郭雙雙 張恒 齊諾

【摘 要】 肝硬化是因各種物理化學(xué)等因素所致肝細(xì)胞損傷而形成的肝臟纖維化的目標(biāo)結(jié)局，并進(jìn)一步不可逆地發(fā)展為肝臟惡性腫瘤，病死率較高。因此近年來肝臟領(lǐng)域的各專家致力于肝臟疾病，尤其是肝臟纖維化和肝硬化的診斷評估及治療方法的研究，治療共識不斷達(dá)成，臨床藥物的開發(fā)取得持續(xù)性的進(jìn)展，現(xiàn)將各專家的研究結(jié)果進(jìn)行綜述，以便更好地對肝纖維化及肝硬化等疾病進(jìn)行治療。

【關(guān)鍵詞】 肝纖維化;肝硬化;治療進(jìn)展

【中圖分類號】R575.5

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】B

【文章編號】1005-0019（2020）22-297-01

肝臟細(xì)胞受損后的病理性的修復(fù)使得蛋白多糖、膠原等膠原肝細(xì)胞外的基質(zhì)分布發(fā)生異常，若未加干預(yù)或持續(xù)受損，則會出現(xiàn)以假小葉為代表性結(jié)構(gòu)的肝臟細(xì)胞結(jié)節(jié)再生，發(fā)展成為肝硬化，出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，并向不可逆的肝臟惡性腫瘤疾病進(jìn)行發(fā)展，因此需要在肝臟由纖維化向硬化的的發(fā)展過程中，給予及時(shí)的干預(yù)，去除損傷因素，改善炎癥反應(yīng)，保護(hù)肝臟結(jié)構(gòu)及功能[4]。

1 治療時(shí)機(jī)及目旳

肝臟損傷至纖維化的形成是一個慢性的反應(yīng)過程，往往在進(jìn)展為肝硬化，出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀時(shí)才得以診斷，因此需要進(jìn)行定期的肝臟，爭取在肝臟纖維化的早期及時(shí)給予相應(yīng)的治療手段，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善患者肝臟功能，避免病情，向不可控的方向發(fā)展，有效改善預(yù)后。

2 肝纖維化及肝硬化治療方向

2.1 病因治療

在治療肝纖維化的早期，最重要的治療方法是去除導(dǎo)致肝臟纖維化的病因，肝炎病毒的根治、血吸蟲病的驅(qū)除、自身免疫的抑制以及一些治療相關(guān)的其他病因的去除都能有效阻斷肝細(xì)胞的進(jìn)一步受損，有研究表明，長達(dá)5年時(shí)間的抗病毒治療能夠有效抑制病毒水平，減輕肝臟炎癥，使半數(shù)以上患者避免發(fā)展為肝硬化[1]。

2.2 抗纖維化治療

在進(jìn)行基礎(chǔ)的去除病因治療后，需行針對性的抗纖維化治療，抗纖維化治療能夠明顯改善纖維化進(jìn)展期及肝硬化期的肝細(xì)胞抗損傷修復(fù)過程，減少肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，延緩氧化。

2.2.1 甘草酸類制劑

第4代甘草酸類制劑以異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨腸溶膠囊為代表，可抑制多條炎癥信號通路及上下多個游炎癥因子，能夠減少肝細(xì)胞炎癥損傷，此外還有抗過敏的作用，可有效改善肝臟血檢指標(biāo)

2.2.2 利膽類制劑

以熊去氧膽酸為代表的利膽類制劑同樣具有抗炎效果，此外還能夠?qū)δ懼置谶M(jìn)行調(diào)節(jié)，改變膽鹽成分，能有效治療膽汁淤積造成的肝臟損傷。

2.2.3 抗氧化類藥物

代表性藥物為和雙環(huán)醇，水飛薊素提取自水飛薊，是一種酮類物質(zhì)，通過抗氧化作用，減輕肝臟細(xì)胞炎癥損傷，抑制肝臟星狀細(xì)胞激活，有明顯的抗纖維化作用。

2.2.4 肝細(xì)胞膜保護(hù)制劑

多烯磷脂酰膽堿能夠提供不飽和磷脂膽堿這一種干細(xì)胞膜的天然成分，能夠增加肝細(xì)胞膜的流動性和完整性，不僅具有抗氧化作用，更具有較強(qiáng)的抗纖維化作用，此外，多烯磷脂酰膽堿還能夠使中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化為易代謝的形式，因此對于酒精所致的肝纖維化肝硬化具有更顯著的療效。

2.2.5 其他抗纖維化藥物

新藥臨床研究處于蓬勃發(fā)展的階段，除上述種類的抗纖維化藥物外，還有一些藥物制劑經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)可明顯保護(hù)肝細(xì)胞同時(shí)具有抗炎抗氧化的作用。在肝纖維化治療方面，首要策略仍是病因治療，部分患者在病因控制后仍有疾病進(jìn)展，究其原因是纖維化形成是由多細(xì)胞、多因子、多通路共同參與、調(diào)控的過程，目前抗纖維化新藥靶點(diǎn)主要包括肝星狀細(xì)胞調(diào)控、細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)控、單核巨噬細(xì)胞調(diào)控保護(hù)肝細(xì)胞等。隨未取得大型的臨床試驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)上的支持，僅可作為治療參考，有待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證，但隨著試驗(yàn)的不斷跟進(jìn)，這些藥物將逐漸走進(jìn)臨床，未肝病患者帶來福音。

3 用藥所需注意事項(xiàng)

3.1 肝纖維化合并用藥

考慮到病因治療及抗纖維化治療相互之間具有不可替代的治療作用，因此在充分了解患者病情的基礎(chǔ)上，需進(jìn)行科學(xué)的、規(guī)范的聯(lián)合用藥。但需對所聯(lián)合的藥物進(jìn)行充分的認(rèn)知，了解其基礎(chǔ)適應(yīng)癥、劑量、用藥時(shí)常及相關(guān)的副作用，避免重復(fù)使用，加重毒副作用的發(fā)生，用藥后需定期評價(jià)肝功能，及時(shí)調(diào)整用藥種類及劑量，以達(dá)到更好的療效。

3.2 治療療程

肝細(xì)胞損傷纖維化發(fā)展緩慢，其修復(fù)并逆轉(zhuǎn)也非一日之功，需長時(shí)間的治療，建議發(fā)現(xiàn)肝功能異常并評定后給予相關(guān)藥物治療，病因去除后逐漸停止病因治療，而抗纖維化藥物需長時(shí)給藥，其療程應(yīng)至少為一年，或者更長時(shí)間。

3.3 肝臟相關(guān)指標(biāo)復(fù)查

為驗(yàn)證藥物使用療效，應(yīng)定期進(jìn)行肝功能等一些指標(biāo)的評價(jià)，以評估療效。除血清學(xué)的相關(guān)指標(biāo)外，還要進(jìn)行超聲、CT平片、磁共振等影像學(xué)檢查，必要時(shí)對患者肝臟進(jìn)行病理組織采集，確定肝臟功能恢復(fù)情況[3]。

3.4 療效評估

規(guī)劃患者經(jīng)系統(tǒng)的治療后，肝纖維化影像或其他檢查有明顯改善即若分期若下降大于1期，則說明肝纖維化有所逆轉(zhuǎn);若未見好轉(zhuǎn)或進(jìn)一步發(fā)展增期，則為病情進(jìn)展;若處于二者中間抗炎效果不明顯或分級無明顯變化則視為病情穩(wěn)定。同時(shí)對肝臟的組織進(jìn)行病理學(xué)檢驗(yàn)，或進(jìn)行血清生化指標(biāo)相關(guān)檢驗(yàn)，也是對療效進(jìn)行評估的有效方法。Ishak評分系統(tǒng)判定使用抗肝纖維化藥物進(jìn)行治療的有效率可很據(jù)逆轉(zhuǎn)與穩(wěn)定患者的比例進(jìn)行評判[2]。

3.5 用藥不良反應(yīng)

對于規(guī)律接受抗纖維化治療的患者，應(yīng)對其服藥后發(fā)生的藥源性不良事件進(jìn)行進(jìn)行跟蹤和處理，應(yīng)對不良事件與合并用藥進(jìn)行匹配之間關(guān)聯(lián)，及時(shí)調(diào)整用藥方案。

4 展望

肝臟纖維化及肝硬化的治療因其發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜性，并不會單一短時(shí)的對因治療有較明顯的療效反應(yīng)，因此我們需要多方面考慮后進(jìn)行用藥，新的用藥靶點(diǎn)、新的用藥種類以及其用藥效果也需要更完善的無創(chuàng)性檢驗(yàn)方法進(jìn)行評估，這需要多新的嘗試和創(chuàng)新，相信通過醫(yī)學(xué)工作者的共同努力，這些有待解決的問題會順利解決，為肝臟患者的治療帶來福音。

參考文獻(xiàn)

[1] 朱鳳云， 蔣明光， 涂玲玲， et al. 恩替卡韋與阿德福韋酯治療乙肝肝硬化患者的療效及預(yù)后比較[J]. 安徽醫(yī)學(xué)， 2018， 39（11）.

[2] 王冰瓊，孫亞朦，尤紅.肝纖維化和肝硬化逆轉(zhuǎn)的時(shí)代：現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[J].臨床肝膽病雜志，2019（4）.

[3] 武珊珊， 尤紅. 無創(chuàng)檢測對自身免疫性肝炎患者肝纖維化/肝硬化的診斷價(jià)值[J]. 臨床肝膽病雜志， 2019（4）：929-929.

[4] 彭婕， 李弼民. 肝纖維化的研究進(jìn)展[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志， 2019， 7（24）.