吳 柳， 洪 灝， 李維正， 劉麗麗， 薛冬英， 張 潔， 陳 蓓

肝硬化失代償期常并發(fā)感染、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征以及原發(fā)性肝癌等[1]。肝臟結(jié)構(gòu)和功能的異?？梢饳C體內(nèi)環(huán)境紊亂、屏障功能及免疫功能異常，容易發(fā)生感染[2]。感染可引起肝硬化患者病情迅速進展，短期死亡率增加2～4倍[3-4]。早期診斷和適當?shù)慕?jīng)驗性抗菌治療細菌感染是肝硬化患者管理的關(guān)鍵[4-5]。然而，由于多重耐藥（MDR）細菌的出現(xiàn)，在過去十年中，基于第三代頭孢菌素給藥的經(jīng)驗性抗生素策略的功效已顯著下降[5-6]。本研究對上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院肝硬化住院患者的細菌感染發(fā)生情況進行回顧性調(diào)查，分析其臨床特點，探討預防對策，報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2016年1月－2018年12月我院肝硬化失代償期住院患者。所有患者均經(jīng)超聲、 CT等影像學檢查同時結(jié)合臨床表現(xiàn)診斷為肝硬化，均符合中華醫(yī)學會修訂的《病毒性肝炎防治方案》中關(guān)于肝硬化的診斷標準[7]。

1.2 納入及排除標準

納入標準：經(jīng)診斷確診為肝硬化失代償期患者，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病，能明確表達個人意愿。確診感染的診斷標準：①血培養(yǎng)、腹水培養(yǎng)或其他無菌生理部位微生物培養(yǎng)結(jié)果陽性； ②對于微生物培養(yǎng)結(jié)果陰性患者則結(jié)合影像學等臨床資料以及經(jīng)驗性用藥有無效果等綜合判斷。疑似感染的診斷標準包括下列2項或2項以上體征： ①體溫＞38 ℃ 或＜36 ℃； ② 心率＞90次/min； ③呼吸頻率＞20次/min或PaCO2＜32 mmHg；④外周血白細胞（WBC）計數(shù)＞12×109/L 或＜4×109/ L，或未成熟粒細胞比例＞0.1；⑤腹水W B C＞250×106/ L； ⑥伴有臨床疑似感染癥狀者。醫(yī)院感染診斷符合2001年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標準（試行）》[8]，不符合的則診斷為社區(qū)獲得性感染。排除標準：不遵守醫(yī)囑的患者；資料不全或沒有在本院接受全部診斷、治療過程的患者；合并精神類疾病或有其他器官重大損傷患者。

1.2 調(diào)查方法

根據(jù)是否感染分為感染組和非感染組，收集入選患者的臨床資料，查閱病歷，并按照表格進行詳細登記，統(tǒng)計分析感染部位、細菌培養(yǎng)陽性的菌群及藥敏特點，其中凝固酶陰性葡萄球菌僅納入無菌體液的結(jié)果；比較兩組患者性別、年齡、Child-Turcotte-Pugh（CTP）分級、侵襲性操作、抗生素使用和預后等的差異。MDR指對抗菌藥物中的3類或3類以上（每類中的1種或1種以上）不敏感[9]。常見的MDR細菌：產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，耐碳青霉烯類克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），萬古霉素敏感和耐藥腸球菌（VSE和VRE）。

1.3 統(tǒng)計學方法

計量資料以x±s示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以多元logistic回歸分析方法分析因素的相關(guān)性，用受試者工作特征（ROC）曲線、95%可信區(qū)間（95%CI）、ROC曲線的曲線下面積（AUC）表示診斷感染的準確性。選擇約登指數(shù)（敏感度+特異度-1）的最大值所對應的值作為診斷感染的最佳臨界（cut-off）值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意 義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集肝硬化失代償期患者974例，感染病例203例，其中細菌培養(yǎng)陽性共80例，非感染病例771例。感染組中男125例，女78例；年齡在40～94歲，平均（58.5±12.6）歲。兩組年齡、性別以及肝硬化類型（病毒性、酒精性、自身免疫性等肝病）差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 感染部位分布

203例感染患者為：腹膜炎76例（37.4%），其中自發(fā)性腹膜炎59例（59/76，77.6%）；呼吸系統(tǒng)感染54例（26.6%），以肺炎和胸腔感染為主；泌尿系統(tǒng)感染28例（13.8%），其中復雜性尿路感染14例（14/28，50.0%）；皮膚軟組織及其他感染15例（7.4%），膽管和消化道感染12例（5.9%）。其中血流、腹腔、呼吸道（尤其是胸腔）發(fā)生醫(yī)院感染的比率較高，分別為27.8%、21.1%和20.4%（35.7%）。見表2。

2.3 培養(yǎng)分離菌分布

培養(yǎng)共檢出病原菌80株，其中革蘭陰性桿菌46株，革蘭陽性球菌34株。革蘭陰性菌中大腸埃希菌為主要病原菌（18/80，22.5%），尤其是腹腔（7/28，25.0%）、泌尿道（6/18，33.3%）來源菌株；肺炎克雷伯菌占革蘭陰性菌第二位，共9株（11.2%），假單胞菌（6株，7.5%）及腸桿菌（4 株，5.0%）次之，其他陰性菌9株（11.2%）。革蘭陽性球菌中以葡萄球菌（10/80，12.5%）和腸球菌（15/80，18.8%）為主；鏈球菌（6/80，7.5%）和凝固酶陰性葡萄球菌（7/80，8.8%）次之，其他陽性菌2株（2.5%）；葡萄球菌在血流感染中檢出較高（5/18，27.8%）；腸球菌則在泌尿道感染（5/18，27.8%）及腹腔感染（7/28，25.0%）中檢出較高。見表3。23株為MDR細菌（23/80，28.8%），常見的有產(chǎn)ESBL大腸埃希菌（n=6）、VSE（n=8）、產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌（n=3）、MRSA（n=3）；MDR菌主要源于泌尿道感染（8/23，34.8%），腹腔感染（6/23，26.1%），菌血癥（2/23，8.7%），呼吸道感染（4/23，17.4%）和膽道感染（4/23,17.4%）。

表1 974例患者臨床資料Table 1 Clinical information of 974 patients in terms of infection presence

表2 肝硬化患者感染部位分布及培養(yǎng)陽性比Table 2 Site of infections and corresponding positive culture in cirrhotic patients[n（%）]

2.4 感染相關(guān)因素

篩選了感染相關(guān)因素進行多元logistic回歸分析，結(jié)果顯示患者年齡＞60歲、合并基礎疾病、低白蛋白血癥、實施侵襲性操作均是發(fā)生感染的危險因素（P均＜0.05）；感染組與非感染組患者并發(fā)癥、Child-Turcotte-Pugh分級、住院時間無顯著性差異（P＞ 0.05）。見表4。

2.5 感染非特異性指標

C反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）診斷感染的ROC曲線AUC分別為0.726（95%CI：0.679～0.774）和0.740（95%CI：0.697～0.782），均大于0.7，提示有臨床意義；CRP的臨界值為13.63 mg/L，PCT的臨界值為5.75 μg/L。見圖1。

2.6 感染對預后的影響

感染組患者平均住院時間（20.9±12.4） d，病死率為17.7%（36/203）分別高于非感染組的（17.0±9.0）d，6.7%（52/771）（P均＜0.05）。

表3 病原菌不同來源分布Table 3 Distribution of 80 bacterial pathogens in terms of infection site

3 討論

感染是肝硬化失代償期患者重要并發(fā)癥之一，是其入院和死亡的最常見原因之一[10]。據(jù)統(tǒng)計，25%～35%肝硬化患者入院時或住院期間發(fā)生感染，比普通人群高4～5倍。以細菌感染為主，其中自發(fā)性細菌性腹膜炎和肺部感染最為常見，其次是血流感染、泌尿系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及皮膚軟組織感染等[11]。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)腹腔感染占感染的37.4%，其中自發(fā)性細菌性腹膜炎最常見。病原菌最常見的為大腸埃希菌、腸球菌，其次為鏈球菌、厭氧菌，與既往研究一致[12]。臨床上，在培養(yǎng)結(jié)果未出時，經(jīng)驗性抗感染治療需兼顧革蘭陰性桿菌及革蘭陽性球 菌。

圖1 兩種非特異性指標診斷感染的受試者工作特征曲線Figure 1 The receiver operating characteristic curves of two non-specific indices for diagnosis of infection in cirrhotic patients

呼吸道感染占26.6%，輕、中癥肺炎患者中常見病原體為腸桿菌科細菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA），重癥患者常見病原菌為銅綠假單胞菌、MRSA、不動桿菌、腸桿菌屬細菌、厭氧菌、念珠菌、曲霉等[1，13]。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)肺部感染主要通過影像學診斷。而常用的痰培養(yǎng)出現(xiàn)條件致病菌陽性的概率較高，但可作為診斷依據(jù)的僅約22.2%（12/54），因此不能作為診斷的主要依據(jù)。

本研究培養(yǎng)分離的8 0株細菌中，有2 3株（28.8%）是MDR細菌，主要為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和V S E，其次為產(chǎn)E S B L肺炎克雷伯菌、MRSA。MDR細菌更常見于泌尿道感染（34.8%）、腹腔感染（26.1%）。可見，MDR細菌感染構(gòu)成了肝病嚴重的臨床治療問題。已有研究認為經(jīng)驗性治療MDR細菌覆蓋策略在醫(yī)院感染中比經(jīng)驗性方案更有效（更高的感染治愈率或更高的微生物敏感率）（81.7%）[14]。

本次調(diào)查肝硬化患者發(fā)生感染的危險因素為：年齡＞60歲、合并基礎疾病、低白蛋白血癥、實施侵襲性操作（P＜0.05），其中侵襲性操作與感染高度相關(guān)，尤其是腹腔感染及血流感染（OR=4.990）。

由于肝硬化患者發(fā)生感染的早期臨床癥狀和過程較為隱匿，因此對于所有住院肝硬化患者，均應考慮合并感染的可能，入院和臨床病情惡化時進行風險評估，包括臨床癥狀、診斷標志物及影像學檢查。因肝硬化多合并脾功能亢進，血WBC變化不大，CRP和PCT的ROC曲線AUC均大于0.7，提示有臨床意義，臨界值與以往研究相一致[15]。

表4 肝硬化患者發(fā)生感染危險因素分析Table 4 Risk factors for infection in patients with liver cirrhosis

肝硬化患者并發(fā)感染的嚴重程度高于非肝硬化患者，失代償肝硬化患者合并細菌感染后病死率增加3.75倍，1個月病死率可達30%[4]。而MDR細菌感染率的升高，更使治療失敗率升高[16]。本次感染組的病死率17.7%，顯著高于非感染組。

總之，感染作為肝硬化患者常見的并發(fā)癥，是導致疾病進展及死亡的重要因素。對于所有肝硬化患者需及時評估感染發(fā)生的高危因素，結(jié)合診斷標志物，早期培養(yǎng)，精準治療；對高危人群，需考慮MDR細菌感染，采用經(jīng)驗性治療MDR細菌覆蓋策略，降低肝硬化合并感染患者的發(fā)病率及病死率。