治療在祛除病因的基礎(chǔ)上合理重視對胃腸道炎癥、腸道菌群改變及黏膜感染的防治，對控制IgA腎病發(fā)展及改善遠(yuǎn)期預(yù)后意義重大。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用糞菌移植的方法可顯著提高IBD患者的臨床緩解率[14]，在IgA腎病伴IBD患者的治療中值得借鑒。有學(xué)者將能緩解IBD癥狀、改善組織病變的魚油用于治療IgA腎病，2年后這些患者的三酰甘油及蛋白尿水平降低[15]。Smerud等[16]應(yīng)用一種新型腸道糖皮質(zhì)激素（布地奈德，主要在回盲部釋放）治療IgA腎病，6個月后患者尿蛋白水平明顯下降。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Hp感染與IgA腎病存在聯(lián)系，推測臨床治療Hp感染可能有助于IgA腎病患者的病情緩解[17]。益生菌、益生元、合生元或調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)可調(diào)節(jié)腸道菌群的構(gòu)成種類及比例，促進(jìn)益生菌生長，從而起到對疾病的干預(yù)作用，但目前尚缺乏有效證據(jù)證明益生菌對IgA腎病的治療作用。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)部分細(xì)菌可產(chǎn)生能特異性裂解IgA1及其免疫復(fù)合物的IgA蛋白酶，從而起到清除腎小球系膜區(qū)沉積的IgA1免疫復(fù)合物的作用[18-19]，因此可作為治療IgA腎病的新型生物制劑。

2 腸腎的中醫(yī)聯(lián)系

《素問?五臟別論篇》云：“五臟者，藏精氣而不瀉也，故滿而不能實；六腑者，傳化物而不藏，故實而不能滿?！迸K與腑在生理上表里相合，病理上相互影響。五臟虛損，導(dǎo)致痰濕瘀濁壅滯于腑，六腑傳化失用，影響五臟正常藏精化氣，形成正虛邪實之證，故應(yīng)治以通腑安臟為法。IgA腎病病機(jī)總以脾腎虧虛為本、濕熱瘀阻為標(biāo)、本虛標(biāo)實、虛實夾雜為特點，病位主要在肺、脾、腎，涉及肝、心、胃腸與膀胱。外邪侵襲、先天稟賦不足、飲食調(diào)攝失宜，導(dǎo)致脾腎虧虛，機(jī)體氣化失常，氣液不行，津血停滯而生痰濕瘀濁，濕瘀互結(jié)，則經(jīng)絡(luò)壅塞，三焦不通，六腑失司，濕濁瘀毒蘊(yùn)郁化熱，致腎絡(luò)灼損而發(fā)為IgA腎病。

“腸-腎軸”理論提示中醫(yī)胃腸在IgA腎病診治中具有重要意義，主要表現(xiàn)為胃腸對機(jī)體氣機(jī)的調(diào)節(jié)和對濕熱濁毒等邪實的清利作用。胃為燥土，多氣多血，《醫(yī)宗必讀》云：“谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調(diào)于五臟而血生?！蔽笟鈴?qiáng)弱是五臟功能盛衰的基礎(chǔ)，故《醫(yī)門法律》強(qiáng)調(diào)“胃氣強(qiáng)，則五臟俱盛；胃氣弱，則五臟俱衰”?！端貑?陰陽應(yīng)象大論篇》言：“清陽出上竅，濁陰出下竅，清陽發(fā)腠理，濁陰走五臟，清陽實四肢，濁陰歸六腑?！比粑改c傳導(dǎo)功能不利，則脾胃產(chǎn)生的下流之濕無法及時排泄，內(nèi)蘊(yùn)而成濁毒，蘊(yùn)結(jié)胃腑，導(dǎo)致中焦氣機(jī)不通，升降樞機(jī)不利，氣血不運(yùn)，陰陽不交。胃腸功能失司，通降傳導(dǎo)不利，則上竅為之閉塞，使肺失治節(jié)，肺氣失宣則衛(wèi)氣不布，機(jī)體易感外邪，肺失通調(diào)水道，則水液蓄積而流散三焦。濕熱蘊(yùn)結(jié)于腸，下竅不利，則濁毒旁侵上犯而使五臟為損?！鹅`樞?脹論》言：“胃之五竅者，閭里門戶也?！蔽竿ㄟ^經(jīng)絡(luò)與咽喉相為聯(lián)系，IgA腎病患者多伴有咽喉病變，乃因胃之濁毒循經(jīng)上咽之故。因此，五臟為病多生胃腸濁毒，胃腸邪實不去，則五臟自難安穩(wěn)，故胃腸為IgA腎病論治的重要著眼點。

3 IgA腎病從腸論治

《素問?五臟別論篇》指出：“受五藏濁氣，名曰傳化之府，此不能久留，輸瀉者也。”濕熱濁毒瘀結(jié)于胃腸是影響IgA腎病發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)?！稖匾哒摗酚小按蠓部托百F乎早治，乘人氣血未亂，肌肉未消，津液未耗，病患不至危殆”，故治療IgA腎病應(yīng)把握時機(jī)，在扶正基礎(chǔ)上，重視及早通腑逐邪，順應(yīng)胃腸之性，重視胃腸之通利。以和、通、調(diào)三法，使胃腸健運(yùn)以和，清下得通，升降得調(diào)，從而使機(jī)體降濁升清有序，胃氣得充，則六腑得滋，五臟得養(yǎng)，機(jī)體氣化有常。

3.1 和胃健脾，益氣溫中

IgA腎病患者常伴見腹痛綿綿、腹瀉便溏、口淡不渴、舌淡苔白、脈遲弱或沉遲等，乃素體中陽不足，或過食生冷、或久居寒濕而致中陽殘傷，脾陽不運(yùn)，則濁陰擾胃，脾胃失于升清降濁，精微不化，濁毒不清，治當(dāng)溫陽健中和胃，方以黃芪建中湯為主加減。方中以黃芪、桂枝配伍飴糖辛甘以助胃動，白芍伍甘草酸甘以滋脾陰，諸藥共奏補(bǔ)虛塞空、健脾溫胃之功。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪建中湯具有保護(hù)胃腸道黏膜、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、改善腸道菌群的作用[20]。黃芪具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可通過提高血漿白蛋白水平、改善高凝狀態(tài)以減少腎小球濾過屏障的免疫損傷，起到保護(hù)腎臟作用[21]。桂枝功效溫陽利水，其主要成分桂皮醛具有抗氧化應(yīng)激、改善腎臟損傷作用[22]。白芍有效成分白芍總苷具有免疫抑制劑樣作用，可通過調(diào)節(jié)腎組織炎癥因子，減少炎性介質(zhì)釋放，從而起到保護(hù)腎臟作用[23]。有學(xué)者認(rèn)為，濕濁內(nèi)停致脾運(yùn)胃納失調(diào)是慢性腎臟病的重要病機(jī)，蛋白尿、水腫、血尿的產(chǎn)生皆與脾失升清胃失降濁有關(guān)[24]。陸安康[25]提出，腎臟病的恢復(fù)與脾胃功能有關(guān)，有腹瀉便溏、乏力納差等脾胃虛弱表現(xiàn)者，療效多不明顯。

3.2 通腑行滯，清利濕熱

下焦?jié)駸嶙铚镮gA腎病病機(jī)關(guān)鍵，外邪內(nèi)怫化熱生濕，或濕邪內(nèi)侵，或內(nèi)生濕濁，濕與熱膠搏難去，易成濕瘀疴結(jié)，因此清利濕熱為IgA腎病干預(yù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。濕熱結(jié)聚，則三焦樞機(jī)不利，濕濁下趨與糟粕壅結(jié)于胃腸，腑氣不通，脾胃升清降濁功能受損，清濁相干，則氣血逆亂為病。大柴胡湯具有利濕散痞、通腑泄?jié)嶂?，是治療IgA腎病少陽陽明合病的常用方劑，《重訂通俗傷寒論》謂其乃“和解少陽陽明，表里緩治之良方”。若以痰熱互結(jié)為表現(xiàn)者，可選用黃連溫膽湯加減，黃連溫膽湯以陳皮、半夏燥濕化痰，黃連、竹茹、枳實清肅和胃以順膽胃肅降之性，則膽氣得以生發(fā)，胃氣得以通降，氣血得開，津液得通。有學(xué)者應(yīng)用黃連溫膽湯治療痰濕瘀阻型IgA腎病取得滿意效果[26]。研究表明，黃連溫膽湯可以改善慢性腎臟病的微炎癥狀態(tài)，改善臨床癥狀，保護(hù)腎功能[27]。

3.3 平調(diào)寒熱，辛開苦降

濕熱久蘊(yùn)，則脾胃必虧；中焦樞機(jī)不利，氣壅血滯，上下不得交通，下焦清陽不得上升蒸化津液，則水濕更盛；上焦陰精無以下布涵陽，則陽熱亦熏。濕熱困阻中焦，脾胃失和，營衛(wèi)逆亂，則成寒熱錯雜之證。濕熱阻滯，單用溫、清、燥、利之法難獲全效，治當(dāng)辛開苦降。半夏瀉心湯以人參、甘草、大棗之甘溫調(diào)補(bǔ)脾胃以運(yùn)中州，半夏、干姜之辛合黃芩、黃連之苦以辛開苦降調(diào)和氣機(jī)運(yùn)行，開散濕結(jié)，宣暢三焦，燮理陰陽，使機(jī)體氣血津液得以融通。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯不僅可改善IgA腎病患者腹瀉便溏、痞滿等癥狀，對蛋白尿、血尿亦有較好的干預(yù)作用[28]。研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可能通過對胃腸道黏膜免疫系統(tǒng)干預(yù)而起到對IgA腎病的治療作用[29]。

4 小結(jié)

綜上所述，胃腸道黏膜免疫系統(tǒng)與IgA腎病密切相關(guān)。筆者基于“腸-腎軸”理論，提出健脾和胃、通腑行滯、清利濕熱、調(diào)節(jié)氣機(jī)之法通腑安臟，通過改善胃腸道炎癥、調(diào)節(jié)腸道菌群，修復(fù)胃腸道黏膜，防止異常的胃腸道免疫反應(yīng)對腎臟“二次打擊”而實現(xiàn)對IgA腎病的干預(yù)。當(dāng)然，目前有關(guān)IgA腎病與胃腸道的干預(yù)研究不多，具有調(diào)節(jié)胃腸作用的中醫(yī)藥對IgA腎病治療的作用機(jī)理尚未完全闡明，腸道與IgA腎病關(guān)系還需更深入的基礎(chǔ)實驗和臨床研究及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。

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Discussion on Treatment of IgA Nephropathy from Gastrointestinal Perspective Based on Intestinal-Renal Relationship

LIU Tongtong, ZHAN Yongli, YANG Liping, WANG Yuyang, MAO Huimin

IgA nephropathy is often associated with gastrointestinal mucosal immunodeficiency caused by inflammatory bowel disease, intestinal flora disorder and increased intestinal mucosal permeability. The integrity of the gastrointestinal mucosa system is mostly related to the function of stomach dominating maturity and intestine dominating transmission in TCM. Based on the relationship between gastrointestinal tract and kidney in TCM, this article explored the intervention of IgA nephropathy by the method of clearing away dampness heat turbid poison and other evils in the stomach, such as invigorating spleen and stomach, dredging the internal organs and promoting stagnation, clearing away dampness and heat, regulating qi movement, etc. “Clearing the gastrointestinal tract for the purpose of tonifying the deficiency of internal organs” provides a new idea and method for the clinical treatment of IgA nephropathy.

IgA nephropathy; intestinal-renal relationship; gastrointestinal treatment

R272.969.2

A

1005-5304(2020)10-0017-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.201905344

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院所級科研基金課題（2018S428）

冒慧敏，E-mail：maomolly@sina.com

（2019-05-23）

（2020-03-29；編輯：梅智勝）