劉 蔚，劉密鳳

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科,北京 100010)

糖化血紅蛋白(HbA1c)作為評(píng)估血糖變化的“金標(biāo)準(zhǔn)”普遍用于糖尿病診斷及患者血糖監(jiān)控[1]，但在某些疾病狀態(tài)下該指標(biāo)仍存在一定的局限性。血清糖化清蛋白(GA)用于反映糖尿病患者2～4周的平均血糖水平，對(duì)餐后血糖變化更為敏感[2]，并且比HbA1c更能準(zhǔn)確、可靠地反映血液透析、新生兒糖尿病和妊娠糖尿病患者的平均血糖水平[3]。目前，血清GA水平檢測(cè)已經(jīng)成為糖尿病人群血糖水平監(jiān)控的一項(xiàng)重要指標(biāo)，對(duì)糖尿病的診斷及療效監(jiān)測(cè)起重要作用。本研究擬對(duì)北京地區(qū)部分人群的血清GA水平和分布情況進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015-2019年來本院體檢中心體檢，經(jīng)篩選符合要求者。要求無糖尿病病史，且空腹血糖<6.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L，既往無肝、腎、胃、腸疾病史。篩選合格的健康人群共4 213例，其中男1 942例，年齡16～90歲，平均(40.60±14.68)歲；女2 271例，年齡18～93歲，平均(40.48±14.33)歲。男女之間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2儀器與試劑 AU 5800全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)及血清糖化清蛋白檢測(cè)試劑(酶法)和相應(yīng)校準(zhǔn)品和質(zhì)控物(Lucica GA-L，日本旭化成制藥株式會(huì)社)。

1.3方法

1.3.1標(biāo)本采集 采集受檢者空腹靜脈血3 mL(美國BD公司采血管)，靜置30 min后3 000 r/min離心5 min，分離血清。

1.3.2正確度和精密度驗(yàn)證 正確度和精密度驗(yàn)證按照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)文件執(zhí)行。正確度檢驗(yàn)采用日本旭化成制藥株式會(huì)社的兩種水平質(zhì)控物，每天檢測(cè)2次，連續(xù)檢測(cè)5 d。精密度檢驗(yàn)采用兩種水平混合血清各15份，每天檢測(cè)3份，連續(xù)檢測(cè)5 d。

1.3.3檢測(cè)方法 血清GA測(cè)定采用酶法(酮胺氧化酶和清蛋白特異性蛋白酶)；血清清蛋白檢測(cè)采用溴甲酚紫法。血清GA水平以糖基化清蛋白和血清清蛋白的百分比表示。

2 結(jié) 果

2.1血清GA測(cè)定結(jié)果 正確度驗(yàn)證：水平1檢測(cè)值為15.86%，靶值為15.67%，相對(duì)偏差為1.21%；水平2檢測(cè)值為38.65%，靶值為38.87%，相對(duì)偏差為0.57%。精密度驗(yàn)證：低值樣本測(cè)定均值為15.24%，驗(yàn)證的CV為1.56%；高值樣本測(cè)定均值為35.9%，驗(yàn)證的CV為2.05%，與廠家聲明的CV<3.00%相符合。GA測(cè)定的準(zhǔn)確度和精密度驗(yàn)證結(jié)果均在廠家聲明的允許范圍內(nèi)。K-S正態(tài)性檢驗(yàn)檢測(cè)人群血清GA水平，結(jié)果提示數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布。對(duì)不同年齡人群的血清GA水平進(jìn)行兩兩比較，各P值見表1、2。本研究中2 271例女性血清GA水平[(13.81±1.26)%]高于男性[(13.48±1.38)%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。55歲及以下男性血清GA水平均明顯低于同年齡段的女性，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；>55歲人群血清GA水平性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)同性別、不同年齡人群血清GA水平進(jìn)行差異性分析，見表3。結(jié)果提示，無論男女，65歲以上人群血清GA水平均明顯高于65歲及以下人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；35歲及以下女性與>35～55歲女性血清GA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；45歲及以下男性與55歲以上男性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析顯示，血清GA水平與年齡呈正相關(guān)(女性：r=0.204，P<0.01；男性：r=0.331，P<0.01；總?cè)巳海簉=0.357，P<0.01)。血清GA水平與年齡呈正相關(guān)。

2.3血清GA參考范圍驗(yàn)證 本研究人群(4 213例)血清GA參考范圍為10.82%～16.35%，其中男性(1 942例)為10.78%～16.18%，女性(2 271例)為11.34%～16.28%。試劑盒廠商提供的血清GA參考范圍為11.00%～16.00%，與本研究獲得的參考范圍略有差異，可以考慮建立本實(shí)驗(yàn)室血清GA參考范圍。

表1 女性不同年齡者血清GA水平差異分析(P值)

表2 男性不同年齡者血清GA水平差異分析(P值)

表3 同年齡男、女性血清GA水平比較

3 討 論

多年來，糖尿病的診斷一直以血糖檢測(cè)為主，但血糖水平易受飲食、藥物、情緒等諸多因素的影響。2010年美國糖尿病學(xué)會(huì)推薦將HbA1c≥6.5%列入2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但HbA1c易受血紅蛋白更新速度的影響，與紅細(xì)胞平均壽命有關(guān)的因素(如慢性失血、貧血、出血和慢性腎衰竭、脾切除等)均可導(dǎo)致其水平的偏倚[4]；對(duì)于一些妊娠糖尿病、處于治療方案調(diào)整期的患者或糖尿病初發(fā)患者，HbA1c不能及時(shí)地反映其血糖控制情況。GA是糖尿病患者短期血糖監(jiān)控的重要指標(biāo)，與HbA1c比較，能夠快速反映血糖的變化情況，而且不受上述因素的影響[5-6]。GA與內(nèi)源性胰島素分泌功能相關(guān)，與機(jī)體血糖水平明顯相關(guān)，校正HbA1c后其相關(guān)性更強(qiáng)，能更好地反映患者的血糖波動(dòng)，包括血糖控制不佳的患者[7-9]。有研究發(fā)現(xiàn)，在HbA1c水平相似的情況下，1型糖尿病患者GA水平高于2型糖尿病患者[10]。血清GA水平升高與糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展關(guān)系密切[11-12]，GA與2型糖尿病患者冠心病等并發(fā)癥的發(fā)生及其嚴(yán)重程度相關(guān)[13]，也是評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一[14]。有研究提示，GA水平與HbA1c呈一定的比例關(guān)系，2型糖尿病患者HbA1c為6.5%時(shí)對(duì)應(yīng)的GA水平為19.5%[15]。

北京地區(qū)健康成人GA的參考范圍為11.89%～16.87%[16]；沈霞等[17]研究中GA參考范圍為12.35%～16.35%；許翔等[18]報(bào)道GA參考范圍為13.52%～16.20%；劉延蘇等[19]對(duì)3 628例非糖尿病患者進(jìn)行GA檢測(cè)，其參考范圍為9.17%～18.60%。日本人群GA參考范圍為12.3%～16.9%，而美國健康人群參考范圍為10.0%～13.2%[20]。美國Pacific Biometrics參考實(shí)驗(yàn)室GA酶法檢測(cè)的參考范圍11.00%～16.00%。本研究血清GA參考范圍為10.82%～16.35%，試劑生產(chǎn)廠商提供的參考范圍為11.00%～16.00%，二者之間略有差異。不同人群、不同實(shí)驗(yàn)室GA參考范圍存在差異，可能與不同種族、飲食和營養(yǎng)狀況及受試人群的入選標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。各地區(qū)及各實(shí)驗(yàn)室有必要根據(jù)自己的實(shí)際情況確定較為可靠的GA參考范圍。

GA水平異常提示需要進(jìn)行OGTT，空腹血糖正常者也可將其可作為糖尿病的早期篩查指標(biāo)。1項(xiàng)針對(duì)糖尿病高危人群的研究以GA≥17.1%作為判斷糖尿病的切點(diǎn)，靈敏度為65.70%，特異度為92.68%，能夠篩查出大部分未診斷的糖尿病患者[21]。空腹血糖和GA水平的聯(lián)合使用可提高糖尿病的篩查效率。有研究顯示，GA診斷糖尿病的受試者工作特征曲線最佳切點(diǎn)為15.5%，靈敏度和特異度均為83.3%[22]。以15.2%為切點(diǎn)進(jìn)行糖尿病篩查，靈敏度和特異度分別為62.1%、61.9%[23]。臺(tái)灣有研究推薦以16.5%作為糖尿病的篩查切點(diǎn)[24]。有研究認(rèn)為，GA預(yù)測(cè)2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的最佳切點(diǎn)為21.9%[25]。有研究顯示，妊娠婦女GA參考范圍為11.5%～15.7%，并逐漸下降[26]。GA可能是更靈敏、準(zhǔn)確的妊娠期血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)在《中國血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南》指出，“GA是評(píng)價(jià)患者短期糖代謝控制情況的良好指標(biāo)，尤其是對(duì)于糖尿病患者治療方案調(diào)整后療效的評(píng)價(jià)，比如短期住院治療的糖尿病患者，GA可能比HbA1c更具有臨床參考價(jià)值”[27]。GA作為HbA1c的附屬項(xiàng)目管理糖尿病已開始被關(guān)注，GA和HbA1c的聯(lián)合應(yīng)用可以更好地反映血糖水平的變化。目前，血清GA水平檢測(cè)已經(jīng)成為臨床糖尿病血糖監(jiān)控的一項(xiàng)重要參數(shù)，但我國人群血清GA的研究相對(duì)較少。

目前有關(guān)血清GA與年齡相關(guān)性的報(bào)道不完全一致，1項(xiàng)針對(duì)我國西南地區(qū)人群GA參考范圍的研究顯示，18～30歲人群無性別差異，男女均為8.7%～13.7%；>30～50歲男性為8.1%～13.7%，女性為9.4%～14.2%；>50歲人群無性別差異，其中>50～60歲人群為9.1%～14.9%，60歲以上人群為9.6%～15.7%[28]。本研究結(jié)果顯示，65歲以上人群血清GA水平明顯增高，且與年齡呈一定正相關(guān)，但因?yàn)橄嚓P(guān)系數(shù)較低，臨床意義不大。本研究中55歲以上人群相對(duì)較少，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。從臨床角度出發(fā)，是否有必要按年齡分組設(shè)定血清GA的參考范圍，有待增加樣本量來進(jìn)一步證實(shí)。在分析各項(xiàng)指標(biāo)的參考范圍時(shí)，考慮了離群值和極端值的影響。本研究中離群值設(shè)為1.5～3.0倍的P25或P75的觀察值，極端值設(shè)為3倍以上P25或P75的觀察值，統(tǒng)計(jì)分析中剔除極端值和離群值。本研究存在一定的局限性，總?cè)脒x例數(shù)相對(duì)較少，并只限于北京地區(qū)，還應(yīng)擴(kuò)大區(qū)域范圍及樣本量；其次是入選者年齡雖然在16～93歲，但≤25歲或>65歲入選者相對(duì)較少，在未來后續(xù)研究中應(yīng)增加上述年齡段的樣本量。總之，我國人群血清GA參考范圍與試劑廠商提供的參考范圍存在一定的差異，臨床上直接引用該數(shù)據(jù)是否合適尚需進(jìn)一步探討。建立適合本地區(qū)人群的GA參考范圍，可能更有利于臨床血糖水平的監(jiān)測(cè)，具有一定的臨床實(shí)用價(jià)值。

4 結(jié) 論

GA是糖尿病患者短期血糖監(jiān)控的重要指標(biāo)，與HbA1c比較，能夠更快速反映血糖的變化情況，并且受影響的因素較少。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立適合本地區(qū)人群的GA參考范圍，更有利于臨床血糖水平的監(jiān)測(cè)。血清GA水平與年齡呈正相關(guān)，有待增加樣本量來進(jìn)一步證實(shí)不同年齡段人群具有不同血清GA參考范圍對(duì)于臨床血糖水平監(jiān)測(cè)的價(jià)值。