趙偉鵬，孫琳琳，佟仲生

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060）

三陰性乳腺癌（TNBC）作為乳腺癌的一種獨(dú)立臨床病理類型，占乳腺癌的12%～17%，其腫瘤細(xì)胞表面缺乏雌激素受體-α（ER-α）、孕激素受體（PR）及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）等可用于治療特異性表面標(biāo)志。TNBC相比其他的乳腺癌亞型，TNBC患者具有總生存期短、惡性程度高、侵襲能力強(qiáng)、早期復(fù)發(fā)率高等臨床特征[1]。TNBC因缺乏靶向性的藥物，抗內(nèi)分泌和抗HER-2治療無(wú)效，化療仍是目前TNBC治療的主要方式，但臨床僅有部分化療敏感的TNBC（＜18%）患者可從化療中獲益，其中仍有30%左右患者出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性的耐藥[2-3]。在過(guò)去10年乳腺癌綜合治療取得了重要進(jìn)展，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南不斷更新相關(guān)治療進(jìn)展，隨著免疫治療的時(shí)代來(lái)臨，可能為改善TNBC患者的預(yù)后提供新的選擇[4]。目前研究者針對(duì)TNBC的免疫治療前景展開(kāi)了大量的臨床試驗(yàn)，見(jiàn)表1。

1 TNBC與免疫微環(huán)境

近代經(jīng)典腫瘤免疫理論認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞表面抗原可以被抗原遞呈細(xì)胞識(shí)別，從而活化效應(yīng)性T細(xì)胞，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的效果。激活的效應(yīng)T細(xì)胞可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞凋亡，同時(shí)可以趨化巨噬細(xì)胞實(shí)現(xiàn)非特異性免疫殺傷。但腫瘤細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境相互作用后表面可識(shí)別的腫瘤抗原和MHC-Ⅱ類分子逐漸減少或缺失，逃避免疫系統(tǒng)的殺傷，從而有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，其中免疫抑制性細(xì)胞和分子如調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞介素-6（IL-6）等在這個(gè)過(guò)程中也起到相當(dāng)重要的作用[5-6]。因此，促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的抗原呈遞功能、T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)以及抑制腫瘤相關(guān)的免疫抑制因素是免疫治療的主要策略。

MDSCs以Gr1和CD11b的表達(dá)為特征，是機(jī)體免疫耐受的主要細(xì)胞，可以通過(guò)多種途徑抑制機(jī)體的獲得性和天然性抗腫瘤免疫，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和攻擊，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[7-8]。目前研究提示，荷瘤動(dòng)物和患者的MDSCs從骨髓移出，被腫瘤細(xì)胞招募到周邊血、脾、淋巴結(jié)核腫瘤組織，MDSCs通過(guò)直接結(jié)合腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡，并其干擾素-γ（INF-γ）分泌、促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）釋放等，達(dá)到抑制先天適應(yīng)性免疫的效果。而腫瘤患者血液循環(huán)中MDSs增加，與TNBC臨床腫瘤分期和轉(zhuǎn)移性腫瘤負(fù)荷有關(guān)[9]。近期研究發(fā)現(xiàn)MDSCs與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效呈負(fù)相關(guān)，并由此推測(cè)MDSCs在免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中的主導(dǎo)作用可能是導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的主要原因[10-12]。因此，以MDSCs為靶點(diǎn)并聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑有可能成為逆轉(zhuǎn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的有效策略。

表1 三陰性乳腺癌免疫治療的臨床試驗(yàn)Tab.1 Clinical trial of immunotherapy for triple negative breast cancer

乳腺癌與免疫治療相關(guān)的靶標(biāo)是由于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的關(guān)聯(lián)，研究證實(shí)TILs存在于乳腺癌的所有分子亞型中，但以三陰性和HER2過(guò)表達(dá)型最為常見(jiàn)[13-14]。目前研究熱點(diǎn)在于高水平的TILs預(yù)示著新輔助化療后的病理完全應(yīng)答（pCR）。德國(guó)1項(xiàng)納入3 771例接受新輔助化療的原發(fā)性乳腺癌患者的研究證實(shí)在所有乳腺癌分子亞型中，TILs水平是新輔助化療后pCR的預(yù)測(cè)因子并與之呈正相關(guān)。在所有納入的乳腺癌患者中，相較于低水平TILs組（0%～10%）的乳腺癌患者，中等水平（11%～59%）和高水平TILs（≥60%）組患者的pCR率分別增加7%和 24%，差異具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。在三陰性乳腺癌患者中也觀察到相同的趨勢(shì)，高水平TILs組的三陰性乳腺癌患者較低水平TILs組患者的pCR率增加19%[14]。此外TILs具有預(yù)后價(jià)值，TILs數(shù)目的增加提示患者預(yù)后較好。ECOP的E2197&E1199試驗(yàn)入選481 TNBC患者進(jìn)行10.6年隨訪，發(fā)現(xiàn) iTILs（瘤內(nèi)）密度 80%，sTILs（間質(zhì)）密度15%，sTILs每增加10%，死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降14%（P=0.002）；遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降 18%（P=0.04）[15]。一項(xiàng)納入139例早期TNBC患者的研究顯示在不考慮輔助化療影響的情況下，以50%為臨界值進(jìn)行二分層時(shí)，TILs是TNBC患者無(wú)病生存的有力預(yù)測(cè)因子（P=0.01）[16]。

2 TNBC與腫瘤疫苗

腫瘤疫苗指自體或異體腫瘤細(xì)胞或其提取物，經(jīng)過(guò)反復(fù)凍融或輻照后失去致瘤性，但仍包含腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關(guān)抗原（TAA），可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)腫瘤細(xì)胞的體液免疫或細(xì)胞免疫，抑制腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散及復(fù)發(fā)。

多肽疫苗治療是根據(jù)自身存在的主動(dòng)免疫為不同患者選擇不同多肽并觸發(fā)針對(duì)癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1R）肽模擬物/雙靶向疫苗的組合，在TNBC細(xì)胞系和腫瘤患者中顯示具有抗腫瘤效果。Takahashi等[17]在18例多肽治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌（mrTNBC）患者的單臂Ⅱ期試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，接種疫苗后的患者觀察到細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）和/或免疫球蛋白G（IgG）反應(yīng)的升高。Clifton等[18]報(bào)告的一項(xiàng)Ⅱb期隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，一種靶向HER2的肽疫苗—Nelipepimut-S（NPS）與曲妥珠單抗聯(lián)合使用是安全的。但是，在TNBC患者中觀察到了顯著的臨床獲益。與對(duì)照組相比（安慰劑聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子/GM-CSF），NPS組（NPS聯(lián)合 GM-CSF）的 DFS有所改善（HR=0.26，95%CI：0.08～0.81，P=0.01）。1 項(xiàng)納入14例化療無(wú)效的mTNBC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示疫苗誘導(dǎo)的免疫增強(qiáng)是一個(gè)有利的預(yù)后因素，在給予患者多肽疫苗單藥治療后，中位IgG滴度較高組患者的中位OS明顯高于中位IgG滴度較低組患者的中位 OS（P＜0.01）[19]。

樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是一種骨髓來(lái)源的抗原提呈細(xì)胞（APC），它在誘導(dǎo)和調(diào)控免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在腫瘤疫苗的研究中，DC常作為一種天然佐劑來(lái)誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性效應(yīng)和記憶性細(xì)胞。腫瘤DC疫苗可分為腫瘤抗原肽負(fù)載的DC腫瘤疫苗、基因修飾的DC腫瘤疫苗和腫瘤全細(xì)胞抗原負(fù)載的DC腫瘤疫苗，TNBC免疫治療相關(guān)的腫瘤疫苗主要為基因修飾的DC腫瘤疫苗和腫瘤全細(xì)胞抗原負(fù)載的DC腫瘤疫苗。腫瘤患者體內(nèi)DC細(xì)胞受化療等因素影響，其數(shù)量減少，MHC分子表達(dá)下降，降低了其抗原遞呈能力，同源異體功能活性正常的DC進(jìn)行融合疫苗[20-21]。Tomasicchio等[22]在體外使用自體乳腺癌細(xì)胞作為“靶細(xì)胞”，測(cè)試了DC疫苗對(duì)自身腫瘤細(xì)胞的體外效果。DC疫苗能誘導(dǎo)強(qiáng)大的、劑量依賴性的抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)（65%），其對(duì)自體乳腺癌細(xì)胞具有殺傷作用（P＜0.005）。Zhang等[23]采用 MDA-MB-231 荷瘤模型，與對(duì)照組相比DC-腫瘤融合疫苗可以更好地刺激同種異體T淋巴細(xì)胞的增殖，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡，體外引發(fā)有效的特異性抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

據(jù)既往研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞對(duì)腫瘤新抗原的識(shí)別在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中起著重要的作用，腫瘤新抗原的負(fù)荷與帕博利珠單抗的反應(yīng)有關(guān)，提示疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療可能是有效的[24]。Kodumudi等[25]采用臨床前模型探索了DC瘤苗序貫抗PD-1治療在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的療效。結(jié)果顯示，與對(duì)照組小鼠相比，聯(lián)合治療顯著延緩了實(shí)驗(yàn)組小鼠瘤體的生長(zhǎng)，并改善了生存率（P＜0.01）。

3 TNBC與免疫檢查點(diǎn)藥物

腫瘤細(xì)胞可以過(guò)表達(dá)免疫檢查點(diǎn)相關(guān)分子，抑制T細(xì)胞活性從而逃脫機(jī)體的免疫反應(yīng)而存活。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）可以抑制免疫檢查點(diǎn)分子的活性從而釋放T細(xì)胞的活性，恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用達(dá)到抗腫瘤的目的。目前主要有CTLA-4受體抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑兩類。腫瘤細(xì)胞以及腫瘤周圍的免疫細(xì)胞上表達(dá)PD-L1，說(shuō)明原來(lái)發(fā)生過(guò)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的細(xì)胞高表達(dá) PD-L1、CTLA-4、TIM-3、IDO 等免疫抑制分子，就是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制之一[26-27]。PD-L1和CTLA4是分別在T細(xì)胞激活的起始和效應(yīng)階段的抗原呈遞細(xì)胞表面上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)。乳腺癌約50%的PD-L1跨膜蛋白，以雄激素受體（AR）陰性多見(jiàn)，TNBC細(xì)胞表達(dá)PD-L1，其受體是PD-1，并且還結(jié)合PD-L2作為其它配體，同時(shí)表達(dá)CTLA4。這兩者都可能共同表達(dá)PIK3A和PTEN，這可能允許雙重阻斷這些途徑的機(jī)會(huì)更有效的腫瘤反應(yīng)[26-28]。顯示PD-L1上調(diào)在基底乳腺癌中更常見(jiàn)，并且與更高的T細(xì)胞細(xì)胞毒性免疫應(yīng)答有關(guān)。PD-L1上調(diào)與更好地生存和化療反應(yīng)相關(guān)。PD-L1抑制劑對(duì)非活性TIL的再激活提示PD-L1上調(diào)可能為乳腺癌有希望的策略[29]。

阿特珠單抗是第1個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的ICB用于治療PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）。目前PD-1/PD-L1阻滯劑仍是TNBC免疫治療的研究熱點(diǎn)，初步研究顯示單一抗體的亦可有效性，以及與其他化療藥物（例如白蛋白紫杉醇）均顯示良好的效果，且在早期和晚期三陰性乳腺癌中均取得了很好的療效。在Ⅱ期KEYNOTE-086研究中，研究者分別對(duì)單藥帕博利珠單抗在PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性TNBC（mTNBC）患者的一線和后線（二線及以上）治療中的作用進(jìn)行了評(píng)估。B隊(duì)列共納入了84例未接受過(guò)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者（患者腫瘤PD-L1的CPS評(píng)分≥1），結(jié)果顯示單藥帕博利珠單抗治療PD-L1陽(yáng)性mTNBC患者的ORR為21.4%，沒(méi)有患者出現(xiàn)4級(jí)不良事件，單藥帕博利珠單抗具有可控的安全性，并顯示出持久的抗腫瘤活性[30]。隊(duì)列A共納入了170例既往接受過(guò)一線及以上的系統(tǒng)治療的mTNBC患者（61.8%患者的腫瘤呈PD-L1陽(yáng)性），結(jié)果顯示在所有納入的患者中，ORR為 5.3%，在 PD-L1 陽(yáng)性患者中，ORR 為 5.7%，并且有12.9%的患者出現(xiàn)了3或4級(jí)的不良事件。與A組患者相比，B組患者對(duì)帕博利珠單抗的反應(yīng)較好。綜上所述，對(duì)于mTNBC的患者來(lái)說(shuō)，尤其是PD-L1陽(yáng)性的患者，早期使用帕博利珠單抗可以明顯提高藥物的反應(yīng)率[31]。

幾種常用于乳腺癌的化療藥物可以促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡，從而釋放腫瘤細(xì)胞抗原，促進(jìn)免疫應(yīng)答[32]。因此化療藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能取得較好的治療效果。Schmid等[33]在Ⅲ期KEYNOTE-522研究中發(fā)現(xiàn)在早期TNBC患者中，接受帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療的患者的pCR明顯高于安慰劑聯(lián)合新輔助化療組（P＜0.001）。在初始Ⅰ期試驗(yàn)中，MPDL3280A試驗(yàn)中，PD-L1抗體在接受過(guò)多次治療的TNBC患者仍顯示出一定的效果。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，與白蛋白紫杉醇聯(lián)用，客觀反應(yīng)率為66.7%，同時(shí)該研究提示PD-L1表達(dá)狀態(tài)與PD-L1抗體治療效果無(wú)明顯相關(guān)性。在另一項(xiàng)Ⅱ期研究中，采用在第二和第三線治療方案與PD-L1抗體聯(lián)合使用，也顯示出良好的反應(yīng)率。同時(shí)毒性曲線和藥物耐受性是可以被接受的[34]。在IMpassion130試驗(yàn)中（Ⅲ期臨床試驗(yàn)），研究者發(fā)現(xiàn)在PD-L1陽(yáng)性的晚期TNBC患者中，相對(duì)于安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇組，阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇組患者的PFS延長(zhǎng)（P＜0.001），且未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)[35]。2020 年ASCO公布的ENHANCE 1研究（摘要號(hào)：1015）探討了艾立布林聯(lián)合帕博利珠單抗的效果。截止到目前為止，該研究納入了167例轉(zhuǎn)移性TNBC患者，分為一線治療組（66例）和后線治療組（101例）。結(jié)果顯示總體ORR為23.4%，相對(duì)于PD-L1陰性患者，PD-L1陽(yáng)性患者使用該聯(lián)合治療的效果更佳，但此種趨勢(shì)僅見(jiàn)于一線治療患者。對(duì)于mTNBC患者，艾立布林聯(lián)合ICB效果比單藥治療效果更好，尤其對(duì)于PD-L1陽(yáng)性患者，早期使用可以明顯改善ORR。

除聯(lián)合化療之外，ICB聯(lián)合局部治療也取得了較好的效果。在一項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)中，McArthur等[36]發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗聯(lián)合放療在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中是可以耐受的，且3/9（33%）的患者在治療后顯示出持久的抗腫瘤反應(yīng)。PARP抑制劑可以阻斷DNA修復(fù)途徑，促使胞質(zhì)游離DNA增高，激活cGAS/STING通路，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，揭示了PARP抑制劑聯(lián)合ICB的可能性。臨床前模型顯示PARP抑制劑聯(lián)合ICB可以增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的功能[37-38]。1項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)共納入了55例晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，其中15例患者攜帶突變的BRCA基因，給予所有患者口服尼拉帕利聯(lián)合靜脈使用帕博利珠單抗。結(jié)果顯示在可評(píng)估的47例患者中，ORR為21%，DCR為49%；在15例攜帶BRCA突變基因的患者中，ORR為47%，DCR為80%，中位PFS為8.3個(gè)月；在27例攜帶野生型BRCA基因的患者中，ORR為11%，DCR為33%，中位PFS為2.1個(gè)月。尼拉帕利和帕博利珠單抗聯(lián)合應(yīng)用在晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中具有很好的抗腫瘤活性，在腫瘤BRCA突變患者中有較高的應(yīng)答率[39]。

4 TNBC與細(xì)胞因子類藥物

白細(xì)胞介素（IL）治療是有效的方式之一，大劑量IL免疫治療被證明在癌癥如黑素瘤中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。TNBC的生長(zhǎng)也依賴于ILs的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)和產(chǎn)生。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的IL-1β受體拮抗劑在與局部晚期TNBC中的化療，與樹(shù)突細(xì)胞疫苗聯(lián)合的試驗(yàn)研究表明，IL可以提高腫瘤疫苗及化療患者的療效，其機(jī)制可能是阻斷IL-6/JAK/Stat通路發(fā)揮作用[40-41]。另外，IL-6和IL-8表達(dá)的同時(shí)抑制TNBC體外的集落形成和細(xì)胞存活，同時(shí)抑制體內(nèi)移植瘤的生長(zhǎng)。患者標(biāo)本的Cox多變量分析顯示IL-6和IL-8表達(dá)預(yù)測(cè)患者存活時(shí)間，可能作為獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測(cè)因子。這些發(fā)現(xiàn)一起為IL-6/IL-8信號(hào)傳導(dǎo)的雙重抑制提供了理論依據(jù)，作為增強(qiáng)TNBC的免疫治療策略[42]。Qian等[43]發(fā)現(xiàn)IL-17在TNBC（非特殊類型）腫瘤內(nèi)外的基質(zhì)細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，另外，腫瘤內(nèi)IL-17陽(yáng)性細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）表達(dá)及腫瘤內(nèi)微血管密度（MVD）呈正相關(guān)，且腫瘤內(nèi)IL-17陽(yáng)性的細(xì)胞是預(yù)測(cè)不良PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。

5 TNBC與過(guò)繼細(xì)胞療法

過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療（ACT），是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后向患者回輸，從而達(dá)到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。過(guò)繼細(xì)胞療法分為非特異性細(xì)胞治療[如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK），淋巴因自己活得殺傷細(xì)胞（LAK），樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、自熱殺傷細(xì)胞（NK）等]和特異性細(xì)胞治療[如融合抗原受體（CAR-T）]，目前尚無(wú)研究證明非特異性的細(xì)胞治療對(duì)腫瘤有明確的療效。過(guò)繼性細(xì)胞免疫研究已經(jīng)發(fā)展為通過(guò)基因工程技術(shù)使普通T細(xì)胞具有抗腫瘤活性。將具有高度親和力的腫瘤特異性的T細(xì)胞受體（TCR）基因通過(guò)反轉(zhuǎn)錄病毒等載體導(dǎo)入普通T細(xì)胞中。另一種方式是融合抗原受體（CAR）表達(dá)CAR的T細(xì)胞可以通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）非限制性的途徑與抗原結(jié)合。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床試驗(yàn)顯示，增強(qiáng)了抗原呈遞功能鑒于其以癌癥為中心的過(guò)表達(dá)，F(xiàn)Rα一直是針對(duì)性的藥物傳播候選人結(jié)合FRα的葉酸綴合的治療化合物或鼠，嵌合和人源化單克隆抗體體或共軛體內(nèi)的單體（mAb）克隆，T細(xì)胞和刺激性細(xì)胞因子惡性組織。另外，轉(zhuǎn)基因的T細(xì)胞以嵌合抗原受體（CAR）特異性重定向?qū)τ贔Rα是一個(gè)有吸引力的技術(shù)，正在積極地進(jìn)行調(diào)查。CAR方法結(jié)合了具有T細(xì)胞能力的抗體的抗原特異性介導(dǎo)在單次融合中殺死腫瘤細(xì)胞，CAR修飾的T細(xì)胞主動(dòng)和具體靶向它們具有指定的抗原并具有持續(xù)的能力記憶細(xì)胞在體內(nèi)。因此，CAR修改T靶向腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）的細(xì)胞，如作為FRα，可能比mAb在產(chǎn)生中更有效持久的腫瘤反應(yīng)。FRα具有細(xì)胞內(nèi)CD27共刺激的特異性CAR信號(hào)結(jié)構(gòu)域并評(píng)估其療效T細(xì)胞被轉(zhuǎn)導(dǎo)以表達(dá)該CAR，人類TNBC移植模型。該研究提示，如TNBC細(xì)胞過(guò)表達(dá)表面FRα蛋白，F(xiàn)Rα-特異性CAR-T細(xì)胞具有抑制人類的能力TNBC在體內(nèi)的生長(zhǎng)和更強(qiáng)的腫瘤反應(yīng)[44]。Zhou等[45]使用臨床前模型證實(shí)CAR-T可以溶解腫瘤細(xì)胞，在體內(nèi)和體外均能有效地抑制TNBC腫瘤的生長(zhǎng)，阻斷PD-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在體外殺傷腫瘤。目前CAR-T細(xì)胞治療仍主要處于臨床前研究階段，可能為TNBC治療提供新的選擇。

6 TNBC與中藥免疫治療

針對(duì)三陰性乳腺癌治療的新靶點(diǎn)，除了熱門的免疫治療外，中醫(yī)藥的發(fā)展也很好地填補(bǔ)了三陰性乳腺癌目前的治療空缺。既往研究證實(shí)在乳腺癌治療的不同階段給予中藥干預(yù)，可以改善患者的免疫狀態(tài)，降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長(zhǎng)生存期[46]。楊陽(yáng)等[47]探討了中藥對(duì)腫瘤相關(guān)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用及機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)中藥可以減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量或比例、降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性并抑制其功能，解除免疫抑制，促進(jìn)免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長(zhǎng)，改善患者預(yù)后。中藥還可以通過(guò)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的毒性，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖活化等起到抗腫瘤的作用。因此，中藥聯(lián)合免疫治療很有可能在未來(lái)成為TNBC新的治療策略。

目前實(shí)現(xiàn)乳腺癌的免疫治療還存在一些障礙。首先，目前還缺乏完善與統(tǒng)一的評(píng)價(jià)指標(biāo)，治療早期缺乏有意義的分子標(biāo)志物，因免疫治療的療效較傳統(tǒng)治療出現(xiàn)延遲，而最終的療效評(píng)價(jià)無(wú)法完全適用現(xiàn)行的評(píng)價(jià)系統(tǒng)。MHC限制性、抗原免疫原性低、腫瘤的異質(zhì)性以及腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素等都限制了乳腺癌免疫治療的效果。目前的免疫治療研究大多集中于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究，如果早期乳腺癌患者也能從中受益，那么很可能將從根本上改變目前乳腺癌治療的局面。