劉小云 華琦 馬慶春 韓凌 宋麗萍 孫寧玲

2018年中國(guó)高血壓指南將同型半胱氨酸(Hcy)≥15 μmol/L作為影響高血壓患者心血管預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素之一[1]。高血壓伴高Hcy血癥(HHcy)稱為H型高血壓(HHT)。2018年中國(guó)心血管病報(bào)告顯示，目前我國(guó)高血壓患者有2.45億[2]，其中約75%成年高血壓患者為HHT[3]。Temple等[4]發(fā)現(xiàn)心血管病患者中伴HHcy占30%～40%。既往研究證實(shí)HHcy是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-8]。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，Hcy每升高5 μmol/L，缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加32%，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%；而Hcy每降低3 μmol/L，缺血性心臟病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低16%，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低24%[9]。高血壓和HHcy二者疊加進(jìn)一步增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，與單純高血壓比較，HHT患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高約5倍，較正常人高出約25～30倍[10]。有研究證實(shí)，葉酸可有效降低血Hcy水平[11]，但長(zhǎng)期大劑量服用葉酸會(huì)引起感覺異常、感覺性共濟(jì)失調(diào)及干擾鋅的代謝等不良反應(yīng)[12]。心血寧膠囊主要由葛根提取物和山楂提取物組成，有研究證實(shí)二者具有降低血壓和Hcy的作用[13]。本研究主要探討心血寧膠囊降低Hcy的有效性和安全性，為HHT患者尋找一種新的治療方案。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：納入2017年11月～2019年2月于北京大學(xué)人民醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)復(fù)興醫(yī)院及北京市海淀醫(yī)院門診就診的HHT患者89例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)一級(jí)高血壓，即收縮壓(SBP)140～159 mmHg和(或)舒張壓(DBP)90～99 mmHg；(2)血Hcy水平≥15 μmol/L；(3)年齡18～70歲；(4)未使用降壓藥物或僅使用1種降壓藥物，但能保證全程降壓治療方案不發(fā)生變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性冠脈綜合征和急性腦梗死；(2)其他影響本研究的疾病，如胃部腫瘤或伴并發(fā)癥、肝病(轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限1.5倍及以上)、腎病[血清肌酐超過正常上限或慢性腎臟病(CKD)3級(jí)或估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]、其他惡性腫瘤及酒精中毒等；(3)治療前3周內(nèi)服用過葉酸或含葉酸的藥物(如依那普利葉酸片)；(4)既往有心臟搭橋或支架植入史；(5)對(duì)本研究所用藥物中任一成分過敏；(6)在使用本研究藥物前1個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物研究；(7)合并精神病、嚴(yán)重神經(jīng)官能癥等不能正確表達(dá)自己的主訴，不能配合本試驗(yàn)。本研究通過北京大學(xué)人民醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)復(fù)興醫(yī)院及北京海淀醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有患者均于入選前簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方法：將89例患者隨機(jī)分為對(duì)照組47例和試驗(yàn)組42例。對(duì)照組患者給予口服葉酸片0.8 mg每日1次，連續(xù)治療12周。試驗(yàn)組患者給予口服心血寧膠囊2粒每日3次，連續(xù)治療12周。患者服用降壓藥物遵循如下原則：研究者評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)后，在研究全程不改變降壓藥物種類和方案，如患者血壓達(dá)到高血壓2級(jí)以上，即SBP≥160 mmHg和(或)DBP≥100 mmHg則退出試驗(yàn)。服用抗血小板聚集藥物和降脂、降糖用藥者均可入選。所有參與試驗(yàn)的患者均維持飲食習(xí)慣不變。

(2)觀察指標(biāo)和療效判定：所有患者均于治療前、治療后4周及12周檢測(cè)血Hcy水平。于治療前及治療后4、8及12周進(jìn)行隨訪，測(cè)量血壓并記錄高血壓癥狀評(píng)分和不良事件等。主要療效指標(biāo)：治療后12周血Hcy降低的有效率，判定標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)[14]，顯效：治療后Hcy水平<10 μmol/L，或Hcy下降幅度≥30%；有效：治療后10 μmol/L≤Hcy<15 μmol/L，或Hcy下降幅度≥20%；無效：治療后Hcy≥15 μmol/L或Hcy下降幅度<20%；加重：治療后Hcy≥基線的10%，有效率(%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。次要療效指標(biāo)：①血Hcy水平；②血壓；③降壓效果的判定標(biāo)準(zhǔn)[14]分為3級(jí)，顯效：SBP下降幅度≥20 mmHg和(或)DBP下降幅度≥10 mmHg；有效：血壓降至正常范圍即SBP<140 mmHg且DBP<90 mmHg；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，有效率(%)=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%；④高血壓癥狀評(píng)分，包括頭痛、眩暈、胸悶和項(xiàng)強(qiáng)，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[15]和[16]；⑤高血壓癥狀改善的判定標(biāo)準(zhǔn)[14,17]分為3級(jí)，癥狀改善率(%)=[(治療前高血壓癥狀評(píng)分-治療后高血壓癥狀評(píng)分)/治療前高血壓癥狀評(píng)分]×100%，顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，癥狀改善率≥70%；有效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，30%≤癥狀改善率<70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善或加重，癥狀改善率<30%。

結(jié) 果

1.兩組患者基線資料比較：試驗(yàn)組入選42例，全部納入FAS，其中22例納入PPS；對(duì)照組入選47例，全部納入FAS，其中22例納入PPS。所有患者均納入SS。兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較[例，(%)]

2.臨床療效評(píng)價(jià)

(1)兩組患者治療前后血Hcy水平及血Hcy降低的有效率比較：治療前試驗(yàn)組和對(duì)照組血Hcy水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療后4周、12周血Hcy水平均低于同組治療前(P<0.05)。見表2。治療后4周、12周試驗(yàn)組和對(duì)照組患者血Hcy降低的有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[FAS：52.4%(22/42)比51.1%(24/47)，47.6%

表2 兩組患者治療前后血Hcy比較

(20/42)比42.6%(20/47)，P>0.05；PPS：59.1%(13/22)比72.7%(16/22)，59.1%(13/22)比68.2%(15/22)，P>0.05]。

(2)兩組患者治療前后血壓比較：治療前試驗(yàn)組和對(duì)照組患者血壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療后4周SBP、治療后8周、治療后12周SBP及DBP均低于同組治療前(P<0.05)，而試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療后4周與同組治療前DBP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。治療后4周、8周、12周試驗(yàn)組和對(duì)照組患者血壓降低的有效率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[78.9%(30/38)比58.3%(21/36)，90.6%(29/32)比80.7%(25/31)，93.6%(29/31)比90.0%(27/30)，P>0.05]。

表3 兩組患者治療前后血壓比較

(3)兩組患者治療前后高血壓癥狀評(píng)分及改善情況比較：治療前、治療后4周、8周及12周試驗(yàn)組和對(duì)照組患者高血壓癥狀評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組患者在治療后8及12周時(shí)頭痛、眩暈、胸悶、項(xiàng)強(qiáng)癥狀消失，其中項(xiàng)強(qiáng)癥狀在治療后4周時(shí)即全部消失，但對(duì)照組患者治療后仍遺留相應(yīng)癥狀，治療12周時(shí)項(xiàng)強(qiáng)癥狀才全部消失。治療后4周、8周、12周試驗(yàn)組和對(duì)照組高血壓癥狀改善率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后高血壓癥狀評(píng)分及改善情況比較

3.安全性評(píng)價(jià)：隨訪期間，試驗(yàn)組患者未發(fā)生不良事件，對(duì)照組1例患者在用藥后第4周發(fā)生不良事件，表現(xiàn)為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶升高，但患者無明顯不適癥狀，不能明確判斷是否與藥物相關(guān)。

討 論

我國(guó)高血壓患者中HHT者占75%，因此，對(duì)于HHT患者的治療，控制血壓水平的同時(shí)有效降低Hcy水平至關(guān)重要。石兆峰等[18]通過檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫評(píng)價(jià)心血寧的臨床研究證據(jù)，證實(shí)其在一定程度上可改善高血壓患者的SBP和DBP，但所納入研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量較低，缺乏高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究。本研究共納入北京4家研究中心的89例HHT患者，隨機(jī)分配接受心血寧膠囊(試驗(yàn)組)或葉酸片(對(duì)照組)口服治療12周，結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組患者治療后血Hcy水平均明顯下降，但兩組間同一時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，兩組患者治療后SBP和DBP水平較治療前亦明顯下降，頭痛、眩暈、胸悶及項(xiàng)強(qiáng)等高血壓癥狀明顯改善，試驗(yàn)組癥狀改善更明顯，而癥狀的改善會(huì)帶來血壓持續(xù)的穩(wěn)定性。

心血寧膠囊由葛根提取物和山楂提取物組成。葛根中的葛根素和總黃銅具有降低血壓、減慢心率、降低心肌耗氧指數(shù)等作用[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可通過降低高血壓大鼠腎臟血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平，進(jìn)而降低血壓水平[20]。黃幀檜等[21]發(fā)現(xiàn)中高劑量葛根素可明顯降低腎性高血壓大鼠血清Apelin-12和AngⅡ水平，升高血清一氧化氮(NO)水平，提示葛根素的降壓機(jī)制可能與調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)Apelin-12、AngⅡ及NO的平衡有關(guān)。Cai等[22]的研究結(jié)果顯示，葛根提取物總黃銅可明顯降低腎性高血壓和自發(fā)性高血壓大鼠的血壓，其作用機(jī)制部分通過影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)發(fā)揮。心血寧膠囊的另一種主要成分——山楂中的山楂總黃銅具有擴(kuò)張血管和持久降壓的作用，其作用機(jī)制類似于鈣離子拮抗劑，可抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放、激活非選擇性鉀離子通道等[23]。本研究結(jié)果進(jìn)一步提示，服用葉酸片與心血寧膠囊均可明顯降低血Hcy水平，且兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即葉酸與心血寧膠囊降低Hcy的療效相當(dāng)。曹建玲等[24]的研究證明葛根素聯(lián)合舒血寧可明顯降低冠心病患者血Hcy水平。劉貴京等[25]的研究結(jié)果顯示，口服山楂可降低高血壓患者血Hcy水平。上述研究結(jié)果提示心血寧膠囊的兩個(gè)主要成分葛根提取物和山楂提取物均可降低血Hcy。此外，在本試驗(yàn)過程中，所有受試者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，提示心血寧膠囊的安全性較好。

綜上所述，心血寧膠囊可降低HHT患者血Hcy水平，對(duì)輕度高血壓有降壓作用，其降低Hcy效果與葉酸片相當(dāng)，且安全性可同時(shí)可改善頭痛、眩暈、胸悶及項(xiàng)強(qiáng)等高血壓癥狀，提示心血寧膠囊可以作為HHT患者的一種輔助治療藥物。