陳小歡 方翔 王前 吳東升 曹海艷

（東莞東華醫(yī)院血液病科 廣東 東莞 523129）

原發(fā)性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma，PBL)是以乳腺為原發(fā)部位的惡性淋巴瘤，其發(fā)病率低，最常見(jiàn)的病理類型為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B- cell lymphoma，DLBCL）。PB-DLBCL 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,對(duì)這類疾病的診斷及認(rèn)識(shí)較少，因此容易誤診或漏診?，F(xiàn)將我院收治的1 例女性PB-DLBCL 病例資料報(bào)道如下。

1.病例資料

患者，女性，52 歲，因體檢發(fā)現(xiàn)右乳腺包塊1 月于2019 年7 月入院，患者無(wú)乳頭溢液、溢血，無(wú)局部紅腫熱痛，無(wú)乳頭凹陷，無(wú)發(fā)熱、盜汗、體重下降等全身癥狀。查體：右乳外上象限觸及一個(gè)直徑約1cm 類圓形腫物，質(zhì)韌，活動(dòng)度尚可。乳腺及腋窩淋巴結(jié)彩超：右側(cè)乳腺10 點(diǎn)鐘方向可見(jiàn)兩個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，大小分別約13×7mm、8×5mm，淺分葉狀，邊緣可見(jiàn)成角樣改變，內(nèi)部回聲欠均勻，未見(jiàn)明確點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，后方回聲稍增強(qiáng)；雙側(cè)腋窩未見(jiàn)異常淋巴結(jié)回聲。雙側(cè)乳腺X 線未見(jiàn)明顯占位。術(shù)前考慮右側(cè)乳腺良性病變可能性大，行超聲引導(dǎo)下右乳腫物微創(chuàng)切除術(shù)。右側(cè)乳腺腫物病理：（右乳10 點(diǎn)，組織大小4cm×3cm）彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化結(jié)果：E-cadherin、EGFR、ER、PR、CK、GATA3、CD3、CD10、Cyclin D1、ALK、CD30、CD5、EMA 均（-），CD19、CD20、 Bcl-6、Bcl-2、MUM1、C-myc 均（+），Ki67（90%+）。分子病理結(jié)果：EBER原位分子雜交（-）。乳腺病理FISH檢驗(yàn)提示：檢測(cè)到BCL6 基因重排，未檢測(cè)到MYC、BCL2 基因重排。TP53 基因突變（-）。骨髓病理活檢正常。術(shù)后查全身PET-CT 提示：1.右側(cè)乳腺外上象限病灶并代謝輕度活躍（大小為1.5cm×0.8cm，SUV1.7）；右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大（1.8cm×0.8cm，SUV2.6），符合乳腺惡性腫瘤表現(xiàn)，并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。診斷為原發(fā)性乳腺?gòu)浡驜 細(xì)胞淋巴瘤（nonGCB 型，ⅡE 期），年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)（aaIPI）0 分，低危組。予R-CHOP×6 周期化療。R-CHOP化療4 周期結(jié)束后復(fù)查復(fù)查PET-CT 提示原右側(cè)乳腺結(jié)節(jié)未見(jiàn)顯示，右側(cè)腋窩淋巴結(jié)恢復(fù)正常，相應(yīng)代謝正常。評(píng)價(jià)療效為完全緩解。2020 年1 月再次評(píng)估療效為完全緩解，后患者續(xù)貫放療，右側(cè)乳腺及右側(cè)腋窩、鎖骨上下淋巴結(jié)區(qū)照射36Gy。2020 年6月隨訪仍顯示完全緩解。

2.討論

PBL 為一種罕見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，約占乳腺惡性腫瘤0.5%，占非霍奇金淋巴瘤的1%[1]。彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是PBL最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型。PB-DLBCL 患者絕大多數(shù)為女性，男性患者罕見(jiàn)。國(guó)外報(bào)道PB-DLBCL 的平均發(fā)病平均年齡為67 歲，國(guó)內(nèi)報(bào)道的平均發(fā)病年齡為45 ～56 歲，提示PB-DLBCL 在我國(guó)的發(fā)病可能有年輕化趨勢(shì)。

PB-DLBCL 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為無(wú)痛性乳腺腫塊，乳腺腫塊多為單側(cè)單發(fā)，既往報(bào)道以右側(cè)乳腺乳塊較左側(cè)常見(jiàn)，但大樣本研究提示左右側(cè)乳房發(fā)生率基本相似，約6%的患者累及雙側(cè)乳房[2]。部分患者可出現(xiàn)乳頭溢液、乳腺皮膚出現(xiàn)破潰或橘皮樣改變、乳頭凹陷等表現(xiàn)，少數(shù)患者伴有B 癥狀[3]。乳腺鉬靶及乳腺彩超檢查均無(wú)特征性影像表現(xiàn)，臨床極易誤診為乳腺癌，術(shù)前診斷較困難。PBL 的18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)具有一定的特征性，多表現(xiàn)境界清晰、邊緣光滑的軟組織結(jié)節(jié)或腫塊，18F-FDG 攝取較高，認(rèn)為18F-FDG PET/CT 在PBL 診斷及分期中具有重要意義[4]。本例患者乳腺鉬靶未能篩查出病變，超聲僅提示乳腺腫物，臨床考慮患者為乳腺良性腫瘤，乳腺腫塊病理證實(shí)為PB-DLBCL。因此，原發(fā)乳腺淋巴瘤的診斷需依賴病理組織學(xué)檢查。

PBL 診斷目前仍沿用1972 年Wiseman 等[5]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有足夠的組織用于病理診斷；②標(biāo)本中既有淋巴瘤侵犯，又有正常乳腺組織；③既往無(wú)其他部位淋巴瘤病史；④乳腺是首發(fā)部位，同時(shí)或隨后可有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)累及。PBL 最常見(jiàn)的組織學(xué)亞型DLBCL(占56%～84%)[6]。在PB-DLBCL 中，非生發(fā)中心型（non-GCB）所占比例較生發(fā)中心型（GCB）高。分期按淋巴瘤Ann Arbor 臨床分期。

由于PB-DLBCL 的發(fā)病率低，目前研究多為回顧性分析，且病例數(shù)相對(duì)較少、時(shí)間跨度大，故目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。PB-DLBCL 的治療包括手術(shù)切除、放療、化療、免疫治療及聯(lián)合治療等。Jennings 等[7]綜合了92 篇文獻(xiàn)共465 例PBL 患者的資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)乳腺切除術(shù)不能提高患者的生存率及減少?gòu)?fù)發(fā)。甚至有文獻(xiàn)顯示乳腺切除術(shù)不僅不能改善患者生存，還導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。因此，目前手術(shù)通常作為明確診斷的手段，而非治療手段?；熓荘B-DLBCL 治療的一個(gè)重要手段，但尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案為其主要選擇。CISL 研究顯示以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療能使患者獲得更好的無(wú)進(jìn)展生存（PFS）及生存率（OS），且≥4 周期的化療患者有更好的預(yù)后[9]。國(guó)內(nèi)學(xué)者朱悅紅等[10]報(bào)道，PB-DLBCL患者多采用CHOP 方案或類似方案，在化療≥6 個(gè)周期時(shí)，患者的5 年總生存率明顯提高。利妥昔單抗在DLBCL 治療上的價(jià)值已得到公認(rèn)，但其在PB-DLBCL 中的應(yīng)用價(jià)值尚存在爭(zhēng)議。有研究顯示用與不用利妥昔單抗，患者的PFS 及OS 均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11-12]。易嘉寧等報(bào)道，R-CHOP 方案治療的PB-DLBCL 患者與CHOP 方案治療的患者比較，無(wú)論是3 年還是5 年OS 均有明顯的提高。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，與單純放療或化療相比，化療聯(lián)合放療的生存率明顯提高[13]。Liu 等[14]報(bào)道在利妥昔單抗時(shí)代，放療仍可顯著提高PB-DLCBL 患者的治療效果，接受放療的患者5 年OS 顯著優(yōu)于未接受放療的患者(78.1% vs.66.0%，P=0.031)。PB-DLBCL 作為全身性疾病，目前建議治療原則應(yīng)為全身化療為主的綜合治療。

原發(fā)乳腺?gòu)浡驜 細(xì)胞淋巴瘤有很高的復(fù)發(fā)率，其發(fā)生率為10%～16%[15]目前預(yù)防性鞘內(nèi)注射在預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的意義尚存在爭(zhēng)議，大多研究提示預(yù)防性鞘內(nèi)注射并不能預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)報(bào)道，在108 例PB-DLCBL 患者中，48 例接受預(yù)防性鞘內(nèi)化療的患者中3 例出現(xiàn)CNS 進(jìn)展或復(fù)發(fā)，而未進(jìn)行預(yù)防性鞘內(nèi)化療的患者中有8 例出現(xiàn)CNS 進(jìn)展或復(fù)發(fā)，兩組之間的復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異（6.3%對(duì)13.3%，P=0.374），初診時(shí)雙側(cè)乳腺受累、腫瘤直徑＞5cm 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高有關(guān)[16]。但仍有學(xué)者認(rèn)為預(yù)防性鞘內(nèi)注射的患者的中樞復(fù)發(fā)率較未鞘內(nèi)注射者似有減低趨勢(shì)，雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較小有關(guān)。因此，前瞻性的設(shè)計(jì)、大樣本多中心的研究有助于進(jìn)一步評(píng)估預(yù)防性鞘內(nèi)化療的作用。

PB-DLBCL 患者的整體預(yù)后相對(duì)較好，據(jù)報(bào)道PBDLBCL 的5 年OS 為51%～94.6%，年齡、Ann Arbor 臨床分期、IPI 評(píng)分、B 癥狀、利妥昔單抗、Myc/Bcl2 蛋白共表達(dá)等可影響患者的預(yù)后。

綜上所述，PB-DLBCL 發(fā)病率較低，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)均缺乏特異性，診斷依賴病理檢查，以化療為主的綜合治療是目前主要的治療方式，本病的預(yù)后較好。提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)有助于早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及治療，有助于提高患者的療效。