柴林 方志成 楊賢義 李昌盛 郭輝 劉琛琛 趙娟

流行病學(xué)調(diào)查顯示，近年來重癥膿毒癥發(fā)病率呈明顯增長態(tài)勢，且成人病死率高達40 % ～70%[1-2]，可誘發(fā)機體異常免疫炎癥反應(yīng)，加重組織器官損傷。研究發(fā)現(xiàn)，促炎因子的過度表達、免疫功能紊亂、血流動力學(xué)異常在重癥膿毒癥發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[3]。雜合腎臟替代治療（hybrid renal replacement therapy，HRRT）作為新型血液凈化模式，通過串聯(lián)持續(xù)性血液凈化與血液灌流，發(fā)揮二者協(xié)同作用，能增強清除炎癥因子能力，改善免疫功能[4]。另外，中醫(yī)認為，膿毒癥歸屬于 “溫病” “傷寒” 等范疇，早期以邪實為主，晚期則以本虛為主，正氣不足、毒邪入侵、毒瘀阻絡(luò)為主要病機，故治療應(yīng)傾向于清熱解毒、化瘀通絡(luò)[5]。血毒清具有清熱解毒、益氣活血之功效。但目前關(guān)于血毒清、HRRT 聯(lián)合治療重癥膿毒癥的研究鮮有報道。本研究首次分析血毒清聯(lián)合HRRT 在重癥膿毒癥患者中的效果及對血流動力學(xué)的影響。具體分析如下。

資料與方法

一、資料

1.觀察對像：選取2017年3月至2019年8月十堰市太和醫(yī)院重癥膿毒癥患者135 例，應(yīng)用簡單隨機化分組方法，將符合標準患者按照1:1 分配，每位患者賦予1 位隨機數(shù)，其中1 ～ 45 號為HRRT 聯(lián)合血毒清組（聯(lián)合組），46 ～ 90 號為HHRT 組，91 ～135 號為血毒清組。納入標準：（1）均符合 《2016拯救膿毒運動：膿毒癥和膿毒性休克的管理國際指南》[6]中標準；（2）急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ評分 （acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分≥15 分；（3）均經(jīng)血常規(guī)、細菌培養(yǎng)等檢查證實為重癥膿毒癥，并未合并真菌感染；（4）外周血白細胞＞12×109/L或＜4×109/L；（5）收 縮 壓＜ 90 mmHg （1 mmHg =0.133 kPa），平均動脈壓 ＜ 70 mmHg 或成人收縮壓下降 ＞ 40 mmHg，或低于年齡正常值之下2 個標準差；（6）存在酸堿失衡、電解質(zhì)異常表現(xiàn)；（7）患者及家屬均簽署知情同意書。排除標準：（1）合并狼瘡性腎炎、間質(zhì)性腎炎和溶血性尿毒綜合征等急性腎損傷者；（2）妊娠期或哺乳期女性；（3）腦卒中后遺癥臥床時間＞ 6 個月者；（4）存在血液凈化治療禁忌證者；（5）腎移植、惡性腫瘤或維持性血液透析者；（6）伴有肺水腫、代謝性酸中毒或高鉀血癥等嚴重疾病者；（7）尿素氮＞ 40 mmol/L、血肌酐＜ 138 μmol/ L；（8）存在長期免疫抑制劑使用史者；（9）癡呆者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

2.主要器械及試劑：PLASAUTOΣ 連續(xù)性血液凈化裝置 （上海世磊科貿(mào)有限公司），HB-H-6 灌流器（天津紫波高科技有限公司），血清白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、IL-6、C 反應(yīng)蛋白 （c-reactive protein，CRP）、降鈣素原 （procalcitonin，PCT）水平試劑盒 （北京九強生物技術(shù)股份有限公司），熱稀釋導(dǎo)管 （德國PULSION 公司），InterlliVue MP60 監(jiān)護儀 （荷蘭飛利浦公司）。

二、方法

1.治療方法：3 組均采取液體復(fù)蘇、營養(yǎng)支持、合理應(yīng)用抗生素抑制感染等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上：（1）HRRT 組于入院后6 h 內(nèi)實施HRRT 治療：建立股靜脈或頸內(nèi)靜脈通路，實施連續(xù)性血液透析濾過（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）聯(lián)合血液灌流模式治療。應(yīng)用連續(xù)性血液凈化裝置、REXEEDTM-18AC 濾器 （聚砜膜、膜面積1.8 m2）、灌流器。采用低分子肝素抗凝，血流量為150 ～250 mL/min，置換液流量為25 mL/ （kg·h）、前稀釋法，并使用相同劑量、配方的透析液、置換液，結(jié)合患者血糖、血氣分析及電解質(zhì)指標適當調(diào)整透析液、置換液配方，2 h/次，單次治療時間為8 h。首先接受CVVHDF 聯(lián)合血液灌流治療2 h，后將灌流器去除，繼續(xù)接受CVVHDF 治療6 h，1 次/d，待患者24 h 自然尿量＞ 1 000 mL 時，停止腎臟替代治療。（2）血毒清組采用血毒清水煎鼻飼，血毒清藥方組成：生大黃10 g，太子參30 g，五味子10 g，水蛭10 g，生地黃10 g，麥冬10 g，丹皮30 g，生甘草10 g。100 mL/次，2 次/d，5 d 為1 個療程，連續(xù)服用1 個療程。（3）聯(lián)合組具體方法參照HRRT 組、血毒清組。

2.檢測方法：（1）血清檢測：取肝素抗凝靜脈血，3 000 r/min 離心5 min（離心半徑6 cm）后，取上清，置于-80 ℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清IL-10、IL-6 水平；采用免疫比濁法檢測血清CRP 水平；采用放射免疫學(xué)分析法檢測血清PCT 水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。（2） 血流動力學(xué)檢測：右鎖骨下靜脈或頸內(nèi)靜脈置入深靜脈導(dǎo)管，連接PiCCO 溫度探頭、換能器測壓，并將熱稀釋導(dǎo)管置入右股動脈，與監(jiān)護儀連接。測量時，沿溫度探頭快速注入10 ～ 15 mL 生理鹽水（0 ℃），時間＜ 7 s。連續(xù)測量3 次，記錄全身血管阻力指數(shù) （systemic vascular resistance index，SVRI）、血管外肺水指數(shù) （extravascular lung water index，EVLWI）、胸腔內(nèi)血容積指數(shù) （intrathoracic blood volume index，ITBVI）、心指數(shù)（cardiac index，CI）。

3.觀察指標：（1）對比3 組治療前、治療5 d后序貫器官衰竭評分 （sequential organ faliure assessmen，SOFA）、APACHE Ⅱ評分。其中SOFA評分從呼吸系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、肝循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟6 個方面進行評估，每個方面1 ～ 4 分，得分越高，預(yù)后越差；APACHE Ⅱ評分最高分71 分，＞ 17 分為重癥，得分越高，病情越嚴重，病死率越高。（2）對比3 組治療前、治療5 d 后血清IL-10、IL-6、PCT、CRP 水平。（3）對比3 組治療前、治療5 d 后SVRI、EVLWI、ITBVI、CI 水平。（4）對比3 組重癥監(jiān)護室 （itensive care unit，ICU）住院時間、28 d 病死率。

三、統(tǒng)計學(xué)分析方法

采用SPSS22.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，SOFA 評分、APACHE Ⅱ評分、血清IL-10、IL-6、PCT、CRP水平、SVRI、EVLWI、ITBVI、CI、ICU 住院時間等計量資料以± s表示，各組治療前后比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，計數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料比較

3 組性別、年齡、機械通氣史、治療前24 h 尿量、血肌酐、腎小球濾過率、原發(fā)病、合并癥差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均 ＞0.05，表1）。

二、血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者SOFA、APACHE Ⅱ評分比較

3 組治療前SOFA、APACHE Ⅱ評分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，3 組治療5 d 后SOFA、APACHE Ⅱ評分均下降，且聯(lián)合組低于HHRT 組、血毒清組（P＜0.05，表2）。

表1 血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者一般資料比較

表2 血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者SOFA、APACHE Ⅱ評分比較（分， ± s）

表2 血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者SOFA、APACHE Ⅱ評分比較（分， ± s）

注：SOFA 為序貫器官衰竭評分，APACHE Ⅱ為急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ評分。與血毒清組治療5 d 后比較，aP ＜0.05；與HHRT組治療5 d 后比較，bP ＜0.05

分組 例數(shù)SOFA t 值 P 值A(chǔ)PACHE Ⅱt 值 P 值治療前 治療5 d 后 治療前 治療5 d 后血毒清組 45 11.09±2.38 7.03±1.52 9.644 ＜0.001 25.86±3.79 15.17±2.85 15.046 ＜0.001 HHRT 組 45 10.74±2.29 6.15±1.39 11.494 ＜0.001 26.02±4.25 14.26±3.04 15.097 ＜0.001聯(lián)合組 45 11.31±2.58 4.29±1.17ab 16.623 ＜0.001 25.49±3.63 11.68±2.12ab 22.038 ＜0.001 F 值 0.635 47.080 0.219 21.242 P 值 0.532 ＜0.001 0.804 ＜0.001

三、血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者血清炎癥因子指標水平比較

3 組患者治療前血清IL-10、IL-6、PCT、CRP 水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；與治療前比較，3 組治療5d 后血清IL-10、IL-6、PCT、CRP 水平均下降，且聯(lián)合組低于HHRT 組、血毒清組（P＜0.05，表3）。

四、血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者血流動力學(xué)指標水平比較

3 組治療前SVRI、EVLWI、ITBVI、CI 水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；與治療前比較，3 組治療5d 后SVRI、ITBVI、CI 水平均提高，且聯(lián)合組高于HHRT 組、血毒清組，EVLWI 水平均降低，且聯(lián)合組低于HHRT 組、血毒清組（P＜ 0.05，表4）。

五、血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者ICU 住院時間、病死率比較

由表5 可知，經(jīng)隨訪，無脫落病例。3 組28d 病死率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）；與HHRT組、血毒清組比較，聯(lián)合組患者ICU 住院時間減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。

討 論

HRRT 是現(xiàn)階段維持重癥膿毒癥患者生命的有效手段，能提供持續(xù)性腎臟支持治療，濾過、吸附炎癥因子，維持促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)衡狀態(tài)平衡。李旭等[7]研究顯示，對重癥膿毒癥患者應(yīng)用低分子肝素抗凝治療，難以顯著改善患者28 d 病死率。因此尋找一種有效治療方案以促進預(yù)后改善是目前當務(wù)之急。

表3 血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者血清炎癥因子指標水平比較 （ ± s）

表3 血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者血清炎癥因子指標水平比較 （ ± s）

注：與血毒清組治療5 d 后比較，aP ＜ 0.05；與HHRT 組治療5 d 后比較，bP ＜ 0.05

分組 例數(shù) IL-10（μg/L） t 值 P 值 IL-6（pg/mL） t 值 P 值治療前 治療5 d 后 治療前 治療5 d 后血毒清組 45 127.06±15.92 45.06±8.37 30.583 ＜ 0.001 542.93±66.82 178.36±50.91 29.113 ＜ 0.001 HHRT 組 45 125.63±18.19 42.75±7.42 28.301 ＜ 0.001 538.76±68.60 169.84±46.75 29.811 ＜ 0.001聯(lián)合組 45 129.74±16.68 36.61±6.50 ab 34.898 ＜ 0.001 549.84±64.95 130.26±41.04 ab 36.635 ＜ 0.001 F 值 0.681 15.385 0.316 13.764 P 值 0.508 ＜ 0.001 0.730 ＜ 0.001分組 例數(shù) PCT（ng/mL） t 值 P 值 CRP（mg/L） t 值 P 值治療前 治療5 d 后 治療前 治療5 d 后血毒清組 45 5.93±0.85 2.24±0.53 24.711 ＜ 0.001 152.86±32.67 56.79±11.82 18.550 ＜ 0.001 HHRT 組 45 6.04±0.79 1.96±0.47 29.774 ＜ 0.001 148.94±29.76 51.67±10.32 20.715 ＜ 0.001聯(lián)合組 45 5.82±0.96 0.87±0.29 ab 35.388 ＜ 0.001 156.72±31.25 34.93±9.71 ab 24.966 ＜ 0.001 F 值 0.688 120.714 0.697 51.826 P 值 0.504 ＜ 0.001 0.500 ＜ 0.001

表4 血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者血流動力學(xué)指標水平比較 （ ± s）

表4 血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者血流動力學(xué)指標水平比較 （ ± s）

注：與血毒清組治療5 d 后比較，aP ＜ 0.05；與HHRT 組治療5 d 后比較，bP ＜ 0.05

分組 例數(shù) SVRI（dyn·s·cm-5·m2） t 值 P 值 EVLWI（mL/kg） t 值 P 值治療前 治療5 d 后 治療前 治療5 d 后血毒清組 45 1447.29±146.38 1796.28±131.75 11.887 ＜ 0.001 9.38±2.62 6.04±1.85 6.986 ＜ 0.001 HHRT 組 45 1452.13±149.02 1865.37±109.38 14.996 ＜ 0.001 9.50±2.75 5.38±1.69 8.563 ＜ 0.001聯(lián)合組 45 1439.41±156.27 2079.54±124.75ab 21.475 ＜ 0.001 9.27±2.41 4.12±1.38 ab 12.440 ＜ 0.001 F 值 0.082 65.608 0.088 15.699 P 值 0.922 ＜0.001 0.916 ＜0.001分組 例數(shù) ITBVI（mL/m2） t 值 P 值 CI（L·min-1·m-2） t 值 P 值治療前 治療5 d 后 治療前 治療5 d 后血毒清組 45 779.26±47.93 902.37±68.64 9.865 ＜ 0.001 3.21±0.42 3.67±0.53 4.563 ＜ 0.001 HHRT 組 45 782.60±49.27 986.97±75.32 15.232 ＜ 0.001 3.15±0.47 3.83±0.58 6.110 ＜ 0.001聯(lián)合組 45 775.84±46.24 1189.40±92.36 ab 26.859 ＜ 0.001 3.09±0.54 4.26±0.65ab 9.288 ＜ 0.001 F 值 0.225 155.571 0.706 12.087 P 值 0.799 ＜0.001 0.496 ＜0.001

表5 血毒清組、HHRT 組和聯(lián)合組患者ICU 住院時間和病死率比較

中醫(yī)認為，膿毒癥多由嚴重感染、大手術(shù)、創(chuàng)傷等所致，可損傷機體氣體，致使血衰氣損，氣陰兩虛，或致病菌、微生物等外來之毒導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，毒熱共藏于機體之中，損耗津液，阻滯成瘀血[8-9]。因此治療主要原則在于解毒清熱、補氣養(yǎng)陰。血毒清中生大黃、生地黃為君藥，能清熱涼血、解毒祛瘀；麥冬、太子參、五味子為臣藥，有益氣健脾、潤肺生津、斂肺滋腎之功；水蛭、丹皮為佐藥，有破血通經(jīng)、逐瘀消癥之效；生甘草為使藥，有益氣補中、瀉火解毒之功，諸藥合用，具有益氣養(yǎng)陰、解毒祛瘀的功效。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥發(fā)生時，IL-6 等促炎因子大量增加，表現(xiàn)為PCT、CRP 增高的炎性反應(yīng)，隨病情進展，IL-10 等抗炎因子增加，從而出現(xiàn)抗炎與促炎反應(yīng)不協(xié)調(diào)，誘發(fā)免疫抑制失調(diào)狀態(tài)[10]。本研究對3 組治療前后血清炎癥因子指標水平變化進行分析，治療5 d 后血清IL-10、IL-6、PCT、CRP 水平較治療前下降，說明HRRT、血毒清及二者聯(lián)合均能降低重癥膿毒癥患者炎癥因子水平，與郝鵬[11]研究相似，進一步分析治療后血清炎癥因子指標水平差異可知，聯(lián)合組治療5 d 后血清IL-10、IL-6、PCT、CRP 水平低于HHRT 組、血毒清組（P＜ 0.05）。說明在HHRT 治療基礎(chǔ)上聯(lián)合血毒清能顯著清除機體炎性因子，改善病情。血毒清中富含五味子多糖、地黃提取物環(huán)烯醚萜類成分等，能有效調(diào)控結(jié)腸緊密連接的蛋白表達，減輕凝血系統(tǒng)紊亂，提高腸黏膜屏障功能[12]，同時利用HRRT 對流與吸附作用，能清除體內(nèi)過量炎性介質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，進一步抑制病程進展。

張永利等[13]研究指出，重癥膿毒癥患者存在以病理性動脈系統(tǒng)擴張為主要特征的血流動力學(xué)改變。EVLWI、SVRI、ITBVI、CI 均為血流動力學(xué)主要指標，其中SVRI 能及時反映感染休克者血流動力學(xué)狀態(tài)，韋廷求等[14]經(jīng)ROC 曲線分析，當最佳截斷值為156.81 ng/mL 時，SVRI 診斷膿毒癥敏感度高達89.2 %，可為臨床早期診斷、合理使用血管活性藥物提供循證指導(dǎo)；EVLWI 是預(yù)測重癥膿毒癥預(yù)后的獨立危險因素[15]，可為臨床評估肺損傷程度、指導(dǎo)液體復(fù)蘇提供數(shù)據(jù)支持；ITBVI 與膿毒癥休克機械通氣心排指數(shù)變化率存在負相關(guān)關(guān)系[16]，可指導(dǎo)臨床判定液體復(fù)蘇療效；CI 是膿毒癥疾病相關(guān)危險因素[17]，是危險評估、預(yù)后預(yù)測的可靠性指標。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療5 d 后SVRI、ITBVI、CI 水平高于HHRT 組、血毒清組，EVLWI 水平低于HHRT 組、血毒清組（P＜ 0.05），提示重癥膿毒癥患者采用血毒清聯(lián)合HRRT 治療，對糾正血流動力學(xué)異常具有積極作用。血毒清富含水蛭素、氨基酸等成分，能促進毛細血管擴張，調(diào)節(jié)微循環(huán)，提高腎臟血流量，與HRRT聯(lián)合，能降低血管阻力，增加循環(huán)血量，保持組織、器官灌注平衡，改善血流動力學(xué)。

對3 組患者病情程度、病死率進行數(shù)據(jù)分析，聯(lián)合組治療5 d 后SOFA、APACHE Ⅱ評分低于HHRT組、血毒清組，ICU 住院時間短于HHRT 組、血毒清組（P＜ 0.05）。證明血毒清聯(lián)合HRRT 治療重癥膿毒癥，能顯著改善病情，縮短ICU 住院時間，這可能與炎性因子水平降低、血流動力學(xué)改善有關(guān)。

綜上可知，血毒清、HRRT 聯(lián)合治療重癥膿毒癥，對減少炎性因子水平，調(diào)節(jié)血流動力學(xué)具有一定作用，有助于改善病情，縮短ICU 住院時間。治療后中性粒細胞吞噬功能的動態(tài)變化情況需作進一步研究。