隋 怡，劉文芝，劉 群，于 健

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 1.重癥醫(yī)學(xué)科，2.醫(yī)院感染控制辦公室，遼寧 大連 116027)

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是由發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒(SFTSV)感染引起的新型傳染性疾病，以發(fā)熱、血小板計(jì)數(shù)減少、消化系統(tǒng)及精神系統(tǒng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)，危重型患者合并多器官功能障礙綜合征(MODS)，病死率可達(dá)30%[1-2]。本病發(fā)病初期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，早期主要表現(xiàn)為發(fā)熱寒戰(zhàn)、腹瀉、嘔吐、咳嗽、咳痰等流感樣癥狀，病情進(jìn)展迅速，病死率較高。本研究對(duì)2016年1月至2019年6月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治確診的17例SFTS患者的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及預(yù)后等資料進(jìn)行分析，為該病的早期診斷提供幫助，并提供治療經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2019年6月收治的SFTSV感染患者17例。其中男性9例，女性8例。年齡48～76歲，平均(61.33±3.13)歲。所有患者均進(jìn)行SFTSV核酸檢測。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2010年國家衛(wèi)生部發(fā)布的《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)》[3]：(1)SFTSV核酸檢測陽性；(2)SFTSV IgM抗體陽性、IgG抗體陽轉(zhuǎn)或恢復(fù)期效價(jià)較急性期升高4倍以上；(3)分離到SFTSV。確診需具備以上條件之一。17例患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中普通型8例，危重型9例。

危重型分型標(biāo)準(zhǔn)：分型標(biāo)準(zhǔn)按葉繼斌等[4]提出的分型標(biāo)準(zhǔn)：(1)體溫高達(dá)39 ℃，持續(xù)48～72 h以上；(2)年齡>60歲；(3)有基礎(chǔ)疾病；(4)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴(yán)重；(5)PLT<30×109/L，伴有出血癥狀；(6)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2×109/L，CK、CK-MB、LDH≥2倍正常值。具備上述3項(xiàng)或以上為危重型，少于上述3項(xiàng)為普通型。

1.3 研究方法

分析患者的流行病學(xué)資料、臨床資料及詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查資料。歸納SFTSV的流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)，總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)及可能導(dǎo)致患者預(yù)后不良的因素。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

17例患者血清SFTSV核酸檢測陽性，均明確診斷為SFTS。死亡6例，平均年齡(63.67±3.43)歲；治愈11例，平均年齡(59.55±2.77)歲。以大連市周邊鄉(xiāng)鎮(zhèn)老年農(nóng)民為主，發(fā)病至入院時(shí)間1～12 d，平均(8.52±1.24) d。

2.2 流行病學(xué)特點(diǎn)

1～4月發(fā)病0例，5月發(fā)病1例，6月發(fā)病3例，7月發(fā)病5例，8月發(fā)病7例，9月發(fā)病1例，10～12月發(fā)病0例。發(fā)病主要集中在5～9月，高峰期在6～8月。其中15例患者有草叢或山間野外工作史。

2.3 臨床表現(xiàn)

17例均以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，體溫38.2～41 ℃，體溫中位數(shù)為38.9 ℃，熱程為(8.41±3.35)d；乏力、納差等癥狀較為明顯，大部分患者存在惡心、嘔吐以及腹瀉等消化道癥狀，無明顯腹部壓痛，部分患者存在頭痛及肌肉酸痛，個(gè)別患者存在頸部淋巴結(jié)腫大，輕壓痛。17例患者中8例為普通型(47.06%)，9例為危重型患者(52.94%)。4例患者(均為危重型)存在高血壓、2型糖尿病等基礎(chǔ)病(23.53%)。危重型患者早期高熱體溫達(dá)40℃以上，早期乏力、納差、惡心、嘔吐及腹瀉等癥狀與普通型患者無明顯區(qū)別，但危重型患者病情進(jìn)展迅速，均迅速出現(xiàn)MODS，躁動(dòng)及抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯，危重型患者均轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科治療，經(jīng)治療后3例治愈，6例死亡；普通型患者無死亡病例。病死率為35.3%。

2.4 輔助檢查

血常規(guī)：17例患者病程中血小板均有不同程度下降，病程中血小板下降至(0～30)×109/L 2例(11.76%)，均為危重型，下降至(31～100)×109/L 15例(88.24%)。

生化指標(biāo)：所有患者ALT、AST、CK、CK-MB、LDH均升高，其中CK、CK-MB、LDH≥2倍正常值者8例，均為危重型(47.06%)；CK、CK-MB、LDH<2倍正常值9例(52.94%)，普通型8例，危重型1例。所有患者存在輕度低鈉血癥及低鉀血癥。

其他檢查：4例(23.53%)(均為危重型)心電圖存在異常，表現(xiàn)為房早、室早或非特異性T波改變。

2.5 治療與預(yù)后

所有患者入院后均給予綜合治療，包括積極補(bǔ)液對(duì)癥支持治療，靜脈應(yīng)用利巴韋林抗病毒以及必要的抗菌藥物預(yù)防細(xì)菌感染治療、免疫支持治療，惡心嘔吐及腹瀉者予抑酸及止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群、積極腸外營養(yǎng)等治療；合并肝功能損傷者給予對(duì)癥保肝治療；凝血異常及血小板明顯降低時(shí)輸注血漿及血小板。

9例危重型患者均轉(zhuǎn)入我科治療，給予丙種球蛋白(20 g/d)治療3～5 d，PLT<30×109/L的患者輸注血小板及白介素-11促血小板生成，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2×109/L予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。消化道系統(tǒng)癥狀消失后積極啟動(dòng)腸內(nèi)營養(yǎng)以促進(jìn)消化系統(tǒng)功能恢復(fù)。存在呼吸衰竭的患者予機(jī)械通氣。2例患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能衰竭，予血液濾過及血漿置換治療。

最終8例普通型患者均康復(fù)出院。9例危重型患者中3例患者康復(fù)出院，6例患者死亡。死亡患者中有5例出現(xiàn)明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(煩躁及昏迷)，另外經(jīng)積極搶救治療后有2例危重型患者從入院到死亡不足48 h，病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速。

3 討 論

SFTSV為布尼亞病毒科白蛉病毒屬，常見的傳播媒介為蜱蟲[5]，感染者多有草叢或山間野外作業(yè)史[6]，春夏季高發(fā)[7]。

SFTS潛伏期可能為1～2周[3]，在疾病早期主要表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫多在38 ℃以上，伴乏力、納差、肌肉酸痛、惡心及嘔吐等流感樣癥狀[1-2]，同時(shí)出現(xiàn)血小板下降。在疾病進(jìn)展過程中，普通型患者消化系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)癥狀逐漸緩解，臟器損傷不明顯且為自限性，臟器功能逐漸恢復(fù)正常，血小板下降不明顯，極少數(shù)患者可出現(xiàn)神志淡漠等精神癥狀，均可隨病情的好轉(zhuǎn)而癥狀消失，因此很多普通型患者容易被誤診，此時(shí)行SFTSV核酸檢測若為陽性，可證實(shí)為SFTS。危重型患者發(fā)病早期亦表現(xiàn)為流感樣癥狀，但患者病情進(jìn)展迅速，迅速出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀且癥狀明顯，可出現(xiàn)躁動(dòng)不安及抽搐，同時(shí)合并多器官功能障礙，包括肝功能、腎功能及心肌損傷，以及血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降，最終因多臟器功能衰竭而死亡，死亡率高[1-2]。老年人因高齡、臟器功能低下、免疫調(diào)節(jié)障礙，如若合并基礎(chǔ)病，則SFTS發(fā)生時(shí)各器官易在短時(shí)間內(nèi)序貫發(fā)生功能障礙，導(dǎo)致病死率高。目前國內(nèi)已有研究結(jié)果顯示，基線年齡、AST、CK是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。

對(duì)于該病，目前沒有特效藥物，臨床以對(duì)癥支持治療為主，包括積極補(bǔ)液維持水電解質(zhì)、酸堿平衡，保護(hù)重要臟器功能，足夠能量的腸外營養(yǎng)，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，同時(shí)早期給予丙種球蛋白免疫支持治療，早期利巴韋林抗病毒治療，對(duì)癥輸血漿及血小板，粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞，白介素-11升血小板治療。利巴韋林的治療效果仍不明確，曾經(jīng)的體外研究發(fā)現(xiàn)干擾素聯(lián)合利巴韋林可顯著減少Vero細(xì)胞SFTSV的感染[9]。但一項(xiàng)臨床交叉對(duì)照研究結(jié)果顯示，利巴韋林并不能改善患者預(yù)后，且利巴韋林治療對(duì)死亡和非死亡患者血小板計(jì)數(shù)和病毒載量無明顯作用[10]。日本的研究顯示，法匹拉韋(Favipiravir)在動(dòng)物試驗(yàn)中比利巴韋林可以更有效地抑制SFTSV的復(fù)制[11]。丙種球蛋白可補(bǔ)充患者機(jī)體非特異性抗病毒、抗菌和抗其他病原體的IgG抗體，既可以早期阻斷病毒在體內(nèi)的復(fù)制，也能夠與抗血小板抗體和免疫復(fù)合物競爭性抑制其與血小板的表面結(jié)合，減少血小板的破壞，因此危重型SFTS患者早期使用丙種球蛋白，有可能改善預(yù)后。目前也有相關(guān)的研究顯示早期應(yīng)用丙種球蛋白治療危重型SFTS可以改善預(yù)后，降低死亡率[12]。目前中醫(yī)中藥方面也有對(duì)SFTS的相關(guān)研究，藥理研究及臨床研究均顯示血必凈具有抑制內(nèi)源性炎癥介質(zhì)釋放，拮抗內(nèi)毒素的作用，改善患者凝血功能同時(shí)可以恢復(fù)血小板至正常范圍[13-14]。也有研究顯示，血必凈注射液聯(lián)合人免疫球蛋白能夠提高SFTS的治療效果，可以顯著改善患者的血小板計(jì)數(shù)[15]。持續(xù)血液濾過可以有效清除血液中的炎癥因子，從而抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，還能有效替代部分腎臟功能，清除體內(nèi)毒素，糾正患者體內(nèi)代謝紊亂，有助于恢復(fù)腎功能[16]。危重型SFTS患者多合并MODS，出現(xiàn)肝腎功能衰竭。韓國研究者通過血漿置換及利巴韋林對(duì)2例危重型患者進(jìn)行治療，患者成功治愈[17]。我科的9例危重型患者中有2例患者出現(xiàn)腎衰竭、無尿，同時(shí)存在重度肝衰竭，我們給予了血液濾過及血漿置換治療，但這2例患者最終均死亡。分析這2例死亡病例，均在患者出現(xiàn)嚴(yán)重不可逆的肝腎功能損害時(shí)予血液濾過及血漿置換治療，這提醒我們?cè)诮窈蟮闹委熤?，?duì)于危重型患者應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合患者病情及輔助檢查結(jié)果，及時(shí)調(diào)整血液濾過及血漿置換治療的時(shí)機(jī)和模式，適當(dāng)積極的早期即給予血液濾過或者血漿置換治療，期望能改善危重型患者的治療效果。

本組17例SFTS患者均出現(xiàn)高熱，惡心、嘔吐及腹瀉癥狀，輔助檢查提示臟器損傷以肝臟、心肌以及腎臟為主，普通型患者器官損傷較輕，經(jīng)對(duì)癥支持治療后臟器損傷即可恢復(fù)，危重型患者多早期血小板下降明顯，病程早期出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及多器官衰竭，臟器損傷進(jìn)展迅速，治療效果差，與目前國內(nèi)研究結(jié)果一致[18]。17例患者中9例為危重型，均轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科治療，經(jīng)治療后死亡6例，死亡患者以老年為主，年齡(63.67±3.43)歲。死亡患者多在早期出現(xiàn)意識(shí)障礙、抽搐或昏迷，出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重?fù)p傷、彌散性血管內(nèi)凝血、MODS等，與目前研究報(bào)道的死亡高危因素一致[18]。我院SFTS患者總體病死率為35.29%，高于全國平均病死率，考慮原因可能為目前國內(nèi)外關(guān)于STFS的研究相對(duì)較少，臨床醫(yī)生對(duì)于此疾病認(rèn)識(shí)不足，部分癥狀較輕的患者，臨床癥狀與流感類似，而患者經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，遂未行相關(guān)血清核酸檢測；而對(duì)于部分危重型患者在疾病初期，就診不及時(shí)。本組有2例患者從入院到死亡不足48 h，這2例患者在發(fā)病初期出現(xiàn)高熱等流感樣癥狀時(shí)僅自服退熱藥物，期間未行其它治療，因癥狀持續(xù)不緩解，在高熱后10天及12天就診，就診時(shí)已合并MODS，雖給予積極的支持治療包括開放氣道、丙種球蛋白及抗病毒等治療，以及保護(hù)臟器功能治療，但患者最終死亡。另外對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯的患者應(yīng)格外重視，本組死亡的6例危重型患者中有5例均出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中1例經(jīng)治療后患者臟器損傷好轉(zhuǎn)，肝腎功能均正常，血小板恢復(fù)正常，體溫降至正常，但患者持續(xù)昏迷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀始終未恢復(fù)，多次復(fù)查顱腦CT均未發(fā)現(xiàn)出血及梗死，腰穿結(jié)果提示病毒性腦炎，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，CT表現(xiàn)腦水腫，考慮為病毒感染后的脫髓鞘改變，此種改變預(yù)后極差，最終患者因中樞衰竭死亡。3例治愈的危重型患者，均于出現(xiàn)高熱、流感及消化道癥狀后立即就醫(yī)，臨床醫(yī)生詳細(xì)詢問病史考慮SFTS可能性大，及時(shí)留取血清學(xué)標(biāo)本送檢，患者病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)多臟器損傷后立即轉(zhuǎn)入ICU，我科考慮患者白細(xì)胞、血小板低，感染及出血風(fēng)險(xiǎn)高，首選將患者隔離，危重型患者出現(xiàn)肺出血，為血性痰，早期開放氣道，開放氣道后積極引流痰液，減少細(xì)菌及真菌等感染風(fēng)險(xiǎn)。其次，立即予積極的對(duì)癥支持治療。SFTS患者均有發(fā)熱，危重型患者體溫可達(dá)40 ℃以上，我們的經(jīng)驗(yàn)是將危重型患者的體溫控制在39～40 ℃之間，適當(dāng)?shù)母唧w溫可以抑制病毒在體內(nèi)的復(fù)制，高于40 ℃時(shí)要予降溫，以保證臟器功能，防止因體溫過高導(dǎo)致MODS加重。

本病目前沒有特效的疫苗以及特效治療藥物，因此臨床醫(yī)生應(yīng)了解本病的流行病學(xué)特征，對(duì)疑似病例應(yīng)盡早完善SFTSV血清核酸檢測，對(duì)于SFTS尤其是危重型患者應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。此外我們也應(yīng)該注重本病的預(yù)防，因?yàn)榇瞬〗鼛啄臧l(fā)病成上升趨勢，而幾乎所有的患者均存在山間野外作業(yè)史，因此我們應(yīng)重視宣教，尤其是農(nóng)村地區(qū)的易感人群，在野外勞作時(shí)做好防護(hù)，一旦出現(xiàn)臨床癥狀，應(yīng)即刻就醫(yī)。