馬奇三 王正平 李金亮，2 趙燕娜 趙玉萍 韓 軍

(1.聊城大學(xué) 生物制藥研究院，山東 聊城 252059；2.國(guó)家抗艾滋病病毒藥物工程技術(shù)研究中心，上海 201203)

0 引言

艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV，亦稱艾滋病病毒)引起的一種致死率很高的惡性傳染病[1].據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)報(bào)告，截止2017年底，全球現(xiàn)存活HIV/AIDS患者數(shù)量高達(dá)3690萬(wàn)例，并且當(dāng)年又有180萬(wàn)人被檢測(cè)出是HIV感染者，被檢測(cè)到的HIV感染者中，約有58%的感染者正在接受高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART，俗稱“雞尾酒療法”)[1，2].為了實(shí)現(xiàn)UNAIDS提出的“到2030年結(jié)束艾滋病的流行”的目標(biāo)，所有的HIV感染者都應(yīng)該正確使用抗艾滋病病毒治療藥物，這將使全球面臨藥物短缺的狀況.我國(guó)也根據(jù)世界衛(wèi)生組織的建議，提出了“90-90-90策略”[3]，即90%的HIV/AIDS患者被檢測(cè)出，90%確診的HIV/AIDS患者接受規(guī)范的高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，90%接受高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV/AIDS患者達(dá)到病毒被抑制、傳播減少的目標(biāo).到2020年底，將年新發(fā)感染人數(shù)控制在50萬(wàn)人以下[1].據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)現(xiàn)存活HIV/AIDS患者約76萬(wàn)人，2017年新發(fā)現(xiàn)感染者約13.5萬(wàn)人(主要是通過(guò)性途徑感染)，當(dāng)年感染者死亡約3萬(wàn)人[1,4].另外根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)估算，我國(guó)目前尚有約五十萬(wàn)的艾滋病病毒攜帶者沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，因此，我國(guó)約有125萬(wàn)HIV感染者.由此可見(jiàn)，艾滋病已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)公眾健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題.

1 抗艾滋病藥物

1.1 種類

艾滋病(AIDS)自1981年首次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，科學(xué)家們研發(fā)出了一些有效控制艾滋病病毒的藥物，其中以“高效聯(lián)合抗病毒療法”的效果最佳[2,5].1996年華裔美籍科學(xué)家何大一提出的、俗稱為“雞尾酒”療法的治療方式是人類控制和治療艾滋病進(jìn)程中的一個(gè)里程碑[6]，也顯現(xiàn)了強(qiáng)大的抗病毒作用[7-9].通過(guò)“雞尾酒”療法，艾滋病患者血液中的病毒載量可迅速下降，CD4細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞迅速增加[10-12].此后，全球開始以此療法作為艾滋病常規(guī)治療方法并得到廣泛的應(yīng)用.

表1列出了目前已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的六大類抗病毒藥物[13]，分別為核苷類逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(NRTI)[14]、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)[15]、蛋白酶抑制劑(PI)[16-18]、整合酶抑制劑(INSTI)[19-21]、融合酶抑制劑(FI)[22]、輔助受體拮抗劑(CCR5)[23-25].

表1 抗艾滋病病毒藥物分類

近年來(lái)，通過(guò)對(duì)聯(lián)合用藥組方的進(jìn)一步調(diào)整，使得其療效更加明顯，對(duì)病毒抑制的時(shí)間也大大延長(zhǎng)[26-28].值得一提的是，由我國(guó)前沿生物自主研發(fā)的新一代融合酶抑制劑艾博韋泰已經(jīng)上市，它是一種長(zhǎng)效注射劑，大大降低了給藥頻率，提高了患者的依從性[29].此外，對(duì)艾滋病疫苗的研究開發(fā)從未停止，雖然完全有效、安全經(jīng)濟(jì)的艾滋病疫苗還未面世，但這方面的研究似乎也有了突破[30].20世紀(jì)90年代初，邵一鳴團(tuán)隊(duì)篩選出HIV疫苗株，經(jīng)改造，可使恒河猴產(chǎn)生免疫[31].2013年，張林琦教授也報(bào)道了一種創(chuàng)新型艾滋病疫苗方法[32].最近，香港大學(xué)研制出一種新型抗體藥物，可抵御和清除艾滋病病毒，并在小鼠身上成功進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，此項(xiàng)結(jié)果發(fā)表在國(guó)際著名生物醫(yī)學(xué)期刊《臨床研究雜志》上[33].還有更多的國(guó)外科學(xué)家和藥企在為艾滋病疫苗的研發(fā)不懈地努力[30].抗艾滋病中藥的研究也有也有一定的成效[34]，主要用于提高患者免疫力、減少感染等方面.單味藥如甘草、黃連、丹參、天花粉等，生命泉方，克艾克等中藥復(fù)方也相繼問(wèn)世.2004年，“唐草片”獲批上市，豐富了治療艾滋病的中藥寶庫(kù)[30].

雖然取得了一些成果，但是面臨抗艾滋病藥物的研發(fā)更多的是挑戰(zhàn)，抗艾滋病藥物的研發(fā)主要集中在發(fā)達(dá)國(guó)家的知名藥企，有雄厚的資金和世界頂尖科研水平，可以深入系統(tǒng)的研發(fā)抗艾滋病藥物并推向臨床，進(jìn)而上市.這對(duì)我們來(lái)說(shuō)挑戰(zhàn)較大，但也不是沒(méi)有機(jī)遇.由于HIV病毒的高變異性，導(dǎo)致其容易產(chǎn)生耐藥性，所以我們可以研究更多的雞尾酒組合來(lái)控制其耐藥性是一個(gè)可行的研究方向.對(duì)于新藥研究，我們可以嘗試去發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，進(jìn)而研發(fā)抑制病毒的感染的藥物.此外，科研工作者為研制疫苗提供了適宜毒株，又為評(píng)價(jià)疫苗找準(zhǔn)了實(shí)驗(yàn)人群，依據(jù)我國(guó)基因工程的基礎(chǔ)和疫苗生產(chǎn)設(shè)施的改進(jìn)，艾滋病疫苗的研究可以進(jìn)一步加快，尋求突破.

1.2 特點(diǎn)與成就

抗病毒治療有兩大特點(diǎn)：一是要聯(lián)合用藥，二是要終身用藥.抗病毒治療可以很好地抑制艾滋病病毒的發(fā)展，但還不能徹底根除[1,13].目前，抗病毒治療取得的兩大成就一是把艾滋病從絕癥變成了慢性病，患者只要堅(jiān)持用藥而且不產(chǎn)生耐藥性，就可以健康地生活；二是可以把患者體內(nèi)的艾滋病病毒降低到很低的水平、變成“可制可防的慢性病”[1,13].此外，在發(fā)生了高危性行為之后，艾滋病阻斷藥用來(lái)防止HIV病毒擴(kuò)散.阻斷藥是指暴露后預(yù)防病毒感染的藥物(Post Exposure Prophylaxis)，在72 h內(nèi)正確服用阻斷藥，艾滋病阻斷失敗率大概為5/1000左右.這種艾滋病毒阻斷的方法挽救了很多人，對(duì)HIV病毒的控制起了很大的作用.

2 用藥指南

2.1 世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)

在用藥方面，WHO基于最新的抗艾滋病藥的研發(fā)和創(chuàng)新情況以及發(fā)展中國(guó)家的實(shí)際情況，在2013年的基礎(chǔ)之上，于2018年提出了艾滋病抗病毒治療指南的新版本[35](表2).這個(gè)治療指南不僅充分發(fā)揮了治療效果好、工業(yè)化程度高的老藥如拉米夫定(3TC)，也將多替拉韋(DTG)等較新的品種納入了治療指南.

表2.世界衛(wèi)生組織艾滋病抗病毒治療指南 2018

2.2 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心(中國(guó)疾控中心，Chinese Center For Disease Control And Prevention，CDC)

中國(guó)政府十分重視艾滋病的防治工作，由中央疾控部門直接部署、落實(shí)和執(zhí)行具體的工作.目前實(shí)施“四免一關(guān)懷”的政策[36，37].國(guó)家集中采購(gòu)抗艾滋病藥物，根據(jù)HIV感染者情況及我國(guó)目前可以獲得的抗病毒藥物制定治療方案并免費(fèi)提供給患者使用.抗病毒治療在我國(guó)增長(zhǎng)十分迅速，在過(guò)去的五年里每年新增治療人數(shù)在10萬(wàn)人以上，因此，抗病毒藥物的需求也在快速增長(zhǎng).國(guó)家采購(gòu)的藥物主要包括國(guó)產(chǎn)化的專利到期的仿制藥，但也有相當(dāng)一部分二線治療進(jìn)口藥物.國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)(第4版)[38]所列的一線治療方案如表3所示.

表3 國(guó)家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)(第4版)

根據(jù)中國(guó)艾滋病診療指南(2018版)，成人及青少年初始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案為初治患者推薦方案為選擇2種NRTIs 類骨干藥物聯(lián)合第三類藥物治療.第三類藥物可以為NNRTIs或者增強(qiáng)型PIs ，含利托那韋或考比司它，或者INSTIs，有條件的患者可以選用復(fù)方單片制劑[1].

2.3 二線抗病毒治療PI類藥物的選擇及其面臨的困難

由于不斷增長(zhǎng)的耐藥性趨勢(shì)，為了取得有效的流行病控制效果，二線抗病毒治療越來(lái)越顯示出重要意義.因?yàn)橐痪€ART首選NNRTI類藥物為主的方案，因此，二線治療推薦使用PI類藥物為主的方案[1].在PI類藥物中，ATV/r和LPV/r為首選藥物，DRV/r是一種備選方案[38]，但目前缺乏具有熱穩(wěn)定性能的固定劑量復(fù)合制劑.其他PI類藥物(FPV/r,IDV/r和SQV/r)目前沒(méi)有具有熱穩(wěn)定性能的固定劑量復(fù)合制劑，并且/或者用藥量大同時(shí)副作用發(fā)生率較高[16，17].

在二線用藥的選擇過(guò)程中，專家建議藥物選擇次序與抗病毒治療方案優(yōu)化原則(特別是作為固定劑量復(fù)合制劑的可及性和耐受性)相一致，同時(shí)考慮耐藥突變風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)一線方案中使用過(guò)的NRTI類藥物再做出選擇.如果治療失敗的一線方案中使用了胸腺嘧啶類似物NRTI (AZT)，二線方案中應(yīng)該使用TDF.如果一線ART方案中使用的是非胸腺嘧啶類NRTI (即TDF)，則二線ART方案中應(yīng)使用AZT.其他NRTI類藥物如ABC和DDI在特定情況下可作為備選藥物，但不建議作為首選替代藥物，因?yàn)檫@些藥物無(wú)特殊優(yōu)勢(shì)而且會(huì)增加治療的復(fù)雜性和治療費(fèi)用.對(duì)于合并感染HIV和HBV的患者，如果一線方案中包含TDF + 3TC(或FTC)，二線方案中還要繼續(xù)使用這些NRTI類藥物，因?yàn)檫@些藥物具有抗HBV活性同時(shí)可降低肝炎發(fā)生危險(xiǎn)，因此二線方案應(yīng)該選擇AZT + TDF + 3TC(或FTC)+ 一種增效PI.從一線抗病毒治療向二線抗病毒治療過(guò)渡的過(guò)程中，提倡使用臨床和規(guī)劃性簡(jiǎn)化方案.如果包含AZT治療方案失敗，應(yīng)采取每天一次劑量的增效PI和NRTI類藥物構(gòu)成的二線抗病毒治療方案(如TDF+3TC(或FTC)+ATV/r).如果含TDF的治療方案失敗，應(yīng)采取每天兩次的增效PI和NRTI類藥物構(gòu)成的二線抗病毒治療方案(如AZT+3TC+LPV/r)[1，2，13].

綜上可以看出，目前對(duì)于艾滋病的傳播、感染和發(fā)病機(jī)理的研究已經(jīng)日臻成熟，迫切需要的是針對(duì)艾滋病病毒的特點(diǎn)設(shè)計(jì)開發(fā)安全高效的防治藥物和使用方案的制定，這樣才能使各類患者得到有效治療并能夠有效控制艾滋病傳播.目前，國(guó)際上抗艾滋病病毒藥物在合成和制劑技術(shù)上正在大力推廣綠色合成技術(shù)和復(fù)方制劑等先進(jìn)的制造技術(shù)，這些合成技術(shù)主要包括合成生物學(xué)技術(shù)、不對(duì)稱合成技術(shù)、酶轉(zhuǎn)化技術(shù)、藥物連續(xù)化反應(yīng)技術(shù)；復(fù)方制劑技術(shù)主要包括藥物晶型篩選及粉體控制技術(shù)、熱熔擠出技術(shù)、多組分藥物穩(wěn)定性技術(shù).通過(guò)這些技術(shù)的應(yīng)用開發(fā)，業(yè)界已經(jīng)生產(chǎn)出了高效低毒的抗艾滋病藥物，并在世界范圍內(nèi)推廣，給全世界艾滋病患者帶來(lái)生存的希望和良好的療效.

上述許多先進(jìn)的技術(shù)是我國(guó)本領(lǐng)域需要突破的技術(shù)瓶頸，也是我國(guó)從原料藥大國(guó)到制劑強(qiáng)國(guó)發(fā)展的必經(jīng)之路.根據(jù)我國(guó)的國(guó)情和制藥基礎(chǔ)，我們可以大力開發(fā)并產(chǎn)業(yè)化清潔、環(huán)保、高效的抗艾滋病病毒藥物綠色合成技術(shù)和復(fù)方制劑技術(shù)，使抗艾滋病病毒藥物更加普遍易得、安全高效，從而推動(dòng)并豐富國(guó)產(chǎn)化抗艾滋病藥物的臨床選擇，對(duì)產(chǎn)業(yè)鏈上下游企業(yè)的發(fā)展起到極大的引領(lǐng)和推動(dòng)作用，助推“零艾滋”時(shí)代的早日到來(lái).

3 抗艾滋病原料藥和制劑的發(fā)展歷史和現(xiàn)狀

3.1 發(fā)達(dá)國(guó)家抗艾滋病原料藥和制劑的歷史和現(xiàn)狀

在過(guò)去30余年中，艾滋病的治療藥物在不斷地發(fā)展，主要手段集中在抑制病毒復(fù)制的藥物的應(yīng)用上.表4列示了截至2019年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的50多個(gè)艾滋病藥物的主要信息.這些藥物的原研廠家集中在歐美的知名藥企，但是印度廠家在仿制藥的制造和推廣上起到了巨大的作用.

表4 美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的艾滋病藥物

3.2 印度抗艾滋病原料藥和制劑的歷史和現(xiàn)狀

早在20年前，印度就成了仿制藥大國(guó).國(guó)際上公認(rèn)，印度廉價(jià)的艾滋病藥物救了幾十萬(wàn)艾滋病患者.早在2010年發(fā)表在《國(guó)際艾滋病學(xué)會(huì)雜志》上的一篇調(diào)研報(bào)告就報(bào)道了在2003年到2008年間115個(gè)中低收入國(guó)家的1.7萬(wàn)多份捐助者資助的ARV訂單的數(shù)據(jù)[39].該研究發(fā)現(xiàn)，在合適的領(lǐng)域——諸如給兒童的抗艾滋病藥物和防止艾滋病病毒復(fù)制的藥物——印度的ARV占據(jù)了市場(chǎng)的約90%.在這一時(shí)期，印度供應(yīng)ARV的企業(yè)從4家增加到了10家，藥物品種從14種增加到了53種.一線治療方案使用的印度ARV一直比其他國(guó)家的品牌藥物便宜很多.撒哈拉以南非洲國(guó)家和印度自己都嚴(yán)重依賴于印度的仿制藥，這種情況可能是由于印度法律此前并不承認(rèn)產(chǎn)品專利，而專利只授予制造過(guò)程所致.但是，印度在2005年簽署了世界貿(mào)易組織的與貿(mào)易有關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)協(xié)議(TRIPS)，這意味著印度的專利優(yōu)勢(shì)就此會(huì)消失.這也許將會(huì)使發(fā)展中國(guó)家數(shù)十萬(wàn)甚至數(shù)百萬(wàn)人無(wú)法獲得負(fù)擔(dān)得起的救命藥物——隨著對(duì)現(xiàn)在使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的耐藥性增加，這個(gè)問(wèn)題將變得更加嚴(yán)重.

應(yīng)該指出的是，印度藥廠在制劑技術(shù)和成品藥國(guó)際化的道路上先行了中國(guó)一大步.目前，在能夠滿足WHO PQ(Pre-qualification)認(rèn)證的艾滋病治療藥物的290種藥物中(不同廠家，不同劑型，不同規(guī)格)，有231種來(lái)自印度廠家，主要的印度廠家有Aurobindo、Hetero、Mylan、Cipla、Sun Pharma、Macleods.

3.3 我國(guó)抗艾滋病原料藥和制劑的發(fā)展及現(xiàn)狀

在我國(guó)，截止2018年9月底，全國(guó)報(bào)告現(xiàn)存活HIV/AIDS 849602例，全國(guó)報(bào)告死亡HIV/AIDS 262442例.根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)預(yù)測(cè)有125萬(wàn)感染者，疫情流行趨勢(shì)不容樂(lè)觀.國(guó)內(nèi)相關(guān)藥廠均是從專利期滿的仿制藥原料藥的工藝開發(fā)和生產(chǎn)開始，逐漸延伸到艾滋病藥物制劑的研制生產(chǎn)和銷售環(huán)節(jié).國(guó)內(nèi)目前能夠生產(chǎn)齊多夫定、拉米夫定、替諾福韋、奈韋拉平、依非韋倫、去羥肌苷、司他夫定、茚地那韋、恩曲他濱、齊多夫定/拉米夫定、拉米夫定/替諾福韋、奈韋拉平/齊多夫定/拉米夫定、奈韋拉平/司他夫定/拉米夫定等原料藥和部分制劑品種.主要的廠家有上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司、東北制藥總廠、浙江華海藥業(yè)股份有限公司、安徽貝克制藥有限公司等.在這些企業(yè)中，迪賽諾原料藥的國(guó)際市場(chǎng)份額相對(duì)較大，占發(fā)展中國(guó)家治療人群用藥的1/3左右，其余廠家在全球范圍內(nèi)所占市場(chǎng)份額相對(duì)較小.

東北制藥總廠創(chuàng)建于1946年，是東北制藥集團(tuán)股份有限公司的核心企業(yè).經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局的批準(zhǔn)，東藥成為中國(guó)國(guó)內(nèi)第一個(gè)抗艾滋病藥物生產(chǎn)企業(yè).“克度”(齊多夫定)和“沙之”(司他夫定)、“哈特”(去羥肌苷)、硫酸茚地那韋等產(chǎn)品陸續(xù)按照國(guó)家要求進(jìn)行投產(chǎn)、供給，但近幾年來(lái)，東北制藥總廠的此項(xiàng)業(yè)務(wù)大幅度萎縮.浙江華海藥業(yè)股份有限公司初創(chuàng)于1989年，2003年3月，公司股票在上海證券交易所成功上市.2007年6月公司抗艾滋病藥物奈韋拉平成功在美國(guó)上市，填補(bǔ)了中國(guó)制劑產(chǎn)品出口美國(guó)的空白.安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司是一家從事手性抗病毒藥物研發(fā)、生產(chǎn)及銷售的企業(yè)，其前身為安徽貝克藥業(yè)有限公司，公司擁有6個(gè)抗艾滋病一線藥物及其它如治療乙肝藥物、治療癌癥藥物以及治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物.

上海迪賽諾公司主要以抗艾滋病藥物等面向全球發(fā)展中國(guó)家公共健康危機(jī)用藥為核心發(fā)展領(lǐng)域，提供藥物原料和制劑的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售并提供相關(guān)技術(shù)服務(wù).該公司是中國(guó)最早從事抗艾滋病病毒藥物開發(fā)并向國(guó)家藥監(jiān)局申報(bào)注冊(cè)的企業(yè)，也是首批獲得該類藥物生產(chǎn)批文的企業(yè)之一，也是抗艾滋病藥物國(guó)家定點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)之一.迪賽諾公司是中國(guó)目前唯一的多個(gè)抗艾滋病藥物品種通過(guò)世界衛(wèi)生組織WHO-PQ認(rèn)證和美國(guó)FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的企業(yè).2006年通過(guò)世界衛(wèi)生組織的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，成為國(guó)內(nèi)首家通過(guò)世衛(wèi)組織認(rèn)證的抗艾滋病藥物原料生產(chǎn)企業(yè)，2009年一次通過(guò)美國(guó)FDA三個(gè)抗艾滋病病毒藥物產(chǎn)品的現(xiàn)場(chǎng)檢查.同時(shí)也是目前國(guó)內(nèi)抗艾滋病藥物生產(chǎn)品種最多、種類最齊全、生產(chǎn)規(guī)模最大的企業(yè)，產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢(shì)明顯，供應(yīng)我國(guó)自2003年國(guó)家開展艾滋病免費(fèi)治療以來(lái)累計(jì)超過(guò)一半的患者的治療用藥.在國(guó)際市場(chǎng)上，上海迪賽諾公司是中國(guó)抗艾滋病藥物原料藥最大的生產(chǎn)和出口企業(yè)，2017年銷售艾滋病原料藥超過(guò)1800 t.同時(shí)，迪賽諾在抗艾滋病病毒藥物工程技術(shù)方面也積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)，在合成生物學(xué)技術(shù)、不對(duì)稱合成技術(shù)、酶轉(zhuǎn)化技術(shù)、藥物連續(xù)化反應(yīng)技術(shù)等綠色合成技術(shù)、藥物晶型篩選及粉體控制技術(shù)、熱熔擠出技術(shù)、多組分藥物穩(wěn)定性技術(shù)等復(fù)方制劑技術(shù)方面達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平，可以完全由自己生產(chǎn)的產(chǎn)品組成2組雞尾酒療法配方，在國(guó)內(nèi)國(guó)際市場(chǎng)形成了較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì).

此外，其他的廠家也正在取得明顯的進(jìn)步，如安徽貝克供應(yīng)給國(guó)家采購(gòu)的抗艾滋病藥物的數(shù)量和品種正在逐年上升，并在創(chuàng)新技術(shù)的開拓方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步.值得一提的是，重慶前沿生物技術(shù)公司開發(fā)的具有全球?qū)＠囊活悇?chuàng)新藥物，艾博衛(wèi)泰是全世界唯一的長(zhǎng)效抗艾滋病藥物，目前注射用艾博韋泰(艾可寧，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180006)已在國(guó)內(nèi)上市.

3.4 其他國(guó)家和地區(qū)抗艾滋病原料藥和制劑的歷史和現(xiàn)狀

3.4.1 巴西.巴西是南美洲的人口大國(guó)，巴西市場(chǎng)上的抗艾滋病病毒仿制藥80%來(lái)自于巴西本土，至2014年，巴西國(guó)內(nèi)可以生產(chǎn)齊多夫定、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋、去羥肌苷、奈韋拉平、依非韋倫、茚地那韋、沙奎那韋、齊多夫定與拉米夫定復(fù)方制劑[40]，盡管所用中間體大部分來(lái)源于中國(guó)和印度，也還是可以看出巴西在艾滋病的控制以及藥物的研發(fā)方面的努力.作為全球較大的抗艾滋病藥物消費(fèi)國(guó)，現(xiàn)有企業(yè)的產(chǎn)能可以滿足南美大部分的用藥需求[40].目前，巴西大約64%的艾滋病患者正在接受治療，一線治療方案為多替拉韋+替諾福韋+拉米夫定.政府還批準(zhǔn)16種新產(chǎn)品引進(jìn)國(guó)外技術(shù)用于本地生產(chǎn)，以降低醫(yī)療花費(fèi).

3.4.2 泰國(guó).泰國(guó)1984年發(fā)現(xiàn)首例艾滋病病人，是亞洲艾滋病出現(xiàn)最早、擴(kuò)散最迅速的地區(qū)，也是亞洲艾滋病流行最嚴(yán)重的國(guó)家，是亞洲成年人感染率超過(guò)1%的國(guó)家[41].泰國(guó)國(guó)家藥局(GPO)早在20多年前就開始了抗艾滋病藥物制劑的研究和生產(chǎn)，并能滿足泰國(guó)國(guó)內(nèi)的治療需求，2016年，泰國(guó)估計(jì)共有449309人感染艾滋病毒，這一年，有12863人死于艾滋病，6471人新感染患者，大多數(shù)新感染病例發(fā)生在與同性發(fā)生性關(guān)系的男性中.預(yù)計(jì)在未來(lái)五年內(nèi)，男男性行為者將占泰國(guó)艾滋病毒新感染病例的一半.因此，泰國(guó)的國(guó)家政策和戰(zhàn)略繼續(xù)強(qiáng)調(diào)以加速和加強(qiáng)執(zhí)行地區(qū)的關(guān)鍵易感染人口為目標(biāo)的辦法，正在實(shí)施RRTTR(Reach，Recruit，Test，Treat，Retain，覆蓋，招募，測(cè)試，治療，保留)戰(zhàn)略，以實(shí)現(xiàn)“三個(gè)90”和2030年“終結(jié)艾滋病”的目標(biāo).2018年，泰國(guó)進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的病人261930例，比預(yù)期的高出116.72%，高危人群阻斷艾滋病77589例，比預(yù)期的高出107.02%.另外，泰國(guó)的艾滋病、結(jié)核病和性傳播感染局(BATS)對(duì)疫情的控制起了很大的作用，說(shuō)明國(guó)家資金投入的重要性.

4 我國(guó)開發(fā)生產(chǎn)抗艾滋病藥物制劑的意義

在歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家，艾滋病治療藥物的研究和推廣均由大型跨國(guó)制藥企業(yè)所控制，雖然這些藥物能夠有效降低患者病毒載量，顯著控制艾滋病疫情的傳播，但其產(chǎn)品價(jià)格高昂，無(wú)法惠及全球眾多患者.在歐美以外的國(guó)家和地區(qū)，例如非洲、拉丁美洲、南亞等艾滋病高發(fā)地區(qū)，由于患者無(wú)力獲得跨國(guó)制藥企業(yè)昂貴的藥物進(jìn)行治療，這些國(guó)家和地區(qū)的艾滋病治療藥物市場(chǎng)由通用名藥和仿制藥生產(chǎn)商填補(bǔ).由于專業(yè)醫(yī)師的缺乏和藥物品種相對(duì)老舊，艾滋病的防治效果比發(fā)達(dá)國(guó)家要差.但是目前全球艾滋病疫情最嚴(yán)重的地區(qū)恰恰分布在非洲、南美、南亞等欠發(fā)達(dá)地區(qū)，全球3790萬(wàn)艾滋病感染者中90%以上分布在發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)，這些地區(qū)迫切需要大量的療效確切、價(jià)格適當(dāng)?shù)陌滩》乐嗡幬?

我國(guó)抗艾滋病病毒藥物具有安全有效、價(jià)格低廉、產(chǎn)業(yè)鏈完整等優(yōu)勢(shì)，因此，這將有利于我國(guó)抗艾滋病病毒治療藥物包括原料藥和制劑的出口，并為我國(guó)抗艾事業(yè)發(fā)展躋身于世界醫(yī)藥行業(yè)提供了有利的基礎(chǔ).實(shí)現(xiàn)抗艾滋病病毒藥物產(chǎn)業(yè)的穩(wěn)固發(fā)展，促進(jìn)藥物制劑品種的優(yōu)化，對(duì)實(shí)現(xiàn)我國(guó)抗艾滋病病毒藥物制劑從國(guó)內(nèi)市場(chǎng)打入國(guó)際市場(chǎng)的跨越具有重要意義.

從抗艾滋病病毒藥物方面來(lái)看，美國(guó)是全球最大的抗艾滋病病毒藥物創(chuàng)新市場(chǎng)，美國(guó)FDA總共批準(zhǔn)了50個(gè)抗艾滋病藥物，其中29個(gè)單方，21個(gè)復(fù)方制劑.我國(guó)批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)抗艾滋病病毒藥物14個(gè)，其中10個(gè)單方，4個(gè)復(fù)方制劑，都是比較老的產(chǎn)品且有一定的副作用，納入國(guó)家采購(gòu)只有4個(gè)單方1個(gè)復(fù)方，缺乏最新高效低毒的產(chǎn)品，因此產(chǎn)業(yè)化高效低毒的復(fù)方制劑迫在眉睫.國(guó)產(chǎn)化單方制劑包括齊多夫定、拉米夫定、替諾福韋、奈韋拉平、依非韋倫、去羥肌苷、司他夫定、茚地那韋、恩曲他濱、艾博韋泰(10個(gè)).國(guó)產(chǎn)化的復(fù)方制劑僅有齊多夫定/拉米夫定 、拉米夫定/替諾福韋、奈韋拉平/齊多夫定/拉米夫定、奈韋拉平/司他夫定/拉米夫定等.復(fù)方制劑與國(guó)際先進(jìn)水平仍有很大差距，國(guó)際上普遍使用的復(fù)方抗艾滋病病毒藥物，在國(guó)內(nèi)大都沒(méi)有產(chǎn)業(yè)化，病人依從性差，病毒耐藥發(fā)生率高達(dá)30%.由于病毒耐藥，我國(guó)對(duì)二線藥物的需求會(huì)越來(lái)越大，然而幾個(gè)關(guān)鍵的二線藥物我國(guó)都不具備生產(chǎn)能力.

在原料藥上，我國(guó)抗艾滋病病毒藥物的產(chǎn)業(yè)發(fā)展既有難得的機(jī)遇，也面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn).我國(guó)抗艾滋病病毒藥物要實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，應(yīng)通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新來(lái)提高產(chǎn)品質(zhì)量和國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力.增強(qiáng)自主創(chuàng)新能力是提升抗艾滋病病毒藥物科技水平的戰(zhàn)略基點(diǎn)，是促進(jìn)抗艾滋病病毒藥物經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)方式轉(zhuǎn)變的中心環(huán)節(jié)，通過(guò)集中技術(shù)優(yōu)勢(shì)和整合技術(shù)資源，在抗艾滋病病毒藥物合成的關(guān)鍵技術(shù)上取得突破，加大抗艾滋病病毒藥物新技術(shù)成果轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)抗艾滋病病毒藥物產(chǎn)業(yè)的資源節(jié)約和環(huán)境友好，為抗艾滋病病毒藥物產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)的技術(shù)保障.在這種情況下，如果能夠繼續(xù)深入研究開發(fā)并推出艾滋病防治藥物新品種，必將大大改善國(guó)內(nèi)艾滋病防治用藥品種短缺的尷尬局面，同時(shí)還可以滿足其他發(fā)展中國(guó)家的用藥需求，為全球艾滋病防治事業(yè)提供有力的藥物保證.

目前我國(guó)抗艾滋病病毒藥物主要以原料藥形式出口，保證了最好的質(zhì)量和最有競(jìng)爭(zhēng)力的價(jià)格.在抗艾滋病藥物國(guó)產(chǎn)化以前，一名患者全年的治療費(fèi)用約為3萬(wàn)元.目前，由于藥物的國(guó)產(chǎn)化，使一名艾滋病患者全年的治療費(fèi)用大幅度下降到3000甚至1000元.此外，一部分抗艾滋病藥物的專利已經(jīng)到期或即將到期，這為仿制藥制劑帶來(lái)了巨大的機(jī)遇.推進(jìn)制劑國(guó)際化，將帶動(dòng)國(guó)內(nèi)抗艾滋病藥物的產(chǎn)業(yè)升級(jí).當(dāng)前，我國(guó)抗艾滋病病毒藥物的產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨全面向優(yōu)化藥物制劑轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時(shí)期，加強(qiáng)抗艾滋病病毒藥物制劑的技術(shù)創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的持續(xù)、健康發(fā)展是歷史賦予的重任.

5 建設(shè)抗病毒藥物制劑關(guān)鍵共性技術(shù)平臺(tái)的迫切性

抗艾滋病藥以及創(chuàng)新型藥物制劑符合國(guó)家戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)中所包括的“重大傳染性疾病”防治和緩控釋藥物制劑開發(fā)等范疇.在2017年國(guó)家新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)的立項(xiàng)課題中包括了 “口服固體高端制劑共性技術(shù)國(guó)際化研究”(難溶性藥物熱熔擠出關(guān)鍵共性技術(shù)研究-利托那韋片)的專項(xiàng)，表明了難溶性藥物熱熔擠出技術(shù)在抗艾滋病藥物制劑開發(fā)中的重要作用.

利托那韋單方制劑最早1996年3月1日批準(zhǔn)在美國(guó)上市，為口服溶液劑(80 mg/mL)，1999年6月29日FDA批準(zhǔn)其膠囊上市，規(guī)格為100 mg，2010年2月10日又批準(zhǔn)了片劑，規(guī)格為100 mg.2000年9月15日FDA批準(zhǔn)利托那韋/洛匹那韋復(fù)方制劑的上市，為口服溶液劑(80 mg/mL 洛匹那韋，20 mg/mL 利托那韋).2005年10月28日批準(zhǔn)復(fù)方片劑上市，規(guī)格為200 mg洛匹那韋，50 mg利托那韋.2007年11月09日批準(zhǔn)另一規(guī)格的復(fù)方片劑上市，規(guī)格為100 mg洛匹那韋，25 mg利托那韋.洛匹那韋和利托那韋均屬于HIV-1蛋白酶抑制劑(PI)，其中利托那韋屬于蛋白酶增效劑.世界衛(wèi)生組織發(fā)布的使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療和預(yù)防艾滋病感染合并指南中，經(jīng)將熱穩(wěn)定固體劑量復(fù)方制劑洛匹那韋利托那韋納入進(jìn)行二線抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的首選增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑，成為成人和青少年(包括孕婦和哺乳婦女)二線推薦用藥.由此可見(jiàn)，以利托那韋為基礎(chǔ)的單方和復(fù)方制劑在抗艾滋病二線用藥中舉足輕重的作用.

利托那韋口服制劑是全球第一個(gè)使用熱熔擠出技術(shù)生產(chǎn)出的難溶性藥物制劑(原研廠商為艾伯維).這款產(chǎn)品的成功上市，開拓了熱熔擠出技術(shù)在解決難溶性藥物固體分散和提高生物利用度上有著重要的意義.目前國(guó)外那韋系列的抗艾滋病藥大多采用熱熔擠出技術(shù)，并獲得成功開發(fā)、上市，而國(guó)內(nèi)該技術(shù)尚處起步階段，不夠成熟，也無(wú)采用相應(yīng)技術(shù)的藥品上市.因此，打造熱熔擠出技術(shù)關(guān)鍵共性技術(shù)平臺(tái)，建設(shè)規(guī)范化(國(guó)際水平)和規(guī)?；?包括中試和生產(chǎn)的完整體系)，在開發(fā)難溶性藥物仿制藥和創(chuàng)新藥物制劑方面突破技術(shù)屏障，促進(jìn)進(jìn)口藥物包括抗艾滋病二線治療藥物國(guó)產(chǎn)化.以利托那韋為例，難溶性藥物的共性制劑關(guān)鍵技術(shù)研究平臺(tái)的建設(shè)可以通過(guò)熱熔擠出這一關(guān)鍵技術(shù)的使用，并輔以篩選合適的高分子輔料，解決藥物的溶解性、穩(wěn)定性、流動(dòng)性以及后期的緩控釋等問(wèn)題，達(dá)到提高生物利用率等目標(biāo).通過(guò)打造解決該類難溶性藥物共性難點(diǎn)的技術(shù)平臺(tái)，為我國(guó)今后該類藥物的制劑技術(shù)難題提供解決方案，促進(jìn)進(jìn)口藥物國(guó)產(chǎn)化，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)該類產(chǎn)品的空白并填補(bǔ)國(guó)內(nèi)白，可以產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益.

我國(guó)是抗艾滋病原料藥的最大出口國(guó)之一，占WHO市場(chǎng)1/3的抗艾滋病原料藥產(chǎn)于我國(guó).然而由于制劑技術(shù)和生產(chǎn)條件的限制，直至目前尚無(wú)規(guī)?；闹苿┏隹?，大量的內(nèi)需抗艾滋病藥物也需要從國(guó)外進(jìn)口.如果能夠?qū)⒖拱滩《€用藥利托那韋單方制劑、利托那韋/洛匹那韋復(fù)方制劑成功仿制，既能解決我國(guó)的內(nèi)需，又可以加強(qiáng)制劑出口，增加產(chǎn)品的附加值，改變印度藥廠壟斷第三世界市場(chǎng)的局面，同時(shí)，增加產(chǎn)品走進(jìn)其他市場(chǎng)的機(jī)會(huì).

6 結(jié)語(yǔ)

抗艾滋病藥物的新藥研發(fā)主要集中在美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，抗艾滋病藥物的仿制主要集中在印度，中國(guó)，巴西等發(fā)展中國(guó)家.我們應(yīng)根據(jù)我國(guó)的醫(yī)藥基礎(chǔ)，利用我國(guó)具有化學(xué)原料藥的優(yōu)勢(shì)，著重加強(qiáng)藥物制劑方面的研發(fā).通過(guò)建設(shè)抗病毒藥物制劑關(guān)鍵共性技術(shù)平臺(tái)，突破藥物制劑面臨的技術(shù)難題，縮小與發(fā)達(dá)國(guó)家的差距.

專業(yè)術(shù)語(yǔ)艾滋?。?獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)；艾滋病病毒： 人類免疫缺陷病毒(HIV)，是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，引起人類免疫缺陷，造成艾滋病的罪魁禍?zhǔn)?；CD4：人體免疫細(xì)胞，HIV攻擊對(duì)象；艾滋病傳播途徑：血液、性、母嬰；雞尾酒療法：高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HARRT)，抗病毒治療；抗艾滋病病毒藥物：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物(ARVs)，抗艾滋病藥物，抗病毒藥物；ART:抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療；AZT:齊多夫定；3TC:拉米夫定；ABC:阿巴卡韋；TDF:替諾福韋(富馬酸替諾福韋二吡呋酯，tenofovir disoproxil fumarate)；TAF:丙酚替諾福韋(替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，tenofovir alafenamide fumarate)；FTC:恩曲他濱；NVP:奈韋拉平；EFV:依非韋倫；RPV:利匹韋林；LPV/r:洛匹那韋/利托那韋；DRV/c:達(dá)蘆那韋/考比司他；RAL:拉替拉韋；DTG:多替拉韋；EVG:艾維雷韋；RTV:利托那韋；DLV:地拉韋啶；SQV:沙喹那韋；NFV:奈非那韋；ATV:阿扎那韋；DDI:去羥肌苷；FPV:夫沙那韋；IDV:茚地那韋.