韓曉彧，金霞云，曹麗華

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，遼寧 大連 116027)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性疾病，病理表現(xiàn)為氣道(支氣管炎)和肺泡異常(肺氣腫)。目前臨床上通過(guò)肺功能判斷患者氣流受限程度，但無(wú)法評(píng)估患者的病理類型。Agusti A等[1]提出COPD影像學(xué)表型，可以直接反映COPD患者的病理特點(diǎn)。Kitaguchi Y等[2]研究表明，COPD患者的高分辨率CT(HRCT)表型與氣道炎癥標(biāo)志物相關(guān)。我們既往的研究提示，血清肺泡表面活性蛋白-D(surfactant protein-D，SP-D)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ig)水平可以作為評(píng)估COPD患者疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。但COPD患者HRCT分型與血清SP-D、Fig水平之間的關(guān)系尚不清楚。本研究將COPD患者進(jìn)行HRCT分型，并結(jié)合患者血清SP-D、Fig、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，觀察不同胸部HRCT分型的COPD患者臨床特征、肺功能及炎癥標(biāo)志物的關(guān)系，進(jìn)一步為制定個(gè)體化方案奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2015年11月至2017年4月就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的COPD患者87例，均符合COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中男70例，女17例。年齡52～89歲，平均(72.30±8.61)歲。采集患者臨床資料，包括吸煙史和吸煙指數(shù)、過(guò)去1年內(nèi)COPD急性加重期次數(shù)。

1.2 研究方法

胸部HRCT檢查：所有患者均采用我院SIEMENS64層螺旋CT掃描儀進(jìn)行胸部HRCT檢查。在最大吸氣末行肺尖至肺底的掃描。由我院兩位有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生在不了解患者臨床資料的情況下評(píng)估肺氣腫程度及支氣管管壁增厚程度，所測(cè)得的各項(xiàng)指標(biāo)均取平均值。參考Kitaguchi研究[2]，共選取3個(gè)解剖層面進(jìn)行觀察，即靠近主動(dòng)脈弓上緣、隆突水平下緣、肺下靜脈口作為觀察層面，其分別代表雙側(cè)上肺野、中肺野及下肺野。

肺氣腫及支氣管管壁增厚程度評(píng)估[2]：

(1)肺氣腫程度評(píng)估：CT值<-950 HU的區(qū)域?yàn)榉螝饽[區(qū)域，雙側(cè)3個(gè)肺野中的密度減低區(qū)域面積(low attenuation areas，LAA)，根據(jù)各層面LAA在該肺野中所占面積的比率，計(jì)算各層面的LAA評(píng)分：0分：LAA<5%，1分：5%≤LAA<25%，2分：25%≤LAA<50%，3分：50%≤LAA<75%，4分：75%≤LAA。3個(gè)層面評(píng)分總和的分級(jí)。0級(jí)：總和為0分，l級(jí)：總和為1～6分，2級(jí)：總和為7～12分，3級(jí)：總和為13～18分，4級(jí)：總和為19～24分。

(2)支氣管壁增厚程度評(píng)估：重點(diǎn)觀察肺門區(qū)以外的肺亞段直徑2～4 mm小支氣管的形態(tài)，3層面中支氣管管壁厚度分級(jí)：0級(jí)：支氣管管壁厚度/相鄰肺動(dòng)脈直徑<30%，1級(jí)：30%≤支氣管管壁厚度/相鄰肺動(dòng)脈直徑<50%，2級(jí)：支氣管管壁/相鄰肺動(dòng)脈直徑>50%[2]。

COPD的高分辨率CT分型：參考Kitagueh方法[2]，即HRCT將患者分為3組表型：(1)A型：無(wú)肺氣腫或存在輕微肺氣腫(LAA≤1級(jí))，合并或不合并支氣管管壁增厚；(2)E型：LAA≥2級(jí)的肺氣腫，無(wú)支氣管管壁增厚；(3)M型：LAA≥2級(jí)的肺氣腫合并≥1級(jí)支氣管管壁增厚。

肺功能檢測(cè)：采用德國(guó)耶格Master Screen肺功能儀對(duì)所有患者行肺功能檢測(cè)。記錄患者吸入支氣管擴(kuò)張劑(沙丁胺醇400 μg)前后的第1秒用力呼氣容積(FEV1)以及用力肺活量(FVC)，計(jì)算出FEV1/FVC(%)，各做3次，取最佳值。同時(shí)測(cè)定殘氣量(RV)、肺總量(TLC)、殘氣量占最大肺總量的百分比(RV/TLC)。

血清炎癥標(biāo)志物測(cè)定：所有COPD患者抽取肘靜脈血5 mL，放入促凝管內(nèi)，另抽取肘靜脈血5 mL放入含枸櫞酸鈉抗凝管中，所有血標(biāo)本在室溫下靜置1～1.5 h后于高速離心機(jī)上離心20 min(3000 r/min)，離心后將上層血清和血漿放置于EP管中，于-80 ℃的冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清SP-D；免疫濁度測(cè)定法檢測(cè)血清hs-CRP；Clauss凝固法對(duì)血漿Fig進(jìn)行定量檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HRCT分型結(jié)果

87例COPD患者中A型47例，LAA為(2.17±1.37)分，其中37例未合并支氣管管壁增厚，10例存在支氣管管壁增厚(1級(jí)6例、2級(jí)4例)；E型21例，LAA為(14.57±4.28)分；M型19例，LAA為(14.79±3.90)分，存在支氣管管壁增厚(1級(jí)15例、2級(jí)4例)；A型的LAA評(píng)分明顯低于E型和M型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.233、7.896,P=0.015、0.012)。

2.2 各型COPD患者的臨床資料比較

A、E、M三組表型間患者年齡分別為[(70.44±8.63)歲、(75.15±8.33)歲、(70.50±7.75)歲]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.538,P=0.085)。A型患者吸煙指數(shù)[(21.41±23.28)包年]，明顯低于E型[(38.07±33.84)包年和M型(38.71±41.28)包年]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.329,P=0.041)。A型患者中有17/47(36.17%)例無(wú)吸煙史，明顯高于E型4/21例(19.05%)和M型4/19例(21.05%)。87例AECOPD患者中過(guò)去1年內(nèi)急性加重次數(shù)≥2次的有36例，其中A型10/47例(21.3%),E型9/21(42.9%)，M型17/19(89.5%)，M型過(guò)去1年急性加重次數(shù)≥2次的患者例數(shù)明顯高于A型和E型，見(jiàn)表1。

表1 三組患者的臨床資料比較

1)與A型相比，P<0.05

2.3 各型COPD患者的肺功能及氣道炎癥的比較

A型患者的FEV1/FVC(59.82±11.17)%高于E型(50.65±9.26)%和M型(51.75±8.89)%，而其RV/TLC(50.66±9.8)%明顯低于E型和M型[(74.71±13.75)%、(77.20±10.56)%]；但E型和M型的FEV1/FVC和RV/TLC之間無(wú)明顯差異(P>0.05)。M型患者血清Fig、hs-CRP水平，高于A型和E型(P<0.05)，但A型和E型之間無(wú)明顯差異；3組表型血清SP-D水平之間無(wú)明顯差異，見(jiàn)表2。

表2 三組患者肺功能和炎癥標(biāo)志物比較

1)與A型相比，P<0.05；2)與E型相比，P<0.05

2.4 LAA分級(jí)不同的COPD患者臨床各項(xiàng)指標(biāo)比較

LAA≤l級(jí)的患者吸煙指數(shù)、RV/TLC及血清hs-CRP水平明顯低于LAA≥2級(jí)的患者(P<0.05)，且過(guò)去1年內(nèi)急性加重次數(shù)≥2次的患者例數(shù)明顯少于LAA≥2級(jí)患者(P<0.05)；LAA≤l級(jí)的患者FEV1/FVC明顯高于LAA≥2級(jí)患者(P<0.05)；但兩組血清SP-D、Fig水平無(wú)明顯差別。見(jiàn)表3。

表3 不同LAA分級(jí)的COPD患者的臨床、肺功能和炎癥指標(biāo)比較

LAA評(píng)分：l級(jí)：總和為1～6分；2級(jí)：總和為7～12分；3級(jí)：總和為13～18分；4級(jí)：總和為19～24分。1)與≤1級(jí)相比，P<0.05

2.5 不同支氣管管壁增厚程度的COPD患者各項(xiàng)指標(biāo)比較

支氣管管壁增厚≤l級(jí)58例，支氣管管壁增厚≥2級(jí)8例(A型4例，M型4例)。支氣管管壁增厚≥2級(jí)的患者RV/TLC、血漿Fig、血清hs-CRP水平均高于支氣管管壁增厚≤l級(jí)患者，而FEV1/FVC低于支氣管管壁增厚≤l級(jí)者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但吸煙指數(shù)兩組無(wú)明顯差異。見(jiàn)表4。

表4 不同支氣管管壁增厚程度的COPD患者的臨床、肺功能和炎癥指標(biāo)比較

1級(jí)：30%≤支氣管管壁厚度/相鄰肺動(dòng)脈直徑<50%；2級(jí)：支氣管管壁/相鄰肺動(dòng)脈直徑>50%。1)與≤1級(jí)相比，P<0.05

3 討 論

COPD患者之間存在異質(zhì)性，可根據(jù)臨床癥狀、肺功能分級(jí)、HRCT表現(xiàn)和炎癥標(biāo)志物等區(qū)分不同表型[4]?；贑OPD臨床表型的深入研究，有助于COPD的精準(zhǔn)防治[5]。目前COPD的診斷及氣流受限程度的評(píng)估主要依靠肺功能。HRCT薄層掃描和高空間頻率重建算法，是當(dāng)今無(wú)創(chuàng)性成像技術(shù)中最敏感的檢查手段之一，可以準(zhǔn)確地反映肺部結(jié)構(gòu)，對(duì)肺組織的形態(tài)做出最直觀的評(píng)價(jià)，對(duì)COPD早期診斷和病情評(píng)估有重要意義。本研究將COPD患者區(qū)分HRCT表型，研究不同表型的臨床特征及其與肺功能和氣道炎癥標(biāo)志物的關(guān)系。

吸煙是COPD的重要危險(xiǎn)因素，煙草可引起氣道炎癥，引起肺實(shí)質(zhì)的破壞，導(dǎo)致肺氣腫形成，并且破壞正常的修復(fù)及防御機(jī)制，引起氣道重塑和氣流受限[3]。有研究通過(guò)HRCT評(píng)估肺氣腫和支氣管管壁厚度程度，將COPD患者分成A、E和M 3個(gè)亞型，發(fā)現(xiàn)A型患者不吸煙患者比例高，但3型間吸煙指數(shù)無(wú)顯著差異[2]。本研究結(jié)果顯示，A型患者吸煙指數(shù)最低，E型和M型患者吸煙指數(shù)明顯高于A型，LAA≥2級(jí)患者的吸煙指數(shù)明顯高于LAA≤l級(jí)的患者，提示患者肺部結(jié)構(gòu)破壞程度與吸煙程度密切相關(guān)。

COPD全球防治創(chuàng)議將COPD頻繁急性加重定義為每年有2次及以上的急性加重[3]，急性加重導(dǎo)致沉重疾病負(fù)擔(dān)[6]。有研究表明，因AECOPD出院后1年內(nèi)的再入院率為64.2%；出院后1年的死亡率為26.2%[7]。本研究發(fā)現(xiàn)M型出現(xiàn)頻繁急性加重的患者比例最高、E型次之，而A型最低。COPD急性加重與肺功能密切相關(guān)。肺功能結(jié)果顯示，E型和M型患者FEV1/FVC較A型低，而RV/TLC較A型高，說(shuō)明A型患者氣流受限程度輕。LAA≥2級(jí)和支氣管管壁增厚≥2級(jí)患者的FEV1/FVC明顯低于l級(jí)及以下的患者，LAA≥2級(jí)和支氣管管壁增厚≥2級(jí)患者的RV/TLC明顯高于l級(jí)及以下的患者。盡管E型和M型氣流受限程度相當(dāng)，但HRCT顯示E型無(wú)明顯氣道壁增厚，說(shuō)明其氣流受限主要是由肺的彈性回縮力減低所致。HRCT結(jié)合肺功能判斷氣流受限的程度，可以全面評(píng)估病情和預(yù)后[8]。

COPD患者存在氣道慢性炎癥，急性加重期時(shí)氣道炎癥較穩(wěn)定期明顯增加。炎癥標(biāo)志物可以反映COPD的嚴(yán)重程度，對(duì)于監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和觀察療效有指導(dǎo)作用。氣道炎癥標(biāo)志物可以通過(guò)定量檢測(cè)，準(zhǔn)確性高且操作方便，患者容易配合。我們以往的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測(cè)血清SP-D、hs-CRP及血漿Fig，可增加對(duì)COPD病情監(jiān)測(cè)的敏感性及特異性[9]。

hs-CRP是在白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α等促炎因子的刺激下主要由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)性蛋白，是反映全身炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，在AECOPD明顯升高。 hs-CRP 不僅可反映呼吸道炎癥程度，還可反映出氣流受限程度，目前已廣泛應(yīng)用于COPD病情監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)治療[10]。本研究結(jié)果顯示M型患者血清hs-CRP水平均高于E型和A型，提示M型患者氣道炎癥重，病情惡化程度高，導(dǎo)致頻繁急性加重，預(yù)后差。LAA≥2級(jí)患者的血清hs-CRP水平明顯高于LAA≤l級(jí)的患者；支氣管管壁增厚≥2級(jí)患者的血清hs-CRP水平高于支氣管管壁增厚≤l級(jí)患者，說(shuō)明氣道炎癥水平與氣道結(jié)構(gòu)破壞程度有關(guān)。

Fig是一種重要的血漿蛋白凝血因子，有研究表明，F(xiàn)ig升高是提示COPD惡化的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[11]，ECLIPsE研究表明Fig與慢阻肺患者未來(lái)3年的死亡率有關(guān)[12]。本研究發(fā)現(xiàn)在M型患者血漿Fig水平高于E型和A型，提示M型患者氣道炎癥重，預(yù)后不良。支氣管管壁增厚≥2級(jí)患者的血漿Fig水平高于支氣管管壁增厚≤l級(jí)患者，提示支氣管管壁增厚明顯的患者局部和全身炎癥水平高，為指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療提供幫助。

SP-D是膠原凝集素家族一員，是主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞及終末細(xì)支氣管上clara細(xì)胞合成及分泌的肺表面活性蛋白，血清、誘導(dǎo)痰及肺泡灌洗液中SP-D水平可能是疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)的標(biāo)志[13]。血清SP-D水平可反映COPD的嚴(yán)重程度[14]，本研究結(jié)果顯示SP-D水平在HRCT分型3組間無(wú)明顯差異，不排除樣本量小等因素，可進(jìn)一步設(shè)計(jì)前瞻性的臨床研究去觀察不同亞型之間氣道SP-D表達(dá)情況。

綜上，HRCT能反映氣道結(jié)構(gòu)和病理變化，將HRCT影像與肺功能、氣道炎癥指標(biāo)相結(jié)合，有助于提高對(duì)COPD患者的早期診斷和評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度及其預(yù)后，為臨床指導(dǎo)COPD個(gè)體化治療提供依據(jù)。