劉 祎，高廣榮，馬 銳，郭一君，蔣會勇

(錦州醫(yī)科大學附屬北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科，遼寧 沈陽，110016)

根據(jù)全球最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，結直腸癌癥發(fā)病率居于第三位，死亡率位居第二，由于環(huán)境及生活習慣的改變，近年結直腸腫瘤的發(fā)生率呈明顯增長趨勢[1]。手術是治療結直腸疾病的重要手段之一，而腔鏡手術在腫瘤結局方面與開放手術相當，甚至部分臨床結局優(yōu)于開放手術的結論已被證實，其中不乏CLASICC、COLOR、COST等多中心大樣本的隨機對照試驗[2-4]。但傳統(tǒng)腹腔鏡手術(conventional laparoscopic surgery，CL)需額外的腹部輔助切口取出標本，這同時也增加了切口并發(fā)癥發(fā)生率及疼痛等額外的不利因素[5-6]。依托于CL提出的經(jīng)自然腔道取標本手術(natural orifice specimen extraction surgery，NOSES)等一系列術式[7]，實現(xiàn)了腹部無切口的結直腸癌根治術，從而解決了需要輔助切口的問題，且便于操作,對手術器械依賴度較低,便于普及。最近的研究及Meta分析也報道了NOSES的安全性與可行性[8-10]，同時也有相關文獻指出NOSES可能帶來額外腹腔感染及腫瘤播散的可能[11]，因此NOSES的腫瘤學及臨床效果等結局尚不明確，基于上述原因我們進行了本次Meta分析，進一步明確NOSES相較CL的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索Cochrane library(Central)、MEDLINE、Embase、Web of Science四個主要數(shù)據(jù)庫的英文文獻，檢索截至2019年8月2日，并于當日完成全部檢索工作；檢索主要關鍵詞為“Colorectal Neoplasms”、“Laparoscopy”、“natural orifice specimen extraction(NOSES)”、“natural orifice transluminal endoscopic surgery(NOTES)”、“transvaginal specimen excision”、“transanal specimen excision”等。我們應用相應的檢索邏輯對應相應的數(shù)據(jù)庫，同時也檢索了Clinical trial.gov及OpenGrey正在進行的研究及灰色文獻的檢索。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)診斷明確的結直腸良、惡性腫瘤；(2)需行腹部無切口NOSES，標本可經(jīng)肛門或陰道取出；(3)NOSES與傳統(tǒng)腔鏡手術的對照；(4)文獻中必須包含可提取的與本文結局指標相吻合的數(shù)據(jù)內(nèi)容；(5)研究類型可為隨機對照研究、前瞻性或回顧性的非隨機對照研究。排除標準：(1)開放手術；(2)經(jīng)肛全直腸系膜切除術、經(jīng)內(nèi)外括約肌間切除術、經(jīng)肛內(nèi)鏡微創(chuàng)手術、經(jīng)肛微創(chuàng)手術；(3)無法獲得數(shù)據(jù)的文獻；(4)綜述、會議摘要、指南、信件、專利、病例報道、動物實驗等；(5)非英文寫作文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2位研究者分別獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇分歧時則討論解決或交由第三位研究者協(xié)助決斷，對于缺乏數(shù)據(jù)結果的文獻盡量與作者取得聯(lián)系并獲得數(shù)據(jù)結果，提取資料包括：作者姓名、發(fā)表年份、國家、樣本量、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American society of anesthesiologists，ASA)分級、研究類型、NOSES手術相關細節(jié)、風險偏倚評價要素、結局指標數(shù)據(jù)等。

1.4 文獻質量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊，研究類型為隨機對照試驗的文獻應用Cochrane風險評估工具進行評估[12]，前瞻性及回顧性的非隨機對照試驗應用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評價量表進行文獻質量評價[13]。

1.5 數(shù)據(jù)分析 使用Review Manager 5.3進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。連續(xù)性變量采用加權均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)為效應指標，二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應指標，生存資料采用風險比(hazard ratio，HR)為效應指標，并于生存曲線上提取數(shù)據(jù)[14]；各效應量均給出95%可信區(qū)間，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，采用χ2檢驗或Q檢驗判斷研究結果的異質性，當P>0.1，I2<50%時，認為無統(tǒng)計學異質性，使用固定效應模型合并分析;當P<0.1，I2>50%時，認為存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型合并分析。合并結果以森林圖的形式呈現(xiàn)，發(fā)表偏倚以漏斗圖的形式呈現(xiàn)。

2 結 果

2.1 檢索結果 共檢索出566篇文獻，查重128篇，剩余438篇，閱讀題目與摘要后排除不相關文獻400篇，閱讀全文后篩選出符合納入標準的文獻11篇[8,15-24]，其中隨機對照試驗2篇[19,23]，前瞻性或回顧性非隨機對照試驗9篇，具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入1795例患者，其中NOSES組878例，CL組917例，分別來自中國、法國、韓國、俄羅斯、美國、土耳其、比利時7個國家。納入研究的基本數(shù)據(jù)見表1，結直腸NOSES與CL的主要步驟基本相同，只在標本提取時有差異。文獻質量方面，隨機對照試驗均以Cochrane風險評估工具進行評估(圖2)，評估結果多為較低風險，非隨機對照試驗應用NOS評價量表進行評估，并且評分均≥5分，見表2。

圖2 隨機對照試驗的質量評價圖

2.3 腫瘤學結局

2.3.1 5年無病生存率(disease-free survival，DFS)

4篇文獻報道了5年DFS[16,18,21,24]，合并結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[HR=0.88，95%CI(0.50，1.55)，P=0.65]，無明顯異質性(P=1.00，I2=0)，因此應用固定效應模型進行分析合并，見圖3。

2.3.2 5年總生存率(overall survival，OS) 2篇文獻報道了5年OS[16,24]，合并結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[HR=0.91，95%CI(0.41，2.02)，P=0.81]，無明顯異質性(P=0.98，I2=0)，因此應用固定效應模型進行分析。見圖4。

2.3.3 淋巴結獲取數(shù)量 8篇文獻報道了淋巴結獲取數(shù)量[8,15,18-20,22-24]。結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.56，95%CI(-1.52，0.40)，P=0.26]，無明顯異質性(P=0.72，I2=0)，因此應用固定效應模型進行分析合并。見圖5。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

2.4 術中結局

2.4.1 手術時間 9篇文獻報道了手術時間[8,15,18-24]，按腫瘤部位進行亞組分析，結果顯示NOSES組較CL組手術時間明顯延長，其中右半結腸[WMD=48.93，95%CI(-0.36，98.22)，P=0.05]異質性分析結果P=0.007，I2=86%；左半結腸[WMD=11.11，95%CI(3.97，18.25)，P=0.002]異質性分析結果P=0.08，I2=47%，可觀察到明顯的異質性，因此應用隨機效應模型進行分析，見圖6。

表2 非隨機對照試驗的NOS質量評價表

2.4.2 失血量 8篇文獻報道了術中失血量[8,17,19-24]，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-1.73，95%CI(-10.46，6.99)，P=0.70]，異質性明顯(P=0.04，I2=52%)，因此應用隨機效應模型進行分析，見圖7。

2.5 術后結局

2.5.1 初次排氣時間 4篇文獻報道了術后初次排氣時間[8,18,20,24]，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.29，95%CI(-0.58，0.01)，P=0.06]，合并后有顯著異質性(P=0.005，I2=76%)，因此應用隨機效應模型進行分析，見圖8。

2.5.2 恢復進食時間 4篇文獻被納入[8,20,21,24]，結果顯示NOSES組恢復進食時間更短[WMD=-0.31，95%CI(-0.52，-0.10)，P=0.004]，無顯著異質性(P=0.18，I2=39%)，因此應用固定效應模型進行分析，見圖9。

2.5.3 住院時間 9篇文獻報道了術后住院時間[8,15,17-20,22-24]，合并結果提示NOSES組住院時間更短[WMD=-0.57，95%CI(-0.91，-0.23)，P=0.0009]，無明顯異質性(P=0.23，I2=24%)，因此應用固定效應模型進行分析，見圖10。

2.5.4 吻合口漏 6篇文獻被納入[8,17,18,21,22,24]，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.13，95%CI(0.66，1.95)，P=0.65]，且無明顯異質性(P=0.74，I2=0)，因此使用固定效應模型進行分析，見圖11。

2.5.5 術后疼痛評分 納入文獻中的疼痛衡量指標均采用VAS疼痛評分量表，共4篇文獻報道了疼痛評分[18-20,24]，統(tǒng)計結果顯示NOSES組術后疼痛程度輕[WMD=-1.11，95%CI(-1.45，-0.78)，P<0.00001]，無明顯異質性(P=0.69，I2=0)，因此應用固定效應模型進行分析，見圖12。

2.5.6 術后并發(fā)癥 術后并發(fā)癥包括術后出血、吻合口漏、腹腔膿腫、腸梗阻、切口感染、切口疝等，11篇文獻均報道了術后并發(fā)癥[8,15-24]，其中NOSES組105例，CL組144例，合并結果顯示NOSES組術后并發(fā)癥發(fā)生較少，差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.62，95%CI(0.47，0.83)，P=0.001]，無明顯異質性(P=0.20，I2=25%)，因此應用固定效應模型進行分析，見圖13，以此組數(shù)據(jù)作漏斗圖，可見雙側基本對稱，未見明顯發(fā)表偏倚，見圖14。

圖3 5年DFS

圖4 5年OS

圖5 淋巴結獲取數(shù)量

圖6 手術時間

圖7 失血量

圖8 初次排氣時間

圖9 恢復進食時間

圖10 住院時間

圖11 吻合口漏

圖12 疼痛評分

圖13 術后并發(fā)癥

圖14 發(fā)表偏倚漏斗圖(并發(fā)癥)

3 討 論

本文重點分析了NOSES與CL的安全性及臨床可行性，在安全性方面，直腸NOSES與傳統(tǒng)腔鏡手術、開放手術一樣，均是以全直腸系膜切除為手術原則[25]，血管的處理及筋膜分離層次的選擇、自主神經(jīng)的保護、淋巴結清掃范圍均相同，差異主要發(fā)生在標本取出過程，CL及開放手術于腹壁做輔助切口取出標本，NOSES則通過肛門、陰道取標本，在免于額外腹部輔助切口的同時也帶來額外的腫瘤播散風險。就衡量一種創(chuàng)新的根治性手術而言，腫瘤學結局無疑是最關鍵的指標，本研究在兩組5年DFS、5年OS、淋巴結獲取數(shù)量的對比中發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義，與早前的Meta分析及相似的對比研究結果一致[9-10,16,21]，進而也再次證明了NOSES是安全、可選擇的。在臨床結果方面，雖然NOSES無需做腹壁輔助切口，同時也縮短了關腹時間，但在標本經(jīng)肛、經(jīng)陰道取出過程及消化道重建方面消耗更多時間，其中經(jīng)陰道取標本需鏡下切開陰道后穹隆并進行縫合，一定程度上進一步增加了手術時間，無菌術、無瘤術的實施，標本提取難度的個體差異等原因也是不可忽視的因素，這也是NOSES組較CL組手術時間延長的主要原因。相信隨著技術的不斷普及,NOSES手術經(jīng)驗的不斷累積，操作技術不斷熟練，在更短時間內(nèi)完成標本的取出及消化道重建也是可以預見的結果。由于兩組手術主要步驟基本相同，而標本取出過程中一般不會大量出血，因此兩組術中失血量差異無統(tǒng)計學意義。在術后指標方面，本研究結果顯示，雖然兩組初次排氣時間差異無統(tǒng)計學意義，但NOSES組在恢復進食時間、術后疼痛、并發(fā)癥、住院時間方面均體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，究其原因，由于NOSES無腹壁切口，減少了切口感染、切口疝等切口并發(fā)癥的發(fā)生，術后腹壁僅有4～6個Trocar孔，減少了腹壁切口帶來的創(chuàng)傷心理暗示，同時最大程度地避免了腹壁神經(jīng)損傷，疼痛輕，進而減少術后鎮(zhèn)痛劑使用[23]，鎮(zhèn)痛劑對腸道蠕動功能抑制減輕，腸道功能恢復較快，進食恢復較早，隨著腸內(nèi)營養(yǎng)的恢復，住院時間也相應縮短，這與文獻報道結果一致[10,26-28]。值得一提的是，NOSES在結直腸癌術后的加速康復外科進程中，無疑在營養(yǎng)、液體控制、鎮(zhèn)痛三方面均具有非常積極的作用[29]。異質性方面，手術時間、術中失血、初次排氣時間均可觀察到異質性，究其原因，本研究納入的腫瘤位置不同，術式也不盡相同，因而術中失血、排氣時間存在差異，且包含人為統(tǒng)計偏倚。

2019年1月由中國國家癌癥中心牽頭于Gastroenterology Report發(fā)表了英文版NOSES專家共識[7]，詳細闡述了適應證、分類及具體應用于不同位置結直腸腫瘤的10種術式，其中NOSES-Ⅰ式A法因需在離斷結腸前將抵釘座沿腫瘤對側黏膜置于腫瘤上方的乙狀結腸中，因而會產(chǎn)生額外的腫瘤播散風險，包括是否影響局部復發(fā)率，尚無研究報道。當然在此過程中不使用管型吻合器，鏡下手工吻合可很好地避免該風險。此外經(jīng)肛取標本的幾種術式，雖可通過肌松藥等手段將肛門括約肌調整至相對松弛的狀態(tài)，但依然無法避免由于腫瘤大小、系膜厚度等個體差異造成的標本通過肛門時的一過性壓迫，以及導致的對肛門功能的影響，均是不可忽視的問題，需要進一步觀察其長期結果。此外，由于“共識”中將經(jīng)內(nèi)外括約肌間切除術列為NOSES-Ⅰ式D法，但因其切除了部分或全部肛門內(nèi)括約肌，因而在疼痛評分、術后并發(fā)癥、保存肛門功能方面與其他NOSES術式存在差異[30]，因此本研究予以排除。

關于腹腔感染，由于CL是于體外切開腸腔并置入抵釘座，且整個吻合過程中不涉及腸腔黏膜面暴露于腹膜的過程，因此很大程度上減少了腹腔感染的發(fā)生，而NOSES因為需要經(jīng)自然腔道取標本，需在腹腔內(nèi)行腸道切開、陰道后穹隆切開等操作，造成了更多的腹腔感染機會，但最近的研究證明，NOSES組在腹腔感染、吻合口漏等方面與CL組相比差異并無統(tǒng)計學意義[27]。完善術前腸道機械準備，預防性使用抗生素，術中常規(guī)腸道沖洗,保證吻合口血供及無張力等均可降低腹腔感染的幾率。

相較CL，NOSES最大的優(yōu)勢在于保證根治的同時最大限度地減少創(chuàng)傷，而相較經(jīng)肛內(nèi)鏡微創(chuàng)手術/經(jīng)肛微創(chuàng)手術、經(jīng)內(nèi)外括約肌間切除術、經(jīng)肛全直腸系膜切除術等其他經(jīng)肛微創(chuàng)手術，NOSES的優(yōu)勢在于操作相對容易，學習成本較低，且對于器械要求較低，無需經(jīng)肛內(nèi)鏡微創(chuàng)手術平臺、恒壓排煙氣腹或SILSPort等單孔多通道的額外器械，普通2D腔鏡即可完成，因而更易于普及，從而惠及更多患者。

本文的局限性在于，納入文獻中僅2篇隨機對照研究，且均為單中心研究，樣本量較小，我們通過對數(shù)據(jù)庫Clinical trials的檢索，檢索出2篇分別來自中國上海與廣州正在進行的多中心大樣本隨機對照試驗，結果分別于2021年與2027年公布，相信會成為NOSES強有力的高級別證據(jù)。因為數(shù)據(jù)不足、標準不統(tǒng)一等原因本文未能對術后功能學指標進行評估。

NOSES治療結直腸腫瘤安全、可行，在術后恢復飲食時間、住院時間、疼痛、術后并發(fā)癥方面均優(yōu)于CL，值得推廣普及，但其腫瘤學及功能學的相關指標尚需進一步驗證評估。