汪 瑜，李占魁，張 莉，于西萍

(西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710016)

新生兒ABO溶血病(ABO hemolytic disease of the newborn，HDN)是早期新生兒高膽紅素血癥的主要病因，嚴(yán)重病例可發(fā)生膽紅素腦病甚至死亡[1]。近年來有研究證實(shí)，HDN治療中易并發(fā)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis in neonates，NEC)，加重患兒病情，延長住院天數(shù)，增加住院費(fèi)用[2]。有研究表明，靜脈應(yīng)用丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin G，IVIG)在減少HDN患兒膽紅素腦病發(fā)生的同時，也可增加NEC的發(fā)病率[3-5]。目前HDN并發(fā)NEC的高危因素并不明確，IVIG是否為獨(dú)立危險因素尚無定論，本研究擬通過大樣本的回顧性研究，深入分析HDN并發(fā)NEC的相關(guān)風(fēng)險因素，為臨床提供指導(dǎo)建議，降低NEC的發(fā)生率，提高HDN的治療效果，從而改善HDN群體的生命質(zhì)量。

1資料與方法

1.1一般資料

通過HIS系統(tǒng)，按照一定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，收集西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科普通病區(qū)2015年4月1日至2019年2月28日期間，第一診斷為HDN的住院患者共817例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①母兒血清學(xué)溶血檢查符合HDN診斷標(biāo)準(zhǔn)：母親為O型血，患兒為A型或B型血，同時新生兒合并黃疸臨床表現(xiàn)、患兒血清學(xué)檢查提示直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性或抗體釋放試驗(yàn)陽性；②首診及治療均于我院完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒合并 Rh血型不合、紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷癥、自身免疫性溶血等可能造成新生兒溶血形成的疾??；②入院3天內(nèi)自動出院或死亡的新生兒。所有研究對象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與研究。

1.2研究方法

1.2.1分組

所有入組病例根據(jù)病程中是否并發(fā)NEC分為NEC組和非NEC組，其中NEC組60例，非NEC組757例。NEC組中ⅠA期0例，ⅠB期9例，ⅡA期43例，ⅡB期8例，Ⅲ期0例。所有NEC患者均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，均采用內(nèi)科保守治療治愈出院，預(yù)后良好。

1.2.2資料收集

記錄患兒及母親的資料，①出生史：性別、胎齡、出生體重、孕產(chǎn)史(是否首次分娩)、分娩方式、羊水污染等；②產(chǎn)科合并癥：包括妊娠合并高血壓、妊娠期糖尿病等；③患兒入院合并癥：貧血、感染、酸中毒等。

1.2.3治療方法

①所有患兒均采取藍(lán)光光療照射退黃措施；②其他措施：IVIG(靜脈輸注，每次0.5～1.0g/kg，每日1次，持續(xù)2～3日)、換血治療、靜脈營養(yǎng)、口服益生菌等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(n)和百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，多因素分析采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組HDN患兒出生史及母親產(chǎn)科合并癥的比較

兩組患兒分娩方式、孕產(chǎn)史、合并羊水污染方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，性別、胎齡、出生體重、胎膜早破、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 HDN患兒NEC組與非NEC組出生史及母親產(chǎn)科合并癥的比較[n(%)]

2.2兩組HDN患兒入院合并癥的比較

兩組患兒在合并貧血、低鉀血癥方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為38.628、10.797，均P<0.05)，而在感染、顱內(nèi)出血、代謝性酸中毒、先天性心臟病方面差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 HDN病患兒NEC組與非NEC組入院合并癥的比較[n(%)]

2.3兩組HDN患兒治療措施的比較

兩組患兒治療措施方面，使用IVIG、紅細(xì)胞懸液、抗生素、益生菌等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，而在使用換血療法、白蛋白方面沒有顯著性差異(均P>0.05)，見表3。

表3 HDN病患兒NEC組與非NEC組治療措施的比較[n(%)]

2.4兩組HDN患兒多因素Logistic回歸分析

以上述單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，以HDN患兒是否并發(fā)NEC為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，剖宮產(chǎn)、貧血、使用IVIG為增加新生兒ABO溶血病并發(fā)NEC的高危因素，其OR值及95%CI分別為3.681(1.843～7.355)、3.568(1.802～7.065)、3.861(1.960～7.605)，服用益生菌為新生兒ABO溶血病并發(fā)NEC的保護(hù)因素，其OR值及95%CI為0.738(0.472～0.982)，均P<0.05，見表4。

表4 HDN患兒NEC組與非NEC組多因素Logistic回歸分析

3討論

新生兒ABO溶血病是母嬰血型不合引起的一種免疫性溶血，臨床表現(xiàn)為新生兒早期黃疸和貧血。若未能早期發(fā)現(xiàn)及時治療，會導(dǎo)致嚴(yán)重高膽紅素血癥，病情嚴(yán)重者會并發(fā)膽紅素腦病，后者是導(dǎo)致兒童傷殘的重要原因之一，嚴(yán)重影響新生兒的生存質(zhì)量。近年來臨床報道顯示，HDN治療過程中，NEC時有發(fā)生[2]。本研究通過對817例HDN患者NEC發(fā)生情況的回顧性研究，從出生史及母親產(chǎn)科合并癥、患兒并發(fā)癥及治療措施等方面，評估分析并發(fā)NEC的風(fēng)險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HDN患者母親非首次分娩史、剖宮產(chǎn)、出生羊水污染、合并貧血、低鉀血癥、使用丙種球蛋白、使用益生菌等方面組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步Logistic回歸分析顯示，剖宮產(chǎn)、貧血、使用丙種球蛋白為增加HDN并發(fā)NEC的危險因素，服用益生菌為保護(hù)因素。

3.1出生史方面高危因素

本研究發(fā)現(xiàn)，NEC患兒母親2次以上妊娠者發(fā)病率較高，源于母親多次妊娠和分娩，體內(nèi)高效價IgG水平發(fā)生的概率也較高。剖宮產(chǎn)分娩HDN患兒發(fā)生NEC概率偏高，本研究與以往研究結(jié)果基本一致[6]。剖宮產(chǎn)后，母親血清泌乳素水平明顯低于順產(chǎn)，導(dǎo)致其開奶延遲，生后3天內(nèi)尤為顯著[7]，這造成了母親剖宮產(chǎn)后的新生兒水分、乳汁攝入相對于順產(chǎn)后新生兒明顯不足，而早期喂養(yǎng)能促使腸道多種激素釋放，促進(jìn)新生兒胃腸道的發(fā)育及功能成熟，有利于胎便盡早排空，減少腸肝循環(huán)[7-8]。

3.2合并癥方面高危因素

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)新生兒合并貧血、低鉀血癥會增加HDN并發(fā)NEC的概率，與以往研究一致[8-9]。HDN由于紅細(xì)胞破壞溶解，會釋放出大量紅細(xì)胞素、腺嘌呤核苷二磷酸和磷脂類凝血活酶類物質(zhì)，前者作為血小板激活劑，促進(jìn)血小板集聚，引發(fā)血小板釋放反應(yīng)；后者可以濃縮局限多種凝血因子，促成凝血酶大量生成，導(dǎo)致內(nèi)源性凝血。它們共同導(dǎo)致血小板粘附及內(nèi)源性凝血。新生兒貧血，無疑會加重胃腸粘膜的損傷，促進(jìn)血栓形成，從而增加NEC的發(fā)生。正常新生兒生后初期血清鉀較高，HDN患兒早期由于溶血反應(yīng)導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增多，血鉀濃度增高，呈高鉀狀態(tài)。如檢測到患兒血清學(xué)結(jié)果顯示為低鉀血癥，則需高度警惕。低鉀血癥常會出現(xiàn)腹脹、腸鳴音減弱及胃內(nèi)容物潴留等表現(xiàn)，嚴(yán)重者會引起中毒性腸麻痹等癥狀[10]，因此會加重NEC的發(fā)生概率。

3.3丙種球蛋白與并發(fā)NEC分析

本研究表明，IVIG的使用與NEC發(fā)生呈正相關(guān)。IVIG高黏度易形成血栓、可提升多種細(xì)胞因子表達(dá)，加上HDN本身的病理生理特點(diǎn)，以及密集的光療、腸道發(fā)育不成熟等因素，會大大增加NEC的發(fā)生概率[11-12]。IVIG高黏度易形成血栓，血栓形成常發(fā)生在輸注IVIG后3天內(nèi)。由于HDN患兒的IVIG使用多在出生后的最初數(shù)天，因此其促血栓形成的作用加重了剛出生新生兒自身的生理性高凝狀態(tài)，從而增加了新生兒小腸血栓形成的危險，可能導(dǎo)致NEC的發(fā)生。此外，IVIG可提升多種細(xì)胞因子表達(dá)，如促進(jìn)NO合成酶的基因表達(dá)，加快炎癥因子如白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-(tumor necrosis factor-，TNF-)及IL-8的合成，TNF-α可增加內(nèi)皮素A型受體(endothelin type A receptor，ETA)和內(nèi)皮素1(endothelin-1，ET-1)表達(dá)，兩者均是收縮血管受體。因而，NO、ET-1及TNF-α的相互協(xié)同作用可導(dǎo)致血管緊張度的改變，封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，而抗炎或促炎細(xì)胞因子濃度與NEC的臨床分期及腸道菌群豐富度密切相關(guān)[13-14]。另外，HDN本身的病理生理可促發(fā)內(nèi)源性凝血及血小板黏附，可使其血液黏滯度提高，增加新生兒小腸血栓形成的危險及血管緊張度的改變，從而可引起腸系膜缺血、腸管擴(kuò)張、腸黏膜壞死、腸道細(xì)菌過度生長及移位，導(dǎo)致NEC的發(fā)生[15]。

3.4益生菌為保護(hù)因素

本研究顯示，益生菌的應(yīng)用為HDN患兒并發(fā)NEC的保護(hù)因素。其作用機(jī)制可能包括：①為腸道提供必需的營養(yǎng)，從而大大地抑制了致病菌的繁殖速度；②可以提高患兒分泌型免疫球蛋白A反應(yīng)性，進(jìn)而對于患兒免疫能力的提高起到積極作用；③阻礙致病菌進(jìn)入腸道黏膜，在腸道表面起到屏障作用；④加強(qiáng)宿主腸道粘膜對致病菌的抵御；⑤通過競爭性抑制，占據(jù)某些可能潛在致病菌的結(jié)合位點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)對腸道粘膜的全面保護(hù)[16]。

HDN患兒并發(fā)NEC，病因復(fù)雜，影響因素繁多。本研究通過大樣本回顧性研究表明，母親剖宮產(chǎn)、新生兒合并貧血、使用丙種球蛋白等情況的HDN患者，發(fā)生NEC的概率相對較大，應(yīng)密切觀察腹部及糞便情況，及時積極干預(yù)治療，防止并發(fā)重癥NEC，造成嚴(yán)重不良結(jié)局。本研究為回顧性研究，存在回顧性研究固有的偏倚風(fēng)險；本研究HDN合并NEC的病例數(shù)較少，且可能存在一些目前尚未認(rèn)識到的影響NEC發(fā)生的混雜因素需要綜合考慮。因此，未來仍需前瞻性、大樣本的研究進(jìn)一步探討，并進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、細(xì)菌學(xué)、生理病理學(xué)、分子生物學(xué)領(lǐng)域的機(jī)理探索，為HDN的安全治療提供更加堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。