杜雪，于丹丹，趙敬堃

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001)

腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)最早由Hachinski等[1]于1986年提出，用來(lái)描述在神經(jīng)影像學(xué)上看到的大腦半球白質(zhì)異常表現(xiàn)，最常見(jiàn)于腦室附近或半卵圓中心，在電子計(jì)算機(jī)斷層掃描上表現(xiàn)為低密度灶，在磁共振T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列上表現(xiàn)為高信號(hào)區(qū)。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展和LA檢出率的升高，其相關(guān)研究越來(lái)越多。雖然有關(guān)LA的發(fā)生機(jī)制尚不明確，但有研究發(fā)現(xiàn)其可能為腦微循環(huán)障礙導(dǎo)致慢性低灌注、組織及神經(jīng)損傷[2]，而血管壁病變可能是腦實(shí)質(zhì)慢性低灌注、功能改變和缺血損傷的第一步[2-3]。LA的發(fā)生機(jī)制是LA的研究熱點(diǎn)之一，人們?cè)趯?duì)LA發(fā)生機(jī)制研究的同時(shí)對(duì)于引起LA發(fā)生增加的相關(guān)危險(xiǎn)因素也越來(lái)越關(guān)注。年齡、高血壓、糖尿病等可能與LA相關(guān)的危險(xiǎn)因素被廣泛研究，其中有些危險(xiǎn)因素是不可改變的，如年齡；而有些危險(xiǎn)因素是獲得性和可防治的，如高血壓，因此了解LA的相關(guān)危險(xiǎn)因素并進(jìn)行針對(duì)性預(yù)防對(duì)LA的防治具有重要意義。LA是一種常見(jiàn)、被低估的致殘?jiān)颍蠖鄶?shù)LA發(fā)生隱匿無(wú)任何臨床表現(xiàn)，但有研究表明，LA與認(rèn)知能力下降、步態(tài)障礙、構(gòu)音障礙、膀胱及腸道括約肌功能障礙和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[4]。在人口老齡化問(wèn)題日益凸顯的當(dāng)今社會(huì)，LA的發(fā)生已成為威脅老年人健康不可忽視的一個(gè)問(wèn)題，因此對(duì)LA的發(fā)生機(jī)制和危險(xiǎn)因素的研究十分重要?，F(xiàn)就LA發(fā)生機(jī)制及危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展予以綜述。

1 發(fā)生機(jī)制

1.1腦缺血低灌注 腦室旁白質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)位于供血的分水嶺區(qū)，在全身低血壓或局部血液循環(huán)障礙的情況下特別容易出現(xiàn)腦血流減少，易受缺血損傷，而LA好發(fā)于腦室旁和皮質(zhì)下白質(zhì)，說(shuō)明腦缺血低灌注可能是導(dǎo)致LA的重要原因。Bernbaum等[5]的一項(xiàng)隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，腦血流量低的白質(zhì)區(qū)域在后續(xù)成像中發(fā)展出新的白質(zhì)高信號(hào)，提示腦缺血低灌注在LA形成中產(chǎn)生作用。Wanying等[6]的研究表明，LA與癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)，其在中國(guó)有癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化患者中很常見(jiàn)，且具有多個(gè)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化病變、血管閉塞性病變和后循環(huán)動(dòng)脈粥樣硬化病變的患者可能更容易合并LA。這可能由于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄和閉塞性病變減少了腦部血流灌注并誘發(fā)慢性腦缺血，從而導(dǎo)致LA的發(fā)生。一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，老年高血壓患者在治療過(guò)程中，如果出現(xiàn)低血壓，其發(fā)生腦室旁L(fǎng)A的風(fēng)險(xiǎn)可能升高[7]。出現(xiàn)此結(jié)果的原因可能為高血壓患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)低血壓時(shí)大腦血流供應(yīng)不足，從而使白質(zhì)缺血損傷導(dǎo)致LA的產(chǎn)生，這也提示腦缺血低灌注可能是LA發(fā)生的重要機(jī)制之一。

1.2血腦屏障受損 血腦屏障是調(diào)控腦微環(huán)境的重要結(jié)構(gòu)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是神經(jīng)元，其維持正常生理功能需要一個(gè)穩(wěn)定的環(huán)境，而這個(gè)穩(wěn)定環(huán)境的維持主要依賴(lài)于血腦屏障。血腦屏障由具有緊密連接的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突組成。其主要功能是提供一種安全保護(hù)機(jī)制，防止?jié)撛诘挠泻ξ镔|(zhì)進(jìn)入大腦，同時(shí)能促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和信號(hào)因子的轉(zhuǎn)運(yùn)[8]。當(dāng)血腦屏障受損時(shí)，有害物質(zhì)可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦間質(zhì)和腦實(shí)質(zhì)，損害神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，從而可能導(dǎo)致LA的發(fā)生。Simpson等[9]的一項(xiàng)研究表明，血腦屏障功能障礙在衰老的大腦中廣泛存在，且在嚴(yán)重的LA中更為顯著，這表明血腦屏障受損可能在LA的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中起重要作用。Freeze等[10]利用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像對(duì)80例年齡>55歲老年人的血腦屏障漏液進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果顯示大腦白質(zhì)內(nèi)的血腦屏障整體滲漏與白質(zhì)高信號(hào)體積呈正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性腦血流低灌注可導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，最終誘發(fā)LA，提示在LA的產(chǎn)生過(guò)程中血腦屏障功能障礙是一個(gè)重要的環(huán)節(jié)[11]。內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的組成部分之一，正常的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)腦血流量以及血腦屏障功能中起著至關(guān)重要的作用。Zupan等[12]的研究表明，內(nèi)皮功能障礙與LA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其可引起腦白質(zhì)慢性缺血和血腦屏障功能障礙，從而導(dǎo)致LA的發(fā)生。緊密連接是血腦屏障的重要結(jié)構(gòu)，F(xiàn)an等[13]在一項(xiàng)研究中用透射電鏡觀察了腎血管性高血壓大鼠的緊密連接超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，緊密連接逐漸受到損傷，并伴有越來(lái)越嚴(yán)重的腦白質(zhì)病變，這進(jìn)一步支持了血腦屏障受損可能導(dǎo)致LA的觀點(diǎn)。

1.3靜脈膠原增生沉積 目前，對(duì)LA發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在動(dòng)脈系統(tǒng)疾病對(duì)LA發(fā)生與發(fā)展的影響，隨著神經(jīng)影像技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)大腦白質(zhì)靜脈解剖結(jié)構(gòu)有了進(jìn)一步的理解，發(fā)現(xiàn)靜脈功能不全可能與LA相關(guān)。腦室旁靜脈膠原增生于1995年由Moody等[14]首次提出，其特點(diǎn)為小靜脈管壁增厚，導(dǎo)致血管狹窄或閉塞。Moody等[14]在尸檢研究中發(fā)現(xiàn)，60歲以上的20例患者中有13例出現(xiàn)腦室旁靜脈狹窄，其中10例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腦室旁靜脈膠原增生并伴有嚴(yán)重的LA，提示腦室旁靜脈膠原增生與LA形成存在相關(guān)性，同時(shí)也為L(zhǎng)A發(fā)生機(jī)制的研究提供依據(jù)。近年來(lái)一些研究支持靜脈膠原增生沉積參與LA的形成這一觀點(diǎn)，如Lin等[15]利用大鼠模型對(duì)LA的病理變化進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，小靜脈中的靜脈膠原增生、Ⅰ型膠原和Ⅳ型膠原沉積在LA的形成中起重要作用；Keith等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，腦室旁靜脈膠原增生在阿爾茨海默病和非阿爾茨海默病患者中均與LA具有相關(guān)性。靜脈膠原增生引起靜脈順應(yīng)性降低，靜脈管腔狹窄，從而導(dǎo)致腦靜脈壓升高，腦靜脈壓升高可引起腦血流灌注減少、靜脈回流受限、血腦屏障損傷，進(jìn)而可能導(dǎo)致LA的發(fā)生。

1.4遺傳機(jī)制 隨著基因技術(shù)的發(fā)展，遺傳機(jī)制在LA形成中的作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注。遺傳危險(xiǎn)因素與常規(guī)危險(xiǎn)因素之間的相互作用既可以解釋非家族性L(fǎng)A的發(fā)病機(jī)制，也可以解釋并不是所有存在相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者均會(huì)發(fā)展成LA這一現(xiàn)象。Sachdev等[17]招募了來(lái)自澳大利亞的92例同卵雙生和68例異卵雙生老年雙胞胎作為研究對(duì)象，并對(duì)其進(jìn)行磁共振成像掃描和醫(yī)學(xué)評(píng)估。結(jié)果顯示，LA具有很強(qiáng)的遺傳影響，深部白質(zhì)病變較腦室旁白質(zhì)病變遺傳影響更顯著，且在女性中遺傳影響更大。近年來(lái)，與LA發(fā)生機(jī)制相關(guān)的遺傳基因研究逐漸增多。Luo等[18]對(duì)135例健康老年人進(jìn)行了為期兩年的隨訪(fǎng)，結(jié)果表明載脂蛋白E4基因攜帶者額葉白質(zhì)高信號(hào)明顯增加，且額葉白質(zhì)高信號(hào)進(jìn)展較快；同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白E4基因與β-淀粉樣蛋白沉積增加有關(guān)，從而可能導(dǎo)致LA的形成和發(fā)展。Huang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，多胺調(diào)節(jié)因子1、細(xì)胞間黏附分子1、三結(jié)構(gòu)域蛋白65、血管緊張素原、Fas(TNFRSF6)結(jié)合因子1 和酰基輔酶A氧化酶1這6個(gè)基因在遺傳關(guān)聯(lián)試驗(yàn)中與LA顯著相關(guān)，且多胺調(diào)節(jié)因子1、細(xì)胞間黏附分子1、三結(jié)構(gòu)域蛋白65、Fas(TNFRSF6)結(jié)合因子1 和酰基輔酶A氧化酶1 基因多態(tài)性與LA呈顯著負(fù)相關(guān)。因此，對(duì)與LA相關(guān)遺傳機(jī)制的深入研究可以為了解LA的潛在原因提供支持性證據(jù)，并可能有助于制訂LA的預(yù)防策略。

2 危險(xiǎn)因素

2.1年齡 LA一個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素為年齡的增長(zhǎng)。大量研究證實(shí)，年齡增長(zhǎng)是LA的危險(xiǎn)因素之一[20-22]。Vedala等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，年齡是LA嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且50歲以上患者的LA發(fā)生率顯著增加。目前，有關(guān)年齡影響LA發(fā)生的具體機(jī)制尚不清楚。在臨床上許多健康老年人的影像學(xué)檢查中也可發(fā)現(xiàn)LA，提示部分LA的發(fā)生可能與人體老化過(guò)程相關(guān)，腦血流量減少，糖和氧代謝率降低，腦血管結(jié)構(gòu)完整性受損(特別是微血管)是老年腦血管系統(tǒng)退行性變的典型特征[24]，這些變化可引起腦部白質(zhì)缺血低灌注，進(jìn)而可能導(dǎo)致LA的發(fā)生。

2.2高血壓 動(dòng)脈高壓是LA最重要的可調(diào)節(jié)危險(xiǎn)因素。Allan等[25]在一項(xiàng)為期28年的隨訪(fǎng)研究中發(fā)現(xiàn)，平均動(dòng)脈壓與大腦結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)；與正常血壓者相比，高血壓患者表現(xiàn)出更明顯的白質(zhì)高信號(hào)，控制不良的高血壓和持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的高血壓與更為不利的大腦預(yù)后相關(guān)，表明成年期高血壓水平與老年期大腦結(jié)構(gòu)之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系。故推測(cè)長(zhǎng)期高血壓可能通過(guò)損傷血管壁引起小動(dòng)脈狹窄或病理性微血管改變導(dǎo)致LA的發(fā)生，而其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行的研究表明，較高的收縮壓水平與LA的進(jìn)展有關(guān)，且加強(qiáng)血壓控制可減緩這種進(jìn)展，這也為2型糖尿病患者積極地控制血壓提供了依據(jù)[26]。不僅收縮壓的水平與LA相關(guān)，Leung等[27]的研究強(qiáng)調(diào)了平均舒張壓升高與LA嚴(yán)重程度增加相關(guān)，且舒張壓升高可能與外周動(dòng)脈硬度增加和頸動(dòng)脈血流速度降低相關(guān)，導(dǎo)致腦小血管血流減少和局部灌注不足，從而導(dǎo)致LA的進(jìn)展。

2.3糖尿病 有關(guān)糖尿病與LA之間的關(guān)系尚未完全闡明。Del Bene等[28]通過(guò)對(duì)2006年1月至2013年9月發(fā)表的有關(guān)2型糖尿病與LA的研究進(jìn)行檢索分析發(fā)現(xiàn)，40.8%的研究表明2型糖尿病與LA之間存在顯著相關(guān)性，且長(zhǎng)期糖尿病和血糖控制不佳與嚴(yán)重的LA相關(guān)。Lucatelli等[29]的研究結(jié)果也支持糖尿病與LA具有相關(guān)性。糖尿病患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，使得機(jī)體多種物質(zhì)代謝紊亂，代謝生成的物質(zhì)進(jìn)一步通過(guò)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)造成血管損傷，從而可能導(dǎo)致LA發(fā)生的危險(xiǎn)增加。然而有研究表明，糖尿病與LA之間不具有相關(guān)性[20,22]。這些相互矛盾的結(jié)果的原因可能為不同研究人群的樣本量、LA等級(jí)、糖尿病嚴(yán)重程度和糖尿病持續(xù)時(shí)間的差異；導(dǎo)致結(jié)果不一致的另一個(gè)潛在因素可能與LA評(píng)估中的差異性有關(guān)。可見(jiàn)，糖尿病與LA之間的相關(guān)性尚不清楚，需進(jìn)一步研究。

2.4高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy) 同型半胱氨酸是一種含有巰基的氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物。HHcy是一種以血漿總同型半胱氨酸水平高于15 μmol/L為特征的疾病[30]，是由同型半胱氨酸代謝所涉及的過(guò)程和因素失衡引起。相關(guān)研究證實(shí)，HHcy與LA之間具有相關(guān)性，Yu等[31]在研究中發(fā)現(xiàn)，HHcy是重度腦室旁L(fǎng)A的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Lin等[32]的一項(xiàng)基于醫(yī)院的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸水平是LA早期發(fā)病的危險(xiǎn)因素；Li等[33]的研究也支持HHcy是導(dǎo)致LA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有關(guān)HHcy導(dǎo)致LA的機(jī)制尚不清楚，可能是同型半胱氨酸通過(guò)氧化應(yīng)激和影響血管舒縮功能等途徑引起腦小血管內(nèi)皮功能損傷，從而進(jìn)一步導(dǎo)致LA。

2.5堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 臨床實(shí)踐中，ALP主要作為肝病或骨病的標(biāo)志物。雖然ALP在骨礦化中的關(guān)鍵作用已被人們熟知，但高ALP水平對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的潛在不利影響近年才逐漸被關(guān)注。Ryu等[34]的研究表明，血清ALP水平升高與LA獨(dú)立相關(guān)，ALP水平較高的受試者腦白質(zhì)高信號(hào)體積較大。Xiangyu等[35]的研究也證實(shí)，血清ALP水平與LA相關(guān)，與頭部核磁表現(xiàn)無(wú)或輕度白質(zhì)高信號(hào)的患者相比，中度至重度腦白質(zhì)高信號(hào)患者的血清ALP水平顯著升高。目前推測(cè)，高ALP水平促進(jìn)血管鈣化可能為其增加LA風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制之一。Savinov等[36]的研究表明，內(nèi)皮ALP的過(guò)度表達(dá)可以促進(jìn)小鼠動(dòng)脈內(nèi)側(cè)鈣化和血管硬化，動(dòng)脈硬化進(jìn)一步引起腦缺血低灌注，從而可能導(dǎo)致LA的發(fā)生。隨著ALP與LA關(guān)系研究的深入及其作用機(jī)制的明確，血清ALP可能成為L(zhǎng)A的預(yù)測(cè)因子，這對(duì)LA的早期診治具有重要意義。

2.6血尿酸 尿酸是內(nèi)源性和外源性嘌呤代謝的終產(chǎn)物。隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，高尿酸血癥的患病率也在增加，而血尿酸水平與LA的關(guān)系也逐漸引起人們的重視。盧丹丹等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，尿酸是LA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且尿酸水平與LA嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Li等[33]的研究也表明，高尿酸血癥是中國(guó)人LA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高尿酸促進(jìn)LA發(fā)生的機(jī)制可能為尿酸促進(jìn)低密度脂蛋白氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，且所產(chǎn)生的氧自由基引起血管壁的炎癥反應(yīng)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，從而導(dǎo)致LA。目前有關(guān)尿酸與LA的研究較少，因此兩者的關(guān)系需更多的相關(guān)研究證實(shí)。

3 小 結(jié)

LA是老年人常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)之一，與老年人抑郁、情緒障礙、認(rèn)知減退、運(yùn)動(dòng)障礙、頻繁跌倒及腦卒中的不良預(yù)后相關(guān)，嚴(yán)重影響著老年人的健康，臨床應(yīng)予以高度重視。雖然腦缺血低灌注、血腦屏障受損、靜脈膠原增生沉積和遺傳機(jī)制可能導(dǎo)致LA的發(fā)生，但這些機(jī)制具體以何種方式導(dǎo)致LA的形成以及引起LA發(fā)生的其他機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。年齡是LA的重要危險(xiǎn)因素，高血壓、糖尿病、HHcy、ALP和血尿酸水平等與LA的相關(guān)性也正在研究中。LA的發(fā)生是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，未來(lái)需更多的研究證實(shí)這些因素與LA的相關(guān)性及其作用機(jī)制，從而為L(zhǎng)A的早預(yù)防、早診斷、早治療提供理論依據(jù)。