李夢莘，杜小正，鄭欣，王金海，王娜娜，張馨予，何文潔

基于“腦腸相通”探討通下法治療缺血性卒中機(jī)理

李夢莘1，杜小正1，鄭欣2，王金海2，王娜娜2，張馨予2，何文潔2

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

通下法為治療缺血性卒中的重要原則，但其具體機(jī)制尚不完全明確。本文基于“腦腸相通”理論，從腸道菌群、腦腸肽、腦-腸軸角度對通下法治療缺血性卒中機(jī)理進(jìn)行探討，認(rèn)為腸道菌群為治療缺血性卒中的作用靶點、腦腸肽為其物質(zhì)基礎(chǔ)、腦-腸軸為重要通路，可為從腸道出發(fā)論治缺血性卒中提供理論依據(jù)。

缺血性卒中；腦腸相通；通下法；腸道菌群；腦腸肽；腦-腸軸

腦卒中是指局灶性神經(jīng)功能缺損和血管源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的總稱，其中急性缺血性卒中發(fā)病約占全部卒中的80%[1]，具有入院率高、致殘率高、病死率高等風(fēng)險。通下法為治療缺血性卒中的重要原則之一，通過瀉下通腑以祛除毒邪，使邪有出路，以防氣血逆亂，上擾心神。近年來，腦-腸軸的發(fā)現(xiàn)為研究通下法治療缺血性卒中提供了現(xiàn)代研究基礎(chǔ)，基于通調(diào)腸道治療缺血性卒中受到學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)同[2]。為此，筆者基于“腦腸相通”理論，以腸道菌群、腦腸肽、腦-腸軸為切入點，對通下法治療缺血性卒中機(jī)理探討如下。

1 腦腸相通理論

中醫(yī)典籍雖未直接記載“腦腸相通”理論，但《內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》等不乏關(guān)于腦腸相關(guān)性記述?！端貑?熱論篇》有“陽明與太陰俱病，則腹?jié)M……譫言”、《傷寒論?辨陽明病脈證并治》載“陽明病……大便必硬，硬則譫語”“陽明病，譫語……胃中必有燥屎五六枚也”，認(rèn)為脾胃不和、大便難解可致譫語等神智異常性疾病；又《素問?熱論篇》“陽明受之……故身熱，不得臥也”“陽明之厥……妄見而妄言”，認(rèn)為消化功能與神智關(guān)系密切；《素問?病能論篇》提出可用“奪其食”原則治療“狂怒病”?！秱?辨陽明病脈證并治》：“陽明證，其人喜忘者……宜抵當(dāng)湯下之”“大便難而譫語者，下之則愈”“陽明邪熱與燥屎搏結(jié)……而發(fā)神志病”等記述“下法”治療神智疾病，可見古人已經(jīng)意識到腦功能與胃腸具有相關(guān)性。近代醫(yī)家立足臨床，結(jié)合《內(nèi)經(jīng)》《傷寒論》等記載，發(fā)現(xiàn)腦腸之間存在重要相關(guān)性，并提出“腦腸相通”理論[3]。

2 腦腸相通為通下法治療缺血性卒中理論基礎(chǔ)

研究表明，卒中急性期為便秘高發(fā)期，可達(dá)40%～65.4%，且卒中后便秘與腦損傷關(guān)系密切[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中風(fēng)后陽明熱盛，熱及糟粕充斥腸道，阻滯氣機(jī)，故見大便秘結(jié)、腹部脹滿；下焦氣行不暢，氣血逆亂，又可上擾腦神，導(dǎo)致高熱、驚厥。故有學(xué)者認(rèn)為治療本病當(dāng)通其腑氣、瀉火降氣，從而引氣血下行，使血逆下降，濁毒下行，氣機(jī)乃調(diào)暢[5]。作為治療缺血性卒中原則之一，通下法廣泛用于臨床，且已具備廣泛的理論基礎(chǔ)。中風(fēng)后腦髓損傷，其主神明功能失職，導(dǎo)致大腸功能失常，糟粕蓄積體內(nèi)，阻滯氣機(jī)，濁氣因而上逆，損傷腦髓，進(jìn)一步形成惡性循環(huán)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦與脊髓相連，經(jīng)椎管、椎間孔下達(dá)腹腔，故二者相互影響。大便蓄積導(dǎo)致腸蠕動減慢，腹壓增高，進(jìn)一步傳導(dǎo)至腦髓，影響腦功能；大便排出不暢，毒素蓄積體內(nèi)，經(jīng)血液循環(huán)至腦，又進(jìn)一步破壞顱腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，加重病情。

3 現(xiàn)代機(jī)理

3.1 腸道菌群是作用靶點

研究表明，腸道微生物通過控制不同代謝途徑如內(nèi)分泌、腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響能量、葡萄糖和脂質(zhì)的體內(nèi)平衡，不同器官直接受細(xì)菌代謝物的影響，從而直接或間接調(diào)節(jié)其生理和病理過程[6]。腸道菌群通過調(diào)控內(nèi)分泌、腸內(nèi)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等代謝途徑，影響脂類及葡萄糖代謝，與高血壓病、動脈硬化、免疫和炎性反應(yīng)、高同型半胱氨酸血癥等腦卒中危險因素及其發(fā)病密切相關(guān)[7-8]。另外，急性腦缺血誘導(dǎo)局部神經(jīng)炎癥反應(yīng)并改變外周免疫穩(wěn)態(tài)，而腸道微生物群在自身免疫疾病中起關(guān)鍵作用，其治療性移植可使腦損傷引起的生態(tài)失調(diào)正?；⒏纳谱渲薪Y(jié)果，表明腸道微生物群變化影響腦損傷后的神經(jīng)炎癥和功能，是中風(fēng)誘導(dǎo)全身性改變的靶標(biāo)[9]，且其效應(yīng)物對中風(fēng)結(jié)果具有實質(zhì)性影響，說明微生物群可作為傷后腦保護(hù)的潛在治療靶點[10]。

動物實驗表明，通過抗生素誘導(dǎo)腸道菌群大腦中動脈阻塞大鼠腦梗死體積比未使用抗生素的大鼠顯著減少，且該作用可通過糞便移植方式移植至其他大腦中動脈阻塞大鼠體內(nèi)，縮小其他大鼠腦梗死體積，提示腸道生態(tài)失調(diào)可改變小腸中的免疫穩(wěn)態(tài)，通過改變的樹突細(xì)胞活性導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加及白細(xì)胞介素（IL）-17陽性γδT細(xì)胞減少，而IL-10和IL-17是腸道生態(tài)失調(diào)所提供的神經(jīng)保護(hù)作用所必需的[11]，表明腸道菌群的改變可縮小大鼠腦缺血損傷區(qū)域。孫明良等[12]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽還五湯與瑞代合用對腦缺血損傷中的炎癥損傷有明顯改善作用，其機(jī)制涉及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制炎癥等方面。Koeth等[13]研究表明，高水平紅肉消費(fèi)者體內(nèi)腸道菌群代謝會增強(qiáng)三甲胺和三甲胺-N-氧化物合成，增加動脈粥樣硬化風(fēng)險，從而導(dǎo)致中風(fēng)、心肌梗死等心腦血管意外的風(fēng)險增加。因此，關(guān)于腸道菌群與缺血性腦卒中關(guān)系值得深入研究，有可能為防治缺血性腦卒中提供新的作用靶點。

通下法通過瀉下消積、瀉火解毒而影響腸道微生物穩(wěn)態(tài)，可能改變腸道菌群組成和結(jié)構(gòu)，改善腸道內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)微生態(tài)平衡，而腸道微生態(tài)對缺血性卒中患者的康復(fù)具有重要作用[14]。基于此，通下法改善腸道菌群可能是其治療缺血性卒中的重要機(jī)制。

3.2 腦腸肽是物質(zhì)基礎(chǔ)

20世紀(jì)，一般認(rèn)為除神經(jīng)傳導(dǎo)以外，腦與胃腸之間還存在內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)主要是通過P物質(zhì)等腦腸肽而實現(xiàn)。腦腸肽是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的一類小分子多肽類物質(zhì)，是腦-腸軸各通路作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是腦-腸軸的重要作用靶點，對胃腸功能的調(diào)節(jié)極為關(guān)鍵。其中研究較多的有：胃動素、胃泌素、胃饑餓素、P物質(zhì)、血管活性腸肽、5-羥色胺、膽囊收縮素、生長抑素、一氧化氮、一氧化氮合酶等[15]。一般而言，常見的肽類細(xì)胞有共同的起源——神經(jīng)外胚層，因其具有腦部與胃腸道雙重分布特點，故被稱為腦腸肽。李學(xué)軍等[16]認(rèn)為，腦卒中急性期可引起胃動素等腦腸肽升高，進(jìn)而出現(xiàn)一系列胃腸道癥狀，提示缺血性卒中患者體內(nèi)腦腸肽合成或釋放異常，腦腸肽可能參與了缺血性卒中的病理生理過程，并在中醫(yī)各證型的形成過程中起一定作用。李珍[17]通過動物實驗認(rèn)為，腦腸肽參與卒中的發(fā)生發(fā)展過程，并影響卒中后胃腸功能，在中風(fēng)各中醫(yī)證型的形成中扮演重要角色。

卒中后機(jī)體生理功能紊亂可致腦腸肽分泌發(fā)生改變，導(dǎo)致胃腸功能障礙而產(chǎn)生便秘。通下法可調(diào)節(jié)腦腸肽分泌，加強(qiáng)胃腸蠕動水平，而腦腸肽在缺血性卒中的病理過程中扮演重要角色，可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與消化系統(tǒng)聯(lián)系的關(guān)鍵[18]。故而通下法調(diào)節(jié)腦腸肽分泌可能為治療缺血性卒中的重要機(jī)理之一。

3.3 腦-腸軸為重要通路

研究表明，腦-腸間存在一個復(fù)雜的雙向應(yīng)答通路即腦-腸軸，為大腦與胃腸道相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸，具體包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸等結(jié)構(gòu)，將大腦情緒認(rèn)知與外周腸功能聯(lián)系起來[19]。該通路會影響人體情緒變化及精神狀態(tài)，可能在自閉癥、焦慮、抑郁等腦部疾病中發(fā)揮作用，具有宿主行為調(diào)節(jié)劑的作用[20-21]。動物實驗表明，在生殖小鼠中，中風(fēng)引發(fā)分泌IL-17的γδT細(xì)胞從腸固有層到腦膜遷移，并促進(jìn)炎癥而加劇損傷?？股刂委熢黾恿诵∧c固有層中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，而這些細(xì)胞分泌IL-10，抑制IL-17的γδT細(xì)胞發(fā)育，從而減少神經(jīng)炎癥，縮小梗死灶體積[22]。

腦缺血損傷可導(dǎo)致多器官功能衰竭，引起肝臟損傷、胃腸黏膜缺血缺氧，最終導(dǎo)致胃腸黏膜糜爛壞死等一系列消化系統(tǒng)病變，而胃腸功能障礙等多器官衰竭通過“雙向式”作用，加重原有腦缺血損傷癥狀。卒中后腦-腸軸功能紊亂，而通下法可作用于腦-腸軸，從而治療缺血性卒中[23]。腦-腸軸雙向聯(lián)系了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，可能為通下法治療缺血性卒中的重要通路。

4 小結(jié)

卒中后患者腦損害與腸道是否通暢密切相關(guān)。通下法是治療卒中尤其是卒中急性期的原則之一，但其作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。筆者認(rèn)為，腦腸相關(guān)性機(jī)制的進(jìn)一步研究，可為破解這一問題奠定理論基礎(chǔ)，隨著研究的進(jìn)一步深化，其治療機(jī)理或可闡明。機(jī)體通過腦-腸軸調(diào)節(jié)腦及腸道功能，腸道菌群為其重要作用靶點，腦腸肽為其重要物質(zhì)基礎(chǔ)。通過上述分析，筆者認(rèn)為今后研究應(yīng)著重以下幾點：①通過相關(guān)臨床量表評分及血清學(xué)指標(biāo)，評估通下法對缺血性卒中患者神經(jīng)功能及血脂、血糖等內(nèi)分泌指標(biāo)的影響；②從腸道微生態(tài)角度，探討通下法對腸道功能的改變，進(jìn)一步研究其治療缺血性卒中過程的分子機(jī)制；③通過動物模型進(jìn)一步探討通下法對動物腦功能的影響，深入研究通下法治療缺血性卒中的機(jī)理并應(yīng)用于臨床，為其防治缺血性卒中提供客觀依據(jù)。

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Discussion on the Mechanism of Treating Ischemic Stroke by Purgation Method Based on the Theory of “Brain-intestinal Communication”

LI Mengxin1, DU Xiaozheng1, ZHENG Xin2, WANG Jinhai2, WANG Nana2, ZHANG Xinyu2, HE Wenjie2

Purgation method is an important principle for the treatment of ischemic stroke, but its specific mechanism is not completely clear. Based on the theory of “brain-intestinal communication”, this article discussed the mechanism of the treatment of ischemic stroke from the perspective of intestinal flora, brain-gut peptide and brain-gut axis. It was believed that the intestinal flora is the target for the treatment of ischemic stroke, the brain-gut peptide is the material basis, and the brain-gut axis is an important pathway. It provids a theoretical basis for the treatment of ischemic stroke from the intestine.

ischemic stroke; brain-intestinal communication; purgation method; intestinal flora; brain-gut peptide; brain-gut axis

R277.733

A

1005-5304(2020)11-0017-03

10.19879/j.cnki.1005-5304.201906120

甘肅省中醫(yī)藥管理局科研課題（GZK-2017-10）；甘肅省科技廳創(chuàng)新基地和人才計劃（18JR3RA196）

杜小正，E-mail：lz-duxiaozheng@163.com

（2019-06-10）

（2020-06-10；編輯：梅智勝）