張躍曦 肖毅 施靜

患者，男，59歲。因“反復(fù)咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難1年余”于2017年4月17日入院?；颊呷朐呵?年余受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳少許白粘痰，伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.1 ℃，伴畏寒、寒顫，伴呼吸困難、活動(dòng)時(shí)加重，無(wú)咯血、胸痛、心慌等不適，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胸部CT示雙肺多發(fā)密度增高影，部分實(shí)變，其內(nèi)可見(jiàn)支氣管氣相，部分實(shí)變周圍可見(jiàn)磨玻璃影(圖1)。診斷考慮“社區(qū)獲得性肺炎”，給予抗感染(磺芐西林鈉、阿奇霉素，具體用量不詳)及化痰等對(duì)癥支持治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后上述癥狀反復(fù)發(fā)作，多次于當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院行抗感染治療。2017年3月患者前往當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病防治所就診，復(fù)查胸部CT較前進(jìn)展，并出現(xiàn)左側(cè)少量胸腔積液(圖2)。痰找抗酸桿菌陰性，結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)陰性；胸腔積液檢查：呈淡紅色、微渾，李凡他試驗(yàn)陽(yáng)性，細(xì)胞計(jì)數(shù)8 700×106/L，中性粒細(xì)胞18%，淋巴細(xì)胞49%，間皮細(xì)胞33%，總蛋白45 g/L(0～25 g/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，乳酸脫氫酶(LDH)320 U/L(106～245 U/L)，腺苷脫氨酶(ADA)27.3 U/L(0～40.0 U/L)；風(fēng)濕全套、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)均為陰性；1,3--D葡聚糖(G試驗(yàn))和血清半乳甘露聚糖(GM試驗(yàn))檢測(cè)結(jié)果均為陰性；肺癌標(biāo)志物：細(xì)胞角蛋白19片段3.93 ng/ml(0～3.3 ng/ml)，癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、糖鏈抗原(CA)19-9均在正常范圍；支氣管鏡檢查示支氣管慢性炎癥。予患者抽胸腔積液、抗感染(頭孢哌酮他唑巴坦，具體用量不詳)及化痰對(duì)癥支持治療，癥狀好轉(zhuǎn)?；颊邽檫M(jìn)一步明確診斷就診于我院，門診以“雙肺多發(fā)病變性質(zhì)待查”收入院。既往有銀屑病病史10余年，外用鹵米松軟膏、尿素軟膏、卡泊三醇治療；有高血壓病史20余年，血壓最高達(dá)186/110 mmHg，口服硝苯地平緩釋片20 mg每天1次控制血壓，血壓控制在正常范圍。吸煙40余年，每天30支，未戒煙。體格檢查：T 36.5 ℃，P 86次/分，R 20次/分，Bp 124/73 mmHg?；颊呱裰厩宄裆锌?，淺表淋巴結(jié)未觸及，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心律齊，未聞及病理性雜音，腹平軟，全腹無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及。四肢軀干部位可見(jiàn)散在紅色斑塊和白色鱗屑。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.19×1012/L(4.30～5.80×1012/L)，血紅蛋白127 g/L(130～175 g/L)，紅細(xì)胞壓積38.9%(40.0%～50.0%)；球蛋白40.8 g/L(20.0～35.0 g/L)，血尿酸450.0mol/L(202.3～416.5mol/L)，碳酸氫根20.5 mmol/L(22.0～29.0 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇0.95 mmol/L(1.04～1.55 mmol/L)；紅細(xì)胞沉降率88 mm/h(0～15 mm/h)，超敏C反應(yīng)蛋白3.8 mg/L(1 mg/L)；男性腫瘤標(biāo)志物全套：糖鏈抗原(CA)19-9 41.42 U/ml(≤34.00 U/mL)，細(xì)胞角蛋白19片段3.9 μg/L(<3.3 μg/L)，余指標(biāo)均在在正常范圍；輸血前全套、風(fēng)濕全套、類風(fēng)濕全套、ANCA均為陰性；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)呈無(wú)反應(yīng)性；大小便常規(guī)均正常，大便隱血陰性；痰涂片：未找到抗酸桿菌、真菌，找到革蘭陽(yáng)性球菌；痰培養(yǎng)：正常口腔菌群，未培養(yǎng)出真菌；胸部CT檢查結(jié)果與2019年3月份比較無(wú)明顯進(jìn)展，胸腔積液消失。經(jīng)患者及家屬知情同意后，于2017年4月19日行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢。活檢組織病理檢查結(jié)果顯示：鏡下見(jiàn)小淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)。免疫組化：CD20(+),CD79a(+)，PAX-5(+)，(散在+)，(散在+)，BCL-2(+)，BCL-6(-)，CD10(-)，Cyclin D1(-)，c-myc(-)，CD2(-)，CD3(-),CD5(-)，CD7(-)，TdT(-)，CD21(-)，CD23(-)，Mum-1(-)，CD30(-)，CD15(-)，ALK(-)，SOX11(-)，CD68(-)，P53(-)，Ki-67(LI約5%)，殘存肺泡上皮PCK(+)，CK19(+)，TTF-1(+)，PAX-8(-)，原位雜交EBER CISH(-)，符合(肺)黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤病理改變(圖3)。

圖1 患者2015年10月22日胸部CT檢查結(jié)果(A:肺窗;B:縱隔窗)

圖2 患者2017年3月26日胸部CT檢查結(jié)果(A:肺窗;B:縱隔窗)

圖3 患者2017年4月27日肺穿刺活檢病理檢查結(jié)果[A:蘇木素-伊紅(HE)染色,×200;B:免疫組化染色結(jié)果示CD20(+),×200]

轉(zhuǎn)入血液科給予R-CHOP方案(第1天多柔比星脂質(zhì)體20 mg、環(huán)磷酰胺1 400 mg、硫酸長(zhǎng)春地辛4 mg，第1～5天地塞米松15 mg，第6天利妥昔單抗700 mg)化療6個(gè)療程，肺內(nèi)病變較前好轉(zhuǎn)(圖4)?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)等原因未繼續(xù)化療，隨訪2個(gè)月患者一般情況良好，其后失訪。

圖4 患者2017年8月21日胸部CT檢查結(jié)果(A:肺窗;B:縱隔窗)

討 論

MALT淋巴瘤是一組低級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，胃腸道是最常見(jiàn)的發(fā)生部位。肺MALT淋巴瘤較少見(jiàn)，在肺部原發(fā)惡性腫瘤中的占比不足0.5%[1]。肺MALT淋巴瘤常表現(xiàn)為惰性臨床過(guò)程，5年生存率為70.1%，10年生存率可達(dá)到40.5%[2]。肺MALT淋巴瘤臨床癥狀常無(wú)特異性，常表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、咯血等呼吸系統(tǒng)癥狀，其他癥狀還包括發(fā)熱、體重下降、盜汗等，部分患者無(wú)癥狀，常于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)[2]。影像學(xué)可表現(xiàn)為單肺受累，也可累及雙肺，病變可單發(fā)，也可多發(fā)，各葉段均可受累[2]。常見(jiàn)影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、團(tuán)塊及實(shí)變影，病變內(nèi)常可見(jiàn)支氣管氣相或病變周圍出現(xiàn)磨玻璃影[3]。本例患者胸部CT表現(xiàn)為多發(fā)實(shí)變影，其內(nèi)可見(jiàn)支氣管氣相，病變周圍可見(jiàn)磨玻璃影，與文獻(xiàn)報(bào)道的影像學(xué)改變相符。且隨著病變進(jìn)展，磨玻璃影向?qū)嵶冇鞍l(fā)展。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，胸腔積液在肺MALT淋巴瘤中較少出現(xiàn)[3]，而國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)納入53例肺MALT淋巴瘤的回顧性分析發(fā)現(xiàn)32%的患者出現(xiàn)了胸腔積液[4]。本例患者病程中也曾出現(xiàn)胸腔積液，在沒(méi)有給予化療藥物的情況下好轉(zhuǎn)消失，其具體機(jī)制尚不明確，可能與肺MALT淋巴瘤本身具有自限性有關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道自身免疫性疾病(ADs)明顯增加非霍奇金淋巴瘤(NHL)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，ADs合并NHL的最常見(jiàn)類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，其次為MALT淋巴瘤[5]。本例患者否認(rèn)口干、眼干、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，風(fēng)濕全套、類風(fēng)濕全套均為陰性。但患者既往有銀屑病病史。銀屑病是一種T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫相關(guān)的慢性炎癥性皮膚病，其病理特征為角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖、異常分化，臨床表現(xiàn)為紅色或粉色的斑塊、鱗屑[6]。銀屑病常并發(fā)代謝綜合征、心血管疾病、腫瘤等疾病，淋巴瘤是其嚴(yán)重的并發(fā)疾病之一[7]。銀屑病患者的霍奇金淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生比為3.3，NHL的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生比為2.2[8]。而銀屑病與皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的相關(guān)性最強(qiáng)[9]。銀屑病合并MALT淋巴瘤僅有少數(shù)病例報(bào)道，多為胃MALT淋巴瘤，甲狀腺M(fèi)ALT淋巴瘤有一例報(bào)道，以往未見(jiàn)銀屑病合并肺MALT淋巴瘤的報(bào)道[10-13]。銀屑病合并淋巴瘤可能與患者免疫系統(tǒng)異常有關(guān)，也有學(xué)者認(rèn)為與全身使用免疫抑制劑或生物制劑如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑等治療有關(guān)[14]。既往報(bào)道的銀屑病合并MALT淋巴瘤病例中，部分病例使用了生物制劑，如TNF-α抑制劑依那西普、英夫利西單抗[10-11]，白細(xì)胞介素(IL)-12和IL-23抑制劑優(yōu)特克單抗/烏司奴單抗[12]。但也有報(bào)道一例銀屑病合并胃MALT淋巴瘤患者既往僅局部使用過(guò)糖皮質(zhì)激素、紫外線等治療[13]。本例肺MALT淋巴瘤患者未全身使用過(guò)免疫抑制劑或生物制劑，其發(fā)病可能與免疫系統(tǒng)異常有關(guān)。因銀屑病合并MALT淋巴瘤的病例較少，其機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，肺MALT淋巴瘤臨床罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)無(wú)特征性，容易漏診或誤診。銀屑病患者出現(xiàn)肺內(nèi)病變并呈惰性臨床過(guò)程，應(yīng)高度警惕肺MALT淋巴瘤的發(fā)生。