魏世坤 程飚

[摘要]目前性功能障礙的主要治療方法為手術治療、激素療法和心理療法等。每種療法都有一定的不足，激素療法有大量不良事件發(fā)生，對于激素水平正?；蚣に刂委熃勺C且無手術指征的患者只有心理療法。濃縮血小板由許多生長因子及活性成分組成，在注射部位與周圍細胞、細胞內(nèi)基質(zhì)和介體相互作用致組織再生，濃縮血小板的促血管生成及促組織再生作用可用于治療男女性功能障礙。然而，目前支持濃縮血小板對于性功能改善的療效科學證據(jù)還有待進一步積累。本文將以當前發(fā)表的文獻為基礎，將濃縮血小板治療（Enriched platelet treatment，EPT）技術在治療男女性功能障礙中的效果及可能性做科學的分析。期待今后有更多的循證醫(yī)學證據(jù)出現(xiàn)。

[關鍵詞]濃縮血小板;富血小板血漿;女性性功能障礙;勃起功能障礙;佩羅尼病

[中圖分類號]R711.77 R698? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2020）10-0023-07

Analysis of the Present Situation and the Future Prospect of Enriched Platelet Treatment in Sexual Dysfunction of Men and Women

WEI Shi-kun1，2，CHENG Biao1

（1.Department of Burn and? Plastic Surgery，General Hospital of the Southern Theatre Command of the Chinese People's Liberation Army，Guangzhou 510010，Guangdong，China;2.Department of Plastic Repair Surgery， the Second People's Hospital of Panyu Guangzhou，Guangzhou 511430，Guangdong，China）

Abstract： At present， the main treatment methods of sexual dysfunction are surgery， hormone therapy and psychotherapy.However， each therapy has its own disadvantages. There are a lot of adverse events in hormone therapy. For patients with normal hormone level or contraindications of hormone therapy and no indication for surgery， only psychotherapy is available. Enriched platelet is composed of many growth factors and active components. It interacts with surrounding cells， intracellular matrix and mediators at the injection site to cause tissue regeneration. The effects of enriched platelet on angiogenesis and tissue regeneration can be used to treat male and female sexual dysfunction. However， the scientific evidence supporting the therapeutic effect of enriched platelet on sexual function improvement needs to be further accumulated. Based on the current published literature， this paper will make a scientific analysis of the effect and possibility of enriched platelet treatment （EPT） in the treatment of male and female sexual dysfunction. It is expected that more evidence-based medical evidence will appear in the future.

Key words： enriched platelet treatment（EPT）; platelet-rich plasma（PRP）; female sexual dysfunction（FSD）; erectile dysfunction（ED）; Peyronies disease（PD）

性潛能提升治療是當下醫(yī)學專業(yè)中發(fā)展最快、最新的一個分支，性潛能提升包括旨在改變男女生殖器美學和功能方面的各種治療方法及手術。隨著性潛能提升需求的迅速增長，整形外科也會涉及性潛能提升治療。性潛能提升治療作為一個概括性術語，生殖器整形、美容、年輕化等術語已在醫(yī)學文獻中廣泛使用。性潛能提升治療不僅僅是男女性器官的外形整形，還包括以治療性欲障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、性交疼痛障礙等為目的的各種提高性功能治療方法。

濃縮血小板（主要有富血小板血漿）因其強大的促進組織再生能力，已廣泛應用在諸多領域[1]，在性潛能提升治療中的應用越來越多。但支持濃縮血小板對于性功能改善的療效科學證據(jù)還不夠。當下對濃縮血小板在性潛能改善方面的療效應該審慎、科學看待，而不能蜂擁而上。本文將以科學依據(jù)為前提，解讀濃縮血小板治療男女性功能障礙中的一些報道和臨床療效，讓臨床醫(yī)師正確看待其在治療男女性功能障礙的可能價值或進一步確認。

1? EPT治療女性性功能障礙

1.1 關于“G點”是否存在的爭議：早在11世紀，印度古代文獻就已經(jīng)描述了陰道中存在一個敏感度很高、能夠誘發(fā)性快感的區(qū)域[2]。17世紀，荷蘭解剖學家Regnier de Graaf描述了陰道前壁的一個獨特的性解剖學區(qū)域[3]。德國醫(yī)生Ernst Gr?fenberg在20世紀40年代和50年代描述了位于陰道前壁的一個性感區(qū)域。為了紀念Gr?fenberg醫(yī)生，Addiego等于20世紀80年代在美國首先提出術語“Gr?fenberg Spot”[4]，即所謂的“G點”。但一直存有爭議[5]。從科學角度來看，是否存在G點仍缺乏準確性及深入研究[6]。

1.2 女性性功能障礙：女性性功能障礙（Female sexual dysfunction，F(xiàn)SD）使婦女遭受痛苦的性狀況和性健康問題，對其生活質(zhì)量和人際關系產(chǎn)生負面影響。在不同的種族和國家，F(xiàn)SD的流行程度有所不同[7]。通常女性的性功能障礙比男性更普遍，但對女性性功能障礙的研究卻不如男性。2017年，Zhang等[8]對25 446名20～70歲的女性關于性功能障礙的調(diào)查問卷顯示，中國大陸女性的性功能障礙患病率約為29.7%，其中低欲望患病率為21.6%，喚醒障礙患病率為21.5%，潤滑紊亂患病率為18.9%，性高潮障礙患病率為27.9%，性疼痛患病率為14.1%。

目前，公認的FSD治療方法僅限于心理、行為、激素和心理藥理學干預。由于FSD的復雜性和多因素性，目前的治療方案可能會對一部分FSD患者無效。由于涉及女性性功能障礙的許多可能的致病因素和對現(xiàn)有治療方式的反應的變異性，這一領域需要研究開發(fā)新的安全有效的治療方案[9]。治療FSD，性器官出現(xiàn)病理性變化時多通過手術治療，除此之外心理療法和短期睪酮療法為唯一的A級療法[9]。對于激素水平正?；蚣に刂委熃勺C且無手術病理的女性患者，只有心理治療作為所有四類性功能障礙（即性欲低下障礙、覺醒障礙、性高潮障礙和性交不適）的A級療法[9]。雖然心理治療確實幫助了許多女性，但沒有其他A級治療的替代品。

作為一種可能的策略，在尿道周圍可以注射多種材料來治療性功能障礙和尿失禁[10]，但這些治療方法都存在一定的弊端。例如，鈣羥基磷灰石晶體（Calcium hydroxyapatite crystal，CHAC）尿道周圍注射治療尿失禁，可能會造成尿路梗阻、糜爛、感染和肉芽腫形成，需要手術切除[10-11]，且沒有報告顯示性功能障礙有所改善。陰道前壁注射透明質(zhì)酸填充物（簡稱“G-Shot”）增強性高潮，可能導致肉芽腫，美國婦產(chǎn)科學院不贊同這種療法[10]。自體濃縮血小板的促組織再生能力及無免疫源性，使其可能成為被認同的注射材料。

1.3 濃縮血小板治療女性性功能障礙

1.3.1 濃縮血小板提高女性性生活滿意度的相關研究：2014年Runels等[12]進行了一項陰道和陰蒂注射自體富血小板血漿（Platelet-rich plasma，PRP）治療性交疼痛或性欲低的實驗。使用女性性功能指數(shù)（Female sexual function index，F(xiàn)SFI）和女性性窘迫量表（Female sexual distress scale-revised，F(xiàn)SDS-R）評估治療效果。結(jié)果顯示FSDS-R評分從17分下降到7分（P=0.04）。82%的患者的FSFI總分有改善，為1.6～14.3，治療前后的平均總數(shù)之差為5.5（P=0.01）。喚醒平均得分提高1.2分（P=0.009），潤滑平均得分提高1.28分（P=0.002），欲望平均得分提高0.82分（P=0.06），高潮平均得分提高1.08分（P=0.05）。2例出現(xiàn)極度性喚起（排尿性喚起、持續(xù)性喚起、射精性高潮和自發(fā)性高潮），但只持續(xù)了1～2周，并且均為年輕患者。結(jié)果表明PRP治療女性性功能障礙是有意義的，F(xiàn)SD有一定程度的改善，包括性交困難積極變化和性困擾水平的降低。但研究人員指出參與者數(shù)量有限，限制了結(jié)論的得出。

2019年Sukgen等[13]探討向FSD患者陰道前壁下1/3處注射PRP對性功能、性高潮和感覺的影響研究。52例女性性功能障礙和性高潮障礙患者（FSFI≤26分，性高潮評分≤3.75），接受陰道前壁4次PRP治療。使用FSFI評分、女性生殖器自我形象量表（Female genital self-image scale，F(xiàn)GSIS）、FSDS-R和患者整體印象改善量表（Patient global impression of improvement，PGI-I）評估治療效果。結(jié)果顯示，經(jīng)治療后FSFI、FGSIS、FSDS-R均有改善（P<0.001），PGI-I評分滿意率高。結(jié)果說明PRP是一種微創(chuàng)治療方法，應用方便、快速，且自體移植幾乎沒有不良反應。陰道前壁下段注射PRP可提高女性性生活滿意度。

1.3.2 濃縮血小板促進女性生殖器官再生的相關研究：2017年Neto[14]通過測量女性壓力性尿失禁、膀胱過度活動、潤滑和性功能障礙（性欲低、性喚醒困難、性交困難）的反應，評價注射PRP到女性陰蒂、G點及陰道敏感區(qū)域的高潮注射（Orgasm shot，O-shot）的安全性、耐受性和臨床療效。68例女性患者接受PRP注射治療后，結(jié)果顯示患者滿意率為94%，壓力性尿失禁癥狀緩解率90%以上，膀胱過度活動癥狀緩解率為74%。尿失禁（壓力性尿失禁、膀胱過度活動和混合性尿失禁）癥狀主觀上完全緩解，問卷調(diào)查和體檢無尿失禁。沒有極端的性喚起或射精問題。在最后一次治療后6個月時隨訪，沒有一例復發(fā)，沒有嚴重的副作用發(fā)生。陰道和陰蒂區(qū)的血管和神經(jīng)再生，可以恢復或增強性反應和敏感性。膠原和感覺神經(jīng)的再生可以緩解性交不適，提高陰道敏感性。尿道、恥骨頸筋膜和斯基恩氏腺周圍的整個區(qū)域恢復活力，幾乎持續(xù)了1～2年。富含血小板血漿“O-Shot”注射是一種安全、有效、非手術、非激素的療法，適用于壓力性尿失禁、膀胱過度活動、性生活缺乏潤滑和性功能障礙（如性欲低、性喚起或性交困難）的女性。

50%～70%的乳腺癌幸存者有一種或多種外陰陰道萎縮（Vulvovaginal atrophy，VVA）癥狀。對于那些不能接受激素治療的患者，自體PRP聯(lián)合透明質(zhì)酸（Autologous platelet-rich plasma combined with hyaluronic acid）可能為伴有VVA癥狀的絕經(jīng)后乳腺癌幸存患者提供一種新的替代療法。2018年Hersant等[15]報道，20例絕經(jīng)后有VVA的乳腺癌幸存患者，從陰道pH值、彈性、液體體積（分泌物）、上皮完整性和水分5個方面進行評分，這些患者陰道健康指數(shù)（Vaginal health index，VHI）評分均小于15分。分別在0、1、3和6個月時進行自體PRP聯(lián)合透明質(zhì)酸陰道黏膜內(nèi)注射并進行臨床評估。主要評估內(nèi)容為：VHI評分評估外陰陰道黏膜變化、FSD評分評估性交困難和性功能障礙。結(jié)果顯示，所有受試者的陰道干燥和性交困難臨床癥狀均有改善。在第6個月時，陰道水分及上皮完整性得到明顯改善，VHI評分從治療前的（10.7±2.12）分增加到治療后的（20.75±4.8）分（P<0.0001）;FSD評分從治療前的（36.35±2.53）分降至治療后的（30.15±2.47）分（P<0.0001）;無不良事件發(fā)生。自體PRP聯(lián)合透明質(zhì)酸注射能夠增加絕經(jīng)后乳腺癌患者陰道黏膜營養(yǎng)性和水化性，為激素治療禁忌證患者治療VVA提供一種新的方法。濃縮血小板治療FSD臨床研究情況詳見表1。

1.4 小結(jié)：一些女性性功能障礙的病例是由性欲、性喚起、潤滑和性高潮反應能力的下降引起的，可在斯基恩氏腺和陰蒂區(qū)注射自體濃縮血小板治療。由于濃縮血小板來源于患者自身的血液，沒有使用外來或合成物質(zhì)，因此，目前尚未見發(fā)生免疫反應[16]。自體濃縮血小板無抗原反應，大量現(xiàn)有證據(jù)顯示自體濃縮血小板注射治療是安全的。

其他研究表明，濃縮血小板通過激活身體大部分部位固有的多能干細胞，誘導新組織的再生。當被激活血小板產(chǎn)生的生長因子刺激時，這些細胞能夠分化為幾種組織類型[11]。因此，濃縮血小板被激活并注射到涉及性反應的解剖區(qū)域時，生長因子和細胞因子可能促使多能干細胞分化，促進新生血管生成、成纖維細胞生長、腺體（斯基恩氏腺）增殖、新的神經(jīng)元生長、生理反應性提高。陰道和陰蒂區(qū)域血流量的恢復及神經(jīng)再生，會增強女性性反應和敏感性，特別是對陰道萎縮導致的FSD。膠原和感覺神經(jīng)的再生，還可以緩解性交不適、增強陰道敏感度。陰蒂的血流增加，也可以促進性喚起和改善性高潮。

2? EPT治療男性性功能障礙

2.1 勃起功能障礙（Erectile dysfunction，ED）和佩羅尼病（Peyronies disease，PD）：ED是一種男性勃起無力或勃起不穩(wěn)而無法性交的病理狀態(tài)。波士頓大學醫(yī)學院的科學家揭示了男性年齡與勃起功能障礙的關系：40歲以下男性ED患病率為22%，70歲以下為49%。根據(jù)全球在線性行為調(diào)查，ED患者呈年輕化趨勢，ED患病率呈上升趨勢[17]。

ED發(fā)病機制復雜。Moreland[18]報道ED發(fā)病與陰莖平滑肌的破壞有關，破壞的平滑肌占陰莖組織總面積越大ED越嚴重。氧化應激也會導致Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型膠原降解[19]。Castela等[20]報道P42/44絲裂原活化蛋白激酶的表達會隨年齡增長而增加，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β1）能夠促進膠原沉積和陰莖纖維化。

研究顯示ED不僅僅影響患者性功能，還對患者身體健康有影響?；加蠩D的男性比沒有ED的男性有更高的冠狀動脈事件風險（P<0.001）[21]，且患有ED的男性的心血管事件（包括心肌梗死死亡）比沒有ED的男性高出一倍[22]。然而大多數(shù)情況下，ED患者只希望有一個令人滿意的正常性生活，他們并不清楚ED還有這些潛在的身體健康風險[23]。

美國泌尿外科協(xié)會定義PD是一種獲得性陰莖異常，其特征是白膜纖維化，可能伴有疼痛、陰莖畸形[24]、ED（40%～60%）[25]或窘迫[24]。1965年-2015年的出版物顯示，在某些人群中PD患病率為0.5%～20.3%。PD的確切發(fā)病機制尚不清楚，但公認PD是一種多因素疾病，其特征是遺傳易感性和伴有陰莖組織炎癥[26]。PD與Dupuytren攣縮具有一定聯(lián)系，他們表達相同的參與肌成纖維細胞分化和斑塊形成的基因[27]。最近人們又將注意力集中到了細胞因子TGF-β1上，TGF-β1能夠影響細胞外基質(zhì)并誘導陰莖白膜纖維化[28]。

根據(jù)美國泌尿外科協(xié)會指南，PD保守治療包括維拉帕米或干擾素α-2b注射治療，但注射后有大量不良事件發(fā)生。體外沖擊波治療可用于緩解疼痛。膠原酶組織溶解梭菌（Collagenase de clostridium histolyticum，CCH）注射治療研究較多而且臨床使用也較多[24]。然而，CCH只是通過發(fā)酵破壞斑塊，對炎癥過程和受損陰莖組織的再生無效[29]。

血小板中含有的生長因子和介質(zhì)能夠促進血管生成，新生血管對ED和PD的組織再生至關重要。因此，人們假設PRP在給藥部位對性功能障礙有治療作用[30]。生長因子的釋放與組織修復具有協(xié)同作用，如趨化性、細胞增殖、血管生成和細胞外基質(zhì)重塑[31]。受損組織中血小板濃度的增加會導致更多的生物活性因子的釋放，從而促進愈合過程[32]。除此之外，細胞中mRNA轉(zhuǎn)錄受刺激激活新的級聯(lián)途徑，進一步促進血管生成、內(nèi)皮化和膠原形成從而促進組織再生[33]。

2.2 濃縮血小板治療男性性功能障礙

2.2.1 濃縮血小板與ED相關研究：2009年Ding等[34]研究了PRP對大鼠海綿體神經(jīng)（Cavernous nerve，CN）再生和功能的影響。24只Sprague-Dawley雄性大鼠隨機分為三組（每組各8只）：假手術組、對照組（雙側(cè)神經(jīng)擠壓術后無治療）、PRP組（雙側(cè)神經(jīng)擠壓術后在損傷部位立即應用PRP）。術后三個月時通過CN電刺激評估勃起功能，并通過CN的甲苯胺藍染色和陰莖組織的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）-黃遞酶染色評估神經(jīng)再生。結(jié)果顯示，PRP組平均最大海綿內(nèi)壓和平均動脈壓低于對照組但高于假手術組。組織學結(jié)果顯示，PRP組相對于對照組有更多的CNs髓鞘軸突和更多的NADPH-心肌黃遞酶陽性神經(jīng)纖維，但少于假手術組。這些結(jié)果表明，將PRP應用于CN-擠壓損傷部位有助于神經(jīng)再生和勃起功能的恢復，PRP的臨床應用對CN和周圍神經(jīng)具有潛在的修復作用。此研究的局限性為：小樣本動物和對海綿體神經(jīng)損傷部位應用PRP、研究者使用了非標準的電場刺激方法并進行了非定量的神經(jīng)再生評估。

Virag[30]繼續(xù)上述研究，2017年發(fā)表了對90例PD患者的研究結(jié)果。治療過程為每15d注射一次，共注射4次，注射前用22G或18G針穿刺纖維斑塊或鈣化斑塊。根據(jù)研究結(jié)果，可以將陰莖彎曲角減小到6.54°～10.51°、白膜厚度減小到1.11～0.52mm。鈣化持續(xù)存在，但有6例鈣化密度降低。根據(jù)佩羅尼病問卷（Personality diagnostic questionnaire，PDQ）和IIEF-5問卷，有統(tǒng)計學意義的改善。關于不良反應的發(fā)生為血腫（10%）和瘀斑（6.7%）。此次試驗作者沒有分析PRP的組成[30]。無安慰劑對照組或其他治療組（如CCH注射）。

Marcovici[42]報告了1例PRP治療PD的臨床病例。在最大陰莖彎曲點處進行2次PRP注射，并規(guī)定每日使用陰莖泵，2個月后陰莖彎曲角度顯著降低[42]。為了更好地描述效果，Marcovici[42]進行陰莖超聲掃描、記錄有無鈣化和使用PDQ和IIEF-5進行評測。

Matz等[39]評估了PRFM注射治療PD的效果。IIEF-5評分較基線增加4.14分，80%的患者報告陰莖曲度角下降，1例壓力性尿失禁女性患者護墊使用率降低50%，無嚴重不良反應報告。在這項研究中，同一疾病中不同患者的注射次數(shù)是不同的。作者也認為安慰劑在性功能障礙中具有治療作用，并強調(diào)需要在后續(xù)研究中加入安慰劑組，這項研究的局限性也是一個小樣本量。濃縮血小板治療ED及PD的臨床前和臨床研究詳見表2～3。

2.3 小結(jié)：ED及PD發(fā)病機制復雜，ED發(fā)病與陰莖平滑肌的破壞有關。PD的特征是白膜纖維化和陰莖組織炎癥并伴有ED。自體PRP可以釋放多種活性物質(zhì)，如PDGF-AA，PDGF-BB，VEGF，VEGF-D，F(xiàn)GF等，這些活性物質(zhì)對血管再生、炎癥過程、細胞凋亡、纖維化和肌肉再生具有調(diào)節(jié)作用，能夠促進組織再生。

將濃縮血小板注入ED及PD病變組織部位，血小板中的活性物質(zhì)能夠促進血管再生、肌肉再生、成纖維細胞生長、神經(jīng)再生。血管及肌肉再生能夠改善勃起功能障礙，纖維再生能夠減緩纖維化進程，神經(jīng)再生能夠提高ED及PD患者的性敏感度及勃起功能恢復。

3? 總結(jié)

總而言之，關于濃縮血小板治療性功能障礙的現(xiàn)有數(shù)據(jù)的局限性值得注意，在監(jiān)管機構(gòu)批準濃縮血小板治療用于臨床之前，需要進行更多高質(zhì)量臨床前研究-動物研究，以及經(jīng)倫理批準的、或臨床試驗注冊的相關研究，以更好地了解濃縮血小板的安全性和作用機制、臨床效果[43]。

現(xiàn)有的EPT治療男女性性功能障礙研究存在一些設計缺陷，如沒有對照組、安慰劑組和對照組。而且關于濃縮血小板治療次數(shù)也存在缺陷，由于許多效應是通過旁分泌和自分泌機制實現(xiàn)的。因此，濃縮血小板治療需要一個療程，反復刺激，其累積效應的顯現(xiàn)是以治療時間作基礎的。此外，還應明確濃縮血小板治療的相對禁忌證和絕對禁忌證是什么？

未來還需解決的問題，包括注射有效濃度和注射頻率，一次注射的量達不到注射部位生長因子的必要濃度將難以維持修復反應的級聯(lián)。濃縮血小板通過促炎[44]、再生、修復、抗炎[45]、其所含生長因子的神經(jīng)保護和神經(jīng)營養(yǎng)作用[35]，實現(xiàn)其治療潛力并影響FSD、ED和PD發(fā)病的關鍵因素。α顆粒釋放的生長因子與最終細胞產(chǎn)物中的血小板濃度存在正相關關系，如何最佳利用脫顆?；罨夹g[32，37-38]。

EPT是一種安全的、以病因為基礎的治療方法，但對FSD、ED和PD仍處于試驗階段。由于濃縮血小板作用的確切機制尚未被闡明，猜測濃縮血小板可能通過內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和結(jié)締組織的再生實現(xiàn)其治療潛力。但這仍需要大樣本、安慰劑對照、多中心研究，以彌補現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不足，并行系統(tǒng)的信息生物學的分析與功能測試。最終得到濃縮血小板在性潛能方面的安全性與有效性[46]。

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[收稿日期]2020-05-26

本文引用格式：魏世坤，程飚.濃縮血小板治療男女性功能障礙的現(xiàn)狀與前景[J].中國美容醫(yī)學，2020，29（10）：23-29.