許娟　戴毅　桑紅菲　酈虹　陳曉娜

[摘要] 目的 探討尤瑞克林對高齡急性腦梗死患者血清纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的影響。 方法 收集2016年1月～2018年12月于解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇三醫(yī)院老年病診治中心住院的98例急性腦梗死患者，隨機(jī)分為兩組，尤瑞克林組50例，對照組48例。對照組和尤瑞克林組均給予相同的腦梗死常規(guī)治療，尤瑞克林組除常規(guī)治療外，加用尤瑞克林治療，方法是在0.9%氯化鈉注射液100 mL中加入尤瑞克林0.15PNA，1次/天，滴注時間不少于50 min，治療21 d。分別于治療前、治療7 d、21 d時檢測血清PAI-1濃度的變化，并同時進(jìn)行臨床神經(jīng)功能缺損評分。 結(jié)果 兩組患者治療前血清PAI-1濃度無明顯差異，二者具有可比性，治療后血清PAI-1濃度均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與對照組7 d、21 d相比，尤瑞克林組治療相應(yīng)時間血清PAI-1濃度下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療21 d后神經(jīng)功能缺損評分均有不同程度改善，尤瑞克林組較對照組改善更明顯（P<0.05）。 結(jié)論 尤瑞克林可明顯降低血清PAI-1水平，同時明顯改善NIHSS評分，提示尤瑞克林可能通過降低血漿中PAI-1的濃度、改善纖溶功能，從而改善患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 尤瑞克林;急性腦梗死;高齡;纖溶酶原激活物抑制物1;神經(jīng)功能缺損評分

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）25-0029-04

Effect of eureklin on expression of serum plasminogen activator inhibitor 1 in elderly patients with acute cerebral infarction

XU Juan1? ?DAI Yi2? ?SANG Hongfei3? ?LI Hong4? ?CHEN Xiaona4

1.Department of Endocrinology， Hangzhou First People's Hospital affiliated to Zhejiang University Medical College， Hangzhou 310007， China; 2.Department of Neurology， the 903th Hospital of Joint Logistics Support Force of the Chinese People's Liberation Army， Hangzhou? ?310013， China; 3.Department of Neurology， Hangzhou First People's Hospital affiliated to Zhejiang University Medical College， Hangzhou? ?310007， China; 4.Geriatric Disease Diagnosis and Treatment Center， the 903th Hospital of Joint Logistics Support Force of the Chinese People's Liberation Army， Hangzhou? ?310013， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of eureklin on serum plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1） in elderly patients with acute cerebral infarction. Methods A total of 98 patients with acute cerebral infarction in the 903th Hospital of Joint Logistics Support Force of the Chinese People's Liberation Army from January 2016 to December 2018 were collected and randomly divided into two groups including 50 patients in the eureklin group and 48 patients in the control group. The two groups were given the same routine treatment for cerebral infarction. The eureklin group was added with 0.15PNA in 0.9% sodium chloride injection 100 mL in addition to the routine treatment， once per day， and the infusion time was not less than 50 minutes. The treatment lasted for 21 days. Serum PAI-1 concentration was measured before treatment， 7 days after treatment， and 21 days after treatment. At the same time， the clinical neurological deficit score was also evaluated. Results There was significant difference in the serum concentration of PAI-1 between two groups before treatment. The PAI-1 after treatment was significantly lower than that before treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Compared with that of the control group after treatment for 7 d and 21 d， serum concentration of PAI-1 in eureklin group decreased more significantly， and the difference was significant（P<0.05）. After 21 days of treatment， neurological deficits in both groups were improved to varying degrees， and the improvement was more obvious in the eureklin group than in the control group（P<0.05）. Conclusions eureklin can significantly reduce serum PAI-1 level and improve NIHSS score， suggesting that eureklin may improve the prognosis of patients by reducing plasma PAI-1 concentration and improving fibrinolysis.

[Key words] Eureklin; Acute cerebral infarction; Old age; Plasminogen activator inhibitor 1; Neurological deficit score

急性腦梗死是高齡老年人常見的一種急性病癥，有極高的致殘率及病死率，預(yù)后比較差，嚴(yán)重危害高齡老年人的健康[1]。急性腦梗死是由于供應(yīng)腦組織的動脈因動脈粥樣硬化或其他病因，導(dǎo)致管腔狹窄、閉塞，造成腦局部血液中斷、缺血、缺氧的一種微血管病變，而作為血栓性疾病，急性腦梗死患者大多存在凝血和纖溶功能異常[2]。尤瑞克林即人尿激酶肽原酶，可通過調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)以減少腦梗死面積、抑制腦梗死導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡等。根據(jù)以往研究可知，調(diào)節(jié)纖溶活性的重要因子有很多種，纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）便是其中之一。PAI-1能抑制纖溶酶原激活物的活性，在纖溶系統(tǒng)中起重要調(diào)節(jié)作用。多項(xiàng)研究表明，急性腦梗死患者PAI-1的表達(dá)明顯升高，目前國內(nèi)外有關(guān)尤瑞克林對急性腦梗死患者血清PAI-1影響的文獻(xiàn)報(bào)道很少，本研究旨在觀察尤瑞克林對急性腦梗死患者血清PAI-1表達(dá)的影響，探討尤瑞克林治療急性腦梗死可能的機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2018年12月于解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)九〇三醫(yī)院老年病診治中心住院的98例急性腦梗死患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）急性起病者;（2）局灶神經(jīng)功能缺損（一側(cè)面部或肢體無力或麻木，語言障礙），少數(shù)全身神經(jīng)功能缺損者;（3）影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀/體征持續(xù)24 h以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）出血性腦卒中、不能明確診斷缺血性腦卒中者;（2）腦外傷、中毒、癲癇后狀態(tài)、腦卒中、高血壓腦病、嚴(yán)重血糖異常、腦炎及軀體重要臟器功能嚴(yán)重障礙等引起的腦部病變者;（3）嚴(yán)重心功能不全、肝腎功能損傷患者大面積腦梗死而生命體征不平穩(wěn)者;（4）近3個月有泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)出血史;近2周有外科大手術(shù)史者;（5）口服抗凝藥物使用者;（6）血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L;（7）治療不合作者。該研究及其知情同意書經(jīng)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)九〇三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會備案通過，患者或其授權(quán)家屬對研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。

98例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分成尤瑞克林組和對照組，其中尤瑞克林組50例，平均（81.2±6.3）歲，合并高血壓38例、糖尿病17例、高血脂23例、冠心病35例;對照組48例，平均（79.3±9.5）歲，合并高血壓34例、糖尿病18例、高血脂21例、冠心病38例。兩組的性別、年齡、伴隨疾病等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

對照組給予阿斯匹林腸溶片0.1 g/d（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J200080078）聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片75 mg/d（賽諾菲制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130083）抗血小板聚集，并加用其他降脂、控制血壓、改善循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)、清除氧自由基等常規(guī)治療。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用尤瑞克林0.15PNA單位（廣州天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052065），溶于100 mL生理鹽水中，靜脈滴注不少于50 min，每日1次，療程均為3周。

1.3 觀察指標(biāo)

在治療前、治療后第7天、21天，分別抽取靜脈血5 mL，半小時內(nèi)離心10 min，分離血清置于-80℃冰箱保存，測定PAI-1前在室溫下復(fù)蘇，使用同一批次試劑盒，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）分別檢測血清中PAI-1濃度，實(shí)驗(yàn)試劑從上海長島公司購買，實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格遵守說明進(jìn)行。采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）評估兩組患者的神經(jīng)功能缺損程度[4-5]。NIHSS從意識水平、視覺功能、運(yùn)動功能、感覺和忽視、小腦功能五個方面進(jìn)行評分，細(xì)分為15項(xiàng)參數(shù)，總分等于15項(xiàng)參數(shù)得分總和，評分越低，患者狀態(tài)越好，0～1分：正?；蚪跽?2～4分：輕度卒中/小卒中;5～15分：中度卒中;16～20分：中-重度卒中;21～42分：重度卒中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組比較采用ANOVA（兩因素析因設(shè)計(jì)資料的方差分析），兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清中PAI-1濃度比較

與治療前相比，對照組及尤瑞克林組在治療7 d、21 d后PAI-1濃度均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。與對照組7 d、21 d相比，尤瑞克林組治療7 d、21 d時血清PAI-1濃度下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較

治療前兩組NIHSS評分均為重度卒中。與治療前相比，兩組治療7 d NIHSS評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），治療21 d NIHSS評分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。與對照組治療21 d相比，尤瑞克林治療21 d后NIHSS評分下降更明顯，降低為中度卒中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

PAI-1屬于絲氨酸蛋白酶，是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞等合成和釋放的一種糖蛋白，活化的PAI-1是組織型纖溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA）的抑制劑。t-PA和u-PA能夠激活纖溶系統(tǒng)，使纖維蛋白原降解，降低血液高凝狀態(tài)。PAI-1作為兩者的抑制劑，能與其迅速結(jié)合，滅活其活性，使纖維蛋白原濃度升高，從而導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)[6]。正常情況下，t-PA和PAI-1處于動態(tài)平衡狀態(tài)下，多項(xiàng)研究表明，在生理狀況下，凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)處于一個動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦平衡被打破，即容易發(fā)生血栓事件。研究顯示，PAI-1與動脈粥樣硬化關(guān)系密切?；颊呒毙怨诿}綜合征的發(fā)生及結(jié)局與血清PAI-1水平呈正相關(guān)，發(fā)病24 h內(nèi)PAI-1明顯升高[7]。也有Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，患者的主要心血管事件與升高的PAI-1相關(guān)[8]。在代謝綜合征小鼠模型中，PAI-1的抑制可以減少粥樣硬化的形成[9]。

急性腦梗死是由于腦動脈病變?nèi)鐒用}粥樣硬化等原因?qū)е鹿芮华M窄、閉塞，或在狹窄的基礎(chǔ)上形成血栓，造成腦組織血流中斷而發(fā)生缺血、缺氧。纖溶與凝血平衡失調(diào)導(dǎo)致的高凝狀態(tài)及微循環(huán)障礙，與急性腦梗死的發(fā)生密不可分[10]。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者急性期血PAI-1活性明顯增高、t-PA/PAI-1比值降低，呈現(xiàn)纖溶與抗纖溶的生理環(huán)境嚴(yán)重失衡;血清中升高的PAI-1可抑制纖溶酶原的激活及組織纖維蛋白的降解，導(dǎo)致腦梗死的自然溶栓能力受到抑制[11-13]。急性腦梗死患者腦脊液中也可檢測到升高的PAI-1[14]。PAI-1與腦卒中預(yù)后相關(guān)，在動物模型中，缺血性腦損傷的加重與PAI-1升高介導(dǎo)的高凝及再灌注減少相關(guān)，抑制PAI-1的表達(dá)可以增加腦血管再灌注，減少梗死面積[15]。Chan等[12]也發(fā)現(xiàn)，PAI-1抑制劑干預(yù)自發(fā)性高血壓大鼠，能改善其腦梗死所致的腦損傷，同時增加旁支的血流灌注。因此，認(rèn)為PAI-1可作為急性腦梗死重要的觀察指標(biāo)，纖溶功能的改善有利于腦功能恢復(fù)及預(yù)防再梗死的發(fā)生。

尤瑞克林是一種從健康男性預(yù)防新鮮尿液中提取的尿激酶肽原酶，屬于絲氨酸水解酶的一種亞型。研究顯示，它不僅能減輕局部炎癥反應(yīng)，減少梗死面積，而且能使激肽原分解為激肽和血管舒張素，選擇性擴(kuò)張缺血部位血管，改善局部血流狀況，同時通過促進(jìn)腦梗死局部形成新生血管，改善腦部微循環(huán)[16-18]。有研究者發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林能夠通過擴(kuò)張缺血半暗帶區(qū)的細(xì)小血管，從而降低缺血再灌注損傷動物模型中血葡萄糖、乳酸、乳酸脫氫酶活性等，提高腦卒中患者腦血流、功能、代謝儲備能力、結(jié)構(gòu)儲備能力等[19]。有文獻(xiàn)報(bào)道，它能有效降低急性缺血性卒中患者的NIHSS評分，改善神經(jīng)功能，降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，促進(jìn)患者長期良好康復(fù)[17，20]。Dong等[21]通過觀察尤瑞克林治療急性缺血性腦卒中的療效和不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，尤瑞克林可明顯改善歐洲卒中量表評分，并提高日常生活評定分值，降低患者致殘率[21]。動物研究也發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死大鼠采用尤瑞克林注射可減輕神經(jīng)損傷，減少損傷局部的炎癥因子浸潤，這種作用可能是通過PI3K/AKT/FOXO1信號通路介導(dǎo)的[22]。

鑒于PAI-1水平變化可能影響急性腦梗死患者預(yù)后，本研究在此基礎(chǔ)上觀察尤瑞克林對高齡急性腦梗死患者血清PAI-1表達(dá)的影響。發(fā)現(xiàn)與對照組相比，采用尤瑞克林治療急性腦梗死，尤瑞克林治療后患者NIHSS評分明顯改善，同時PAI-1水平也明顯降低。上述結(jié)果提示，尤瑞克林除已知機(jī)制外，可能通過降低PAI-1濃度，增強(qiáng)自身纖溶能力，調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)的失衡，糾正纖溶活性，改善急性腦梗死患者預(yù)后。但同時此次實(shí)驗(yàn)樣本數(shù)有限，后續(xù)可加大樣本量以得到更為確切的結(jié)果。

綜上所述，尤瑞克林可明顯降低高齡老年急性腦梗死患者血清中PAI-1的濃度，同時明顯改善NIHSS評分，提示尤瑞克林除原有治療機(jī)制外，也可能通過降低血清中PAI-1濃度、調(diào)節(jié)機(jī)體纖溶平衡，從而改善患者預(yù)后，值得在臨床中推廣運(yùn)用。

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（收稿日期：2020-05-06）

[基金項(xiàng)目] 國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81801157）; 浙江省杭州市衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2017B68）