陳書培 雷昆侖 孫石磊

鄭州大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

腦出血是一種嚴重的腦血管疾病，年發(fā)病率為(20～30)/10萬人，1個月內(nèi)病死率約40%[1]。腦出血患者預后差，經(jīng)常遺留不同程度的神經(jīng)功能障礙，需要長期的住院和康復。腦出血的高發(fā)病率、高病死率、高致殘率給家庭和社會造成沉重的負擔。因此，如何改善腦出血患者的預后，成為全球研究的重點。

高血糖在腦出血患者中很常見，血糖升高常提示預后不良[2-4]。高血糖可以導致機體免疫力下降、增加感染風險、加重炎癥反應、增強血小板聚集、導致血液微循環(huán)障礙，最終延緩患者康復，甚至導致患者死亡。因此，人們認為嚴格的血糖控制可能會改善患者的預后。VAN DEN BERGHE等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組相比，接受強化胰島素治療的患者ICU(intensive care unit)病死率和院內(nèi)病死率均顯著降低，且強化胰島素組患者的菌血癥、紅細胞輸注相關急性腎衰竭、危重病相關性多發(fā)性神經(jīng)病和機械通氣時間明顯減少。但后來的一些臨床研究卻未得到相似的結(jié)論。NICE-SUGAR是一項對6 104例ICU患者進行的大型、多中心隨機對照試驗[6]，結(jié)果顯示強化胰島素組90 d病死率明顯高于常規(guī)胰島素組，低血糖的發(fā)生率也明顯增加。BRUNKHORST等[7]研究發(fā)現(xiàn)，強化胰島素治療組和常規(guī)治療組的病死率及平均序貫器官衰竭評分并無顯著差異，更重要的是強化胰島素治療使重癥敗血癥患者低血糖等嚴重不良事件發(fā)生風險明顯增加。相關研究發(fā)現(xiàn)，在臨床基本資料無統(tǒng)計學差異的患者中，即使平均血糖水平相同，患者的預后也出現(xiàn)很大差異。這些互相矛盾的結(jié)論表明，可能存在著影響患者死亡的其他獨立危險因素。隨著對血糖的深入研究，血糖變異性受到廣泛關注，LANSPA[8]及CHAO等[9]發(fā)現(xiàn)，血糖變異性與危重患者的病死率獨立相關，認為血糖變異性是控制血糖的重要方面。目前有關血糖變異性對重癥腦出血患者影響的報道仍然很少，本研究探討血糖變異性與患者病死率的關系，為臨床重癥急性腦出血患者的血糖管理提供一定的參考依據(jù)。

1 對象和方法

1．1研究對象收集2018年入住鄭州大學第一附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護室接受治療的急性腦出血患者137例，年齡(60.6±13.8)歲，男91例(66.4%)，死亡42例(30.7%)。對于多次入院的患者，僅分析首次住院。納入標準：(1)通過CT證實有腦出血；(2)首次出現(xiàn)疾病癥狀后6 h內(nèi)入院；(3)ICU住院時間≥3 d且血糖測量≥6次；(4)年齡≥18歲。排除標準：(1)血管畸形，動脈瘤和凝血異常者；(2)甲狀腺功能亢進和可能引起高血糖的內(nèi)分泌腫瘤者；(3)外傷性出血或復發(fā)性出血者。

1．2研究方法(1)回顧性分析137例患者的臨床資料，根據(jù)入院28 d預后情況分為存活組(n=95)和死亡組(n=42)。記錄患者的性別、年齡、出血位置、出血量等資料。連續(xù)收集14 d內(nèi)所有動脈血糖的測量值并計算變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)和標準差(standard deviation，SD)，血糖變異系數(shù)=血糖標準差/血糖均值×100%。(2)用血氣分析儀測量從肝素化的血氣注射器中采集的血樣。(3)通過CT記錄血腫的位置：基底節(jié)、腦葉、腦干、小腦、丘腦，使用a×b×c/2方法(a：最大血腫面積層面血腫的最長徑；b：最大血腫面積層面上與最長徑垂直的最長徑；c：CT片中出現(xiàn)出血的層面數(shù))計算血腫量。

2 結(jié)果

2．1死亡組與存活組資料比較2組年齡、血腫位置、血腫量、入院血糖、最高血糖、血糖均值、SD(P<0.01)和CV(P<0.01)方面差異有統(tǒng)計學意義；性別、高血壓史及最低血糖差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2．2不同程度血糖變異性病死率的比較分別按照血糖標準差1.12 mmol/L、1.92 mmol/L兩個截斷值(三分位數(shù)法)和變異系數(shù)14.64%，20.93%兩個截斷值(三分位數(shù)法)將患者分為T1、T2、T3 3組，組間病死率比較差異有統(tǒng)計學意義[SD(6.5%，28.3%，57.8%，P<0.01)；CV(8.7%，32.6%，51.1 %，P<0.01)]。見圖1。

表1 死亡組與存活組臨床資料比較Table 1 Comparison of data between the death group and the survival group

2．3血糖變異性的不同表達與院內(nèi)病死率的關系考慮到SD和CV存在共線性，本研究采用其中一種指標進行多因素回歸分析。利用受試者工作特征曲線下面積，比較SD和CV兩種血糖變異性的測量方法對死亡的預測能力，結(jié)果顯示SD較CV可以更好地預測死亡(兩者ROC曲線下面積之差為0.051，Z=2.540，P<0.050)。此外，SD每增加一個單位，較CV具有較高死亡風險(見表2)。因此，本研究用SD對血糖變異性和病死率之間的關系進行多因素Logistic回歸分析。

2．4死亡相關因素多元Logsitic回歸分析將單因素分析中有意義的變量(P≤0.10)行多因素Logsitic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、血腫量、血腫位置、血糖SD(OR=2.728，95%CI：1.693～4.397，P<0.001)是重癥急性腦出血患者死亡的獨立危險因素(表3)。

3 討論

高血糖是重癥患者的常見現(xiàn)象，即使在沒有糖尿病的患者中也是如此。高血糖導致并發(fā)癥增多及病死率增加，但嚴格控制血糖水平以改善預后的結(jié)論一直存在爭議。既往研究表明，重癥患者的病死率和不良預后與持續(xù)的高血糖有關，認為早期糾正高血糖是合理的[10-11]。VAN DEN BERGHE等[5]也發(fā)現(xiàn)，強化胰島素治療會降低重癥患者的病死率，然而隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)嚴格的血糖控制方案雖然降低了平均血糖和高血糖的發(fā)生，但是對院內(nèi)病死率沒有影響[12]。

表2 重癥急性腦出血患者血糖變異性與病死率關系比較Table 2 Comparison of the relationship between glucose variability and mortality in patients withsevere acute cerebral hemorrhage

圖1 不同程度的血糖變異性(SD和CV)與患者病死率的關系，T1代表最低三分位數(shù)，T3代表最高三分位數(shù)Figure 1 Relationship between different degrees of blood glucose variability (SD and CV) and patient mortality，T1 represents the lowest tertile，T3 represents the highest tertile

表3 死亡相關因素多元Logistic回歸分析

血糖變異性是指血糖水平在高峰和低谷間上下波動的非穩(wěn)定狀態(tài)。研究表明血糖變異性與平均血糖水平、糖化血紅蛋白顯著相關，成為血糖控制不佳的新型指標[14]。有幾種方法可以量化血糖的變異性，包括平均血糖波動幅度，空腹血糖變異系數(shù)、最大血糖變異幅度、日間血糖平均絕對差等，但這些指標需要復雜的計算方法，高額的經(jīng)濟費用，因此應用受到限制。本研究選用易于獲得并具有較好代表性的血糖變異指標：變異系數(shù)和標準差[15]。

本研究對重癥急性腦出血患者的臨床資料進行了回顧性分析，選擇血糖標準差和變異系數(shù)作為量化血糖變異性的指標，結(jié)果顯示死亡組血糖標準差和變異系數(shù)均高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。本研究也對血糖變異性進行了分層比較，分別根據(jù)血糖標準差和變異系數(shù)將患者分成3組，組間病死率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，提示血糖變異性可能影響重癥急性腦出血患者的預后。在校正年齡、出血量、出血位置后，血糖變異性仍與腦出血患者的死亡相關SD(OR=2.728，95%CI：1.693～4.397，P<0.001)，提示血糖變異性高的患者有更高的死亡風險。一項包括6 101例重癥患者的回顧性研究[8]發(fā)現(xiàn)，即使調(diào)整低血糖、年齡、疾病嚴重程度和并發(fā)癥，變異系數(shù)也與30 d的病死率獨立相關。DONATI等[16]研究了2 782例外科ICU患者，結(jié)果顯示較高的血糖變異性與較高的死亡風險相關。2019年一項大型的多中心研究采用入住ICU 24 h內(nèi)的血糖最高值與最低值之差來量化血糖變異性，結(jié)果也證實血糖變異性與院內(nèi)病死率獨立相關[17]。與本研究結(jié)果相似。

血糖變異性高的患者病死率較高，造成這種現(xiàn)象的原因可能是：葡萄糖水平的上下波動會降低細胞增殖，誘導線粒體功能障礙，增加氧化應激，導致細胞生物分子損傷、谷氨酸代謝受損和促炎細胞因子釋放，最終影響細胞對葡萄糖的攝取和代謝[18-19]。這種葡萄糖濃度的突然變化似乎比持續(xù)的高水平葡萄糖對細胞更加有害，導致神經(jīng)血管單元的組成成分、血腦屏障的破壞和嚴重的腦水腫，最終導致大量的腦細胞死亡[20]。

本研究也存在一定的局限性，第一：不能排除患者人群差異對神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局產(chǎn)生影響的可能性，未檢查并發(fā)癥，如糖尿病。第二：每位醫(yī)生均根據(jù)需要管理和調(diào)整胰島素，本文無胰島素輸注的具體方案。第三：血糖是根據(jù)臨床需要而采集，采集數(shù)據(jù)的時間間隔和頻率并不相等。

血糖變異性與重癥急性腦出血患者死亡密切相關，降低血糖變異性可能是降低病死率的一種潛在方法，對于血糖變異性較高的患者，可以考慮使用二肽基肽酶-4抑制劑[21-22]、胰高血糖素樣肽-1類似物[23-24]和新型超長效基礎胰島素類似物[25-26]和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑[27-28]，其已被證實可以降低血糖變異性和低血糖風險。通過加強葡萄糖的管理，減少血糖的波動，精細降糖，可能會改善重癥急性腦出血患者的預后。