李明花 董志毅 蘇晉梅 張勤 韓明權(quán) 鞠立霞，

1.上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院 上海 200071 2.同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院

近年來隨著肺癌發(fā)病率的不斷升高，其病死率已在全球癌癥死亡率中居首位。全世界年新發(fā)肺癌患者約209.3萬，死亡176.1萬，而在中國，年新發(fā)肺癌約78.1萬，死亡約62.6萬[1]。中國肺癌患者中，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占15%～20%[2]。研究表明，SCLC是肺癌中侵襲性最強的亞型[3-4]，其特點是惡性程度高，癌細胞倍增時間短，轉(zhuǎn)移發(fā)生快，患者5年生存率僅7%～18%[5-6]。1973年美國退伍軍人肺病研究 組 （Veterans Administration Lung Study Group，VALG）提出了SCLC的二分期方法，即局限期和廣泛期[7]，一直沿用至今。廣泛期小細胞肺癌（extensivestage small cell lung cancer，ES-SCLC） 占SCLC的70%，雖然50%～90%患者對一線化療很敏感，但其平均總體生存期（overall survival，OS）只有7～9個月，生存時間達到5年的患者僅2%，這是由于多數(shù)患者治療4～8個月即發(fā)生復發(fā)并出現(xiàn)耐藥[8]，而后續(xù)治療則更加無力，二線化療的疾病無進展生存期（progressionfree survival，PFS）平均僅2.1個月[2]。 為提高SCLC的臨床療效，迄今為止已進行多項臨床實驗，但近30年來SCLC的治療方案并無大的改變，療效也沒有明顯提高。由此可見，一線化療是SCLC患者受益最大的治療，如能延長患者一線化療的PFS對延長OS具有非常重要的意義。

根據(jù)我科多年中藥治療SCLC的經(jīng)驗，一線化療時患者正氣未虛，同時毒邪相對較重，主要表現(xiàn)為痰濕、瘀血、熱毒等；而多段化療后患者體質(zhì)發(fā)生明顯改變，毒邪殘留，同時正氣衰弱，尤以氣陰虛明顯。故課題組主要采用益氣養(yǎng)陰法固其本，輔以化痰、祛濕、清熱等法祛其邪，再根據(jù)辨證結(jié)果，酌情增減。本研究將一線化療有效的ES-SCLC患者，按療效分為疾病穩(wěn)定（stable disease， SD）、部分緩解（partial response，PR）、完全緩解（complete response， CR）三層，再分別將各層患者隨機分為研究組（化療+中藥治療）和對照組（單純化療），探究中藥對患者PFS的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2014年9月1日至2019年6月30日就診于同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科的ES-SCLC患者72例，全部病例均經(jīng)細胞學或病理學明確診斷，均接受過正規(guī)含鉑雙藥化療2個周期，將化療后療效評價為PR、CR、SD的患者分層入組，再隨機分為研究組和對照組。觀察至化療6個周期結(jié)束，直至疾病進展（progressive disease，PD）。

1.2 診斷、分期及療效評價標準 所有患者均經(jīng)臨床和細胞學或病理學診斷為ES-SCLC，分期標準按VALG制定的SCLC分期標準，療效評價依據(jù)實體瘤的療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版[9]。

1.3 納入和排除標準

1.3.1 納入標準 （1）確診的ES-SCLC患者，年齡23～75歲，性別不限；（2）有可測量病灶；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～1分，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均正常，預計生存期＞6個月；（4）同意接受正規(guī)一線化療和中藥治療，入組前簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 （1）局限期小細胞肺癌（limited stage small cell lung cancer，LS-SCLC）患者；（2）2個周期化療后出現(xiàn)PD的ES-SCLC患者；（3）前期進行過其它治療者；（4）合并腦轉(zhuǎn)移者；（5）合并心、腦、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病者；（6）妊娠期及哺乳期女性；（7）病情危重及不能合作者。

1.4 研究方法 所有患者一線化療均采用EC方案[依托泊苷100mg/m2，D1～3； 卡鉑曲線下面積（area under curve，AUC）=5，D1]，6個療程，PR、CR的患者均給予預防性腦放療（prophylactic cranial irradiation，PCI）。將一線化療2個周期后的SCLC患者按療效分為CR、PR、SD三層，除外PD者，而后再將三層患者再隨機分為研究組（化療+中藥）與對照組（單純化療），繼續(xù)治療并隨訪至疾病進展。

1.4.1 研究組 采用EC方案化療+益氣養(yǎng)陰解毒方治療。益氣養(yǎng)陰解毒方：生黃芪30g，太子參15g，白術(shù)12g，茯苓15g，麥冬15g，南沙參15g，石斛15g，陳皮15g，百合15g，浙貝10g，炙甘草6g，蛇舌草15g，龍葵15g，魚腥草15g，桑白皮15g，蒲公英15g。 夾熱者，加夏枯草15g、黃芩15g、山豆根6g；夾瘀者，加桃仁15g、赤芍15g、莪術(shù)6g；睡眠差者，加酸棗仁15g、遠志15g、茯神15g；便干者，加火麻仁15g、郁李仁15g；胃納差者，加雞內(nèi)金15g、六神曲30g、炒谷麥芽各30g；氣促者，加杏仁9g、射干15g、葶藶子15g。中藥每日1劑，水煎服，150mL/次，早晚各一次。中藥療程至少半年。

1.4.2 對照組 僅采用EC方案化療。

1.5 觀察指標

1.5.1 主要終點指標 以PFS為主要終點指標，即從一線化療開始，記錄患者接受化療聯(lián)合中藥治療或單純化療直到PD的時間。

1.5.2 次要終點指標 包括T淋巴細胞亞群及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、可溶性白介素-2受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）、 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。 于第3、5周期化療前采集患者血液，以血清蛋白醋酸纖維膜電泳法、流式細胞儀分別檢測相關(guān)指標的水平。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗和協(xié)方差檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較 共納入患者72例，其中研究組36例、對照組36例，兩組患者的年齡、性別、初始療效等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。 見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較 兩組均在接受化療2個周期后，按照RECIST 1.1版本標準，測量病灶最大徑總和的變化以評價臨床療效。研究組患者CR 0例，PR 30例，SD 6例；對照組CR 1例，PR 30例，SD 5例，兩組間總體有效率和緩解程度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究組中位PFS為（11.00±0.67）個月，對照組為（6.00±1.00）個月，Kaplan-Meier生存分析顯示，研究組的PFS明顯長于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.007）。見圖1。研究組與對照組1年生存率分別為50.0%和13.9%，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。

表1 兩組患者基線特征比較

2.3 兩組患者Ig和補體水平比較 治療前后兩組間IgG、IgA、補體C3、補體C4、轉(zhuǎn)鐵蛋白差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但對照組患者化療后IgM、轉(zhuǎn)鐵蛋白明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），研究組化療后卻無明顯下降；治療后研究組患者補體C4有所下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

圖1 Kaplan-Meier生存分析

表2 兩組患者Ig和補體水平比較（g·L-1）

2.4 兩組患者細胞因子水平比較 兩組治療前后組內(nèi)比較、治療后兩組間比較，細胞因子水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表3。

2.5 兩組患者細胞免疫功能比較 組間比較，兩組治療前CD3+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+CD8+/CD3+無明顯差異，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后研究組與對照組比較，CD4+細胞明顯增高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且對照組患者化療后CD4+細胞數(shù)及CD3+CD4+/CD3+比值明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），研究組治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組CD45+細胞在治療后明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表4。

表3 兩組患者細胞因子水平比較

表4 兩組患者細胞免疫功能比較

3 討論

SCLC的治療原則多年來變化不大。根據(jù)2019版NCCN小細胞肺癌指南，局限期采用同步放化療或序貫放化療（夾心法），療程為4～6個周期；廣泛期則給予化療加或不加局部姑息性放療，療程為4～6個周期。無論局限期還是廣泛期患者在疾病達到PR或CR時，均給予PCI[10]。化療藥一般為EP方案（依托泊苷100mg/m2，D1～3；順鉑60mg/m2，D1）、EC方案（依托泊苷100mg/m2，D1～3；卡鉑AUC=5，D1）、IP方案（伊立替康100mg/m2，D1～8；順鉑60mg/m2，D1）和IC方案（伊立替康100mg/m2，D1、8；卡鉑AUC=5，D1）。 療效評價根據(jù)RECIST 1.1分為CR、PR、SD和PD。 研究提示，一線化療后CR 8.7%、PR 49.6%、SD 21.7%、PD 20.0%，中位PFS一般是5.5～6.8個月[2，11]。

中藥治療可以減輕肺癌患者放化療的毒副反應，預防疾病復發(fā)和轉(zhuǎn)移，延緩腫瘤進展，延長患者的帶瘤生存時間。國內(nèi)約86.7%的癌癥患者服用中藥湯劑，中藥已成為其治療的重要部分[12-13]。但很多臨床研究結(jié)果顯示，中藥并不影響患者的PFS[14-16]。經(jīng)過仔細分析，筆者認為中藥對PFS無明顯影響可能與兩組間PR、CR和SD、PD的比例不平衡有關(guān)，也就是兩組患者對化療的敏感程度可能本身就不相同。因此本研究根據(jù)SCLC患者對一線化療藥物的敏感程度先進行分層，而后每層單獨隨機分組，以平衡兩組間PR、CR和SD的比例，更準確地研究中藥對SCLC患者一線化療后PFS的影響。

研究結(jié)果顯示，聯(lián)合服用益氣養(yǎng)陰解毒中藥的研究組患者的PFS得以延長4個多月，而且患者的免疫狀態(tài)明顯改善，再次證實固本與祛邪兼顧的益氣養(yǎng)陰解毒中藥對于SCLC患者的治療具有重要意義。

小細胞肺癌中醫(yī)辨證屬“肺積”，基本病機為本虛標實。主要病理因素是毒、濕、痰、瘀，病機關(guān)鍵是毒邪內(nèi)蘊，肺失宣肅，痰濕內(nèi)阻，氣血失調(diào)，壅滯肺絡，積久正虛?；熀?周內(nèi)患者最主要的主訴是胃腸道不良反應，包括惡心、嘔吐及腹脹、便秘或腹瀉等，此時患者多表現(xiàn)為脾胃氣虛、痰濕阻滯，中藥治療以益氣健脾、行氣化痰為主；化療1周后患者開始出現(xiàn)骨髓抑制，包括白細胞、血小板減少及貧血，證候改變?yōu)闅庋撊酰踔翚怅巸商?，而后出現(xiàn)陰虛內(nèi)熱，中藥治療則以固本養(yǎng)陰為主，酌以清除內(nèi)熱、濕毒。本研究的益氣養(yǎng)陰解毒方中黃芪、太子參為君藥，益氣養(yǎng)陰固其本；魚腥草、蒲公英、蛇舌草清熱祛濕、解毒散結(jié)為臣；佐以白術(shù)、茯苓、麥冬、南沙參、石斛，加強君藥益氣健脾、養(yǎng)陰潤肺之功，同時以龍葵、桑白皮、陳皮、百合、浙貝潤肺解毒，助臣藥祛邪之功；炙甘草為使藥，調(diào)和諸藥。本研究結(jié)果表明益氣養(yǎng)陰解毒法治療將中藥的整體調(diào)節(jié)與化療藥物相結(jié)合，在宏觀和微觀方面發(fā)揮互補效應，充分發(fā)揮中藥減毒增效的優(yōu)勢，改善患者的免疫狀態(tài)，延長患者的PFS，可能成為SCLC中西醫(yī)結(jié)合治療的新模式。

機體對肺癌的免疫應答主要包括體液免疫和細胞免疫。體液免疫是通過B淋巴細胞產(chǎn)生抗體以達到保護機體的作用，抗原進入機體后被吞噬細胞攝取，吞噬細胞再將抗原呈遞給T淋巴細胞產(chǎn)生淋巴因子，B淋巴細胞受淋巴因子刺激進一步增殖分化成漿細胞和記憶細胞。漿細胞可以產(chǎn)生Ig，血清IgA、IgG、IgM的水平是臨床上評估體液免疫水平的重要指標。本研究中對照組患者化療后IgM水平明顯下降，但在研究組中無明顯下降，說明益氣養(yǎng)陰解毒中藥能夠減輕化療對免疫功能的影響。轉(zhuǎn)鐵蛋白又名運鐵蛋白（transferrin，TRF），是血漿中主要的含鐵蛋白質(zhì)，負責運載由消化管吸收的鐵和由紅細胞降解釋放的鐵。以TRF-Fe3+的復合物形式進入骨髓中，供成熟紅細胞的生成，是營養(yǎng)狀態(tài)的一項指標，說明益氣養(yǎng)陰解毒中藥能夠改善化療對患者營養(yǎng)狀態(tài)的影響。有學者研究發(fā)現(xiàn)隨著肺癌的發(fā)展，機體的細胞免疫功能下降，而體液免疫功能相對增強，故導致血中補體含量增高；同時發(fā)現(xiàn)化療有效組與無效組比較，患者血清補體C4水平明顯較化療前降低，與以往文獻報道一致[17-18]。因此考慮本研究中研究組補體C4降低可能與研究組療效更佳相關(guān)。

細胞免疫也是機體抗腫瘤的重要機制，發(fā)揮免疫效應的細胞主要是T淋巴細胞。T淋巴細胞亞群包括CD4+輔助性T細胞和CD8+細胞毒性T細胞，CD4+細胞協(xié)助細胞免疫應答和體液免疫，CD8+細胞主要殺傷病毒感染細胞及腫瘤細胞。因此，T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+） 是評估機體細胞免疫水平的重要指標。本研究中對照組患者治療后CD4+T細胞和CD3+CD4+/CD3+比例均明顯降低，而治療組中卻無明顯變化，證實中藥明顯緩解了化療對細胞免疫功能的影響。CD45+的T細胞包含有CD45RA+和CD45RO+兩組T細胞亞群，在腫瘤治療過程中發(fā)揮著不同的作用，其中CD45RO+表達于記憶T細胞表面，多表現(xiàn)出輔助誘導功能，在淋巴細胞的信號傳遞、發(fā)育成熟和功能調(diào)節(jié)過程中意義重大，可協(xié)助B細胞分化及合成大量抗體；而CD45RA+細胞表達于初始T細胞表面，對上述過程表現(xiàn)出抑制作用[19-20]。因本研究中未具體檢測其亞型，暫無法說明其在中藥對化療的影響中的具體作用，有待后續(xù)研究進一步說明。

綜上所述，中藥復方通過多靶點整體調(diào)節(jié)人體陰陽氣血的平衡，從而提高藥物敏感性，改善人體免疫微環(huán)境。本研究根據(jù)肺癌患者在化療期間的生理、病理特點，給予固本兼祛邪的中藥復方治療，既可固本以改善患者的免疫內(nèi)環(huán)境，提高細胞及體液免疫功能；又可使祛邪藥與化療藥協(xié)同作用，共同殺傷癌細胞，進一步提高中藥治療的針對性和有效性。本研究再次證實，固本與祛邪兼顧的益氣養(yǎng)陰解毒中藥對于延長Es-SCLC患者一線化療的PFS具有重要意義。