李駿馳 舒 偉

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院功能神經(jīng)外科 北京市功能神經(jīng)外科研究所，北京100052）

糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛 (painful diabetic peripheral neuropathy, PDPN) 是指病人因糖尿病引起周圍神經(jīng)病變而出現(xiàn)的疼痛，是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一[1]。該類疼痛多從肢體遠端起病，對稱分布，呈燒灼樣、電擊樣或針刺樣疼痛，夜間為著，并伴有異常痛覺和痛覺過敏。16%～26%的糖尿病病人會出現(xiàn)PDPN。PDPN 嚴重影響病人日常生活工作及心理健康。隨著全球糖尿病發(fā)病率上升，相關(guān)醫(yī)療支出也迅速增加[2]。

目前，PDPN 的臨床治療以藥物為主，多以緩解癥狀為目的，無法阻止或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病變。即使聯(lián)合多種藥物治療，也僅能讓1/3 左右的病人達到50%以上的疼痛緩解。部分難治性疼痛病人往往因需要長期服用大劑量的鎮(zhèn)痛藥物，而出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)或藥物依賴。對于這些病人，應(yīng)當(dāng)考慮外科手術(shù)治療。以往，外科治療多為感染清創(chuàng)、壞疽截肢等手術(shù)；如今，外科治療發(fā)展出肢體血運重建術(shù)、周圍神經(jīng)減壓術(shù)、神經(jīng)調(diào)控手術(shù)等新技術(shù)，能夠進一步改善周圍神經(jīng)血供和控制疼痛。本文就這些新方法的機制和治療進行探討，以期為臨床上診治PDPN 提供新思路。

一、PDPN 的病理生理機制

PDPN 的機制還未完全闡明，1 型和2 型糖尿病之間的發(fā)病機制也有區(qū)別，但目前認為高糖代謝、周圍神經(jīng)卡壓和微血管損傷是PDPN 致病的重要因素。首先，糖尿病病人的高糖代謝環(huán)境是周圍神經(jīng)損傷的主要因素，在高糖環(huán)境中，糖尿病病人神經(jīng)細胞內(nèi)葡萄糖代謝障礙，會轉(zhuǎn)化為山梨醇，導(dǎo)致細胞內(nèi)水分增多而腫脹，并易在一些狹窄的解剖通道中被卡壓損傷。神經(jīng)軸突的軸流速度隨之減慢，正常代謝和生長所需的脂質(zhì)供給下降，神經(jīng)自身的損傷修復(fù)能力變?nèi)?，?dǎo)致神經(jīng)纖維和髓鞘損傷進一步加重[3]。高級糖基化終末產(chǎn)物的蓄積使神經(jīng)柔韌度下降，容易被卡壓損傷[3]。其次，多個代謝途徑的異常，使有害代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積蓄，損傷神經(jīng)或使其修復(fù)受阻[4]。最后，糖尿病病人容易出現(xiàn)外周動脈粥樣硬化和血栓栓塞，引起肢體遠端組織缺血壞死，不僅出現(xiàn)疼痛，甚至可能導(dǎo)致截肢[5]。上述因素相互聯(lián)系，高糖代謝、神經(jīng)卡壓、組織缺血可形成惡性循環(huán)，加重神經(jīng)損傷[4]。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也對PDPN 的發(fā)病有一定的影響，部分研究發(fā)現(xiàn)PDPN 病人的大腦感覺皮層變薄和T12椎體水平脊髓代謝增強[6,7]。

二、PDPN 的診斷和治療

PDPN 的診斷以癥狀、體征和神經(jīng)電生理檢查為主要依據(jù)。糖尿病或糖尿病前期的病人出現(xiàn)疼痛癥狀，多對稱起始于下肢末端，分布在固定的神經(jīng)解剖區(qū)域，疼痛性質(zhì)為燒灼樣、槍擊樣或針刺樣疼痛，夜間加重，伴有手套-襪套樣感覺減退及皮膚潰瘍，體征和癥狀以向心方式發(fā)展，并不局限于單個神經(jīng)或皮節(jié)分布。部分病人可伴有痛覺過敏或超敏，晚期甚至出現(xiàn)深感覺障礙和運動障礙，查體腳趾的振動和本體感覺受損，腱反射減弱或不存在，或有因肌肉萎縮引起的足部畸形[8]。此外，醫(yī)師需要鑒別PDPN 和降糖藥物引起的疼痛。少數(shù)糖尿病病人在開始使用胰島素或口服降糖藥后會出現(xiàn)劇烈的疼痛和自主神經(jīng)功能障礙，這種情況可自行緩解，多見于1 型糖尿病病人。醫(yī)師應(yīng)仔細詢問病史，特別是對于病程較短的病人，以排除此種情況[9]。兩點辨別覺異常和Tinel 征是PDPN 的特征表現(xiàn)。迄今為止，兩點辨別覺尚無公認的正常范圍，部分研究將兩點辨別覺大于8 mm 作為PDPN 病人進行周圍神經(jīng)減壓手術(shù)的指征[10]。Tinel 征陽性指醫(yī)師手持叩診錘輕輕敲擊受累神經(jīng)走行淺表處，病人出現(xiàn)自叩擊處向遠端放射的異感。該體征常在神經(jīng)被卡壓，但功能尚未完全受損的病人中出現(xiàn)。神經(jīng)電生理檢查可以直觀、量化地顯示出PDPN 病人神經(jīng)損害狀態(tài)，通常表現(xiàn)為周圍神經(jīng)電傳導(dǎo)速度減慢、幅度降低[11]。病人觸壓覺定量檢查及振動感知閾測試能夠反映無髓鞘C 類神經(jīng)纖維的功能，不僅靈敏度高、重復(fù)性好，還能評估糖尿病病人出現(xiàn)足部潰瘍或截肢的風(fēng)險[8]。此外，下肢血管超聲和踝肱指數(shù) (ankle brachial index, ABI) 可以用來評價下肢血管病變情況。

PDPN 的早期預(yù)防非常重要，包括血糖控制、皮膚日常檢查和足部護理、病人教育、良好生活方式等。這些方法能夠延緩糖尿病周圍神經(jīng)和軟組織的病變，預(yù)防并減輕潰瘍相關(guān)性損害。藥物是治療PDPN 的主要方法，常用的制劑包括抗驚厥類藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、加巴噴丁、普瑞巴林、局部貼劑以及阿片類藥物等。神經(jīng)阻滯也可以用來緩解疼痛[12]，但療效往往不夠持久。當(dāng)上述治療都不能有效控制病人疼痛時，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)考慮外科治療。

三、PDPN 的外科治療

1.周圍神經(jīng)減壓術(shù)(decompression nerve surgery, DNS)

糖尿病病人周圍神經(jīng)容易受卡壓出現(xiàn)病變。以正中神經(jīng)卡壓綜合征為例，普通人群發(fā)病率約為2.7%，而糖尿病人群中發(fā)病率大于20%[13,14]。糖尿病病人糖代謝異常，神經(jīng)元內(nèi)積蓄過多的山梨醇，導(dǎo)致滲透壓增高，含水量增加，神經(jīng)元和施萬細胞出現(xiàn)腫脹。這些細胞內(nèi)還會出現(xiàn)代謝障礙，缺乏自由基清除因子，在凋亡前也出現(xiàn)腫脹[3]。同時，病人的神經(jīng)纖維柔韌性和活動度均下降。這些因素都使周圍神經(jīng)在通過人體的解剖狹窄區(qū)域（如肘管、腕管、踝管和腓神經(jīng)管）時容易被卡壓損傷，出現(xiàn)缺血、脫髓鞘，引起疼痛或麻木癥狀[3]。基于這一病理生理變化，Dellon 等在1992 年開始應(yīng)用DNS治療PDPN[15]。該術(shù)式旨在松解神經(jīng)，解除卡壓神經(jīng)的解剖結(jié)構(gòu)，包括腱膜、韌帶和骨組織。如此，既能防止神經(jīng)損害進一步加重，也為神經(jīng)自我修復(fù)創(chuàng)造了有利條件，從而控制疼痛。下肢的周圍神經(jīng)減壓手術(shù)最為常見，通常需要減壓膝關(guān)節(jié)外側(cè)的腓總神經(jīng)、踝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)的脛神經(jīng)和足背的腓深神經(jīng)[16]。

超聲檢查、神經(jīng)電生理檢查和糖尿病足部潰瘍發(fā)生率為周圍神經(jīng)減壓術(shù)提供了一些客觀依據(jù)。Dellon 的一項多中心、前瞻性的臨床研究，不僅顯示周圍神經(jīng)減壓手術(shù)能夠有效緩解PDPN，并認為Tinel 征陽性可以作為手術(shù)適應(yīng)證[17]。超聲學(xué)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病病人，尤其是PDPN 病人的周圍神經(jīng)橫截面明顯增大，其直徑有時可達到健康人的2 倍[18]。 脛后神經(jīng)和腓總神經(jīng)腫脹往往在減壓后消退，同時神經(jīng)的傳導(dǎo)速度有所恢復(fù)[11]。Tekin 等采用超聲評估周圍神經(jīng)減壓術(shù)后的血供情況，發(fā)現(xiàn)脛后動脈和足背動脈的搏動指數(shù)、抵抗力指數(shù)和血流量較術(shù)前都明顯改善[19]。糖尿病足部潰瘍發(fā)病率和再發(fā)率對糖尿病病人生活質(zhì)量非常重要，也是評價周圍神經(jīng)減壓手術(shù)療效的客觀指標(biāo)。Nickerson 的研究發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)減壓術(shù)后糖尿病足潰瘍復(fù)發(fā)率下降至4.3%，而標(biāo)準護理的糖尿病足病人潰瘍復(fù)發(fā)率為25%[20]。糖尿病足病人手術(shù)側(cè)肢體與對側(cè)未手術(shù)肢體相比，新發(fā)潰瘍的概率也明顯下降[21]。

周圍神經(jīng)減壓手術(shù)治療PDPN 的療效得到很多醫(yī)療中心的認可。多項臨床隊列研究顯示，周圍神經(jīng)減壓手術(shù)明顯降低疼痛評分，改善下肢血供。2008 年Dellon 的薈萃分析顯示，周圍神經(jīng)減壓手術(shù)治療PDPN 的有效率為75%～94%，感覺好轉(zhuǎn)率為50%～92%。除一項研究報道足部潰瘍及截肢的新發(fā)和復(fù)發(fā)總發(fā)生率為7%，其余有隨訪的研究未見新發(fā)或復(fù)發(fā)潰瘍及截肢[16]。盡管這些研究樣本量不小，也有較長時間的隨訪，但多數(shù)為回顧性病例研究。2014 年Macaré 進行了以PDPN 病人雙側(cè)肢體做自身對照的隨機試驗，隨訪顯示周圍神經(jīng)減壓手術(shù)有效率為74%[22]。然而，該研究仍然不能排除安慰劑效應(yīng)對結(jié)果的干擾。即使世界各個中心周圍神經(jīng)減壓手術(shù)例數(shù)已經(jīng)不少，但在大規(guī)模推廣前，仍然需要更高級別的隨機、雙盲對照的臨床研究進一步確認其療效。

2.神經(jīng)電刺激 (electrical nerve stimulation)

神經(jīng)電刺激是一種微創(chuàng)、可逆的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。需要在體內(nèi)植入電極，給予合理的參數(shù)產(chǎn)生電流，通過干擾神經(jīng)傳導(dǎo)環(huán)路治療疾病。目前，神經(jīng)電刺激已經(jīng)在疼痛、運動障礙、癲癇和精神障礙的治療中廣泛應(yīng)用。根據(jù)刺激靶區(qū)不同，神經(jīng)電刺激用于治療疼痛的主要方法有脊髓電刺激 (spinal cord stimulation, SCS)、背根神經(jīng)節(jié)電刺激 (dorsal root ganglion stimulation, DRGS) 和周圍神經(jīng)電刺激 (peripheral nerve stimulation, PNS)。經(jīng)口服藥物或局部治療無效，沒有明確的神經(jīng)減壓適應(yīng)證或神經(jīng)損傷已經(jīng)不能通過周圍神經(jīng)減壓手術(shù)解決、甚至因糖尿病足已經(jīng)截肢的病人，可以考慮進行神經(jīng)電刺激治療。

（1）脊髓電刺激 (spinal cord stimulation, SCS)：脊髓電刺激主要基于Melzack Wall 的“門控”理論：脊髓背角和背柱是接收疼痛傳入并進行初級加工的區(qū)域，通過刺激調(diào)控該區(qū)域的神經(jīng)組織，能夠干擾疼痛信息的傳遞，從而緩解疼痛[23]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，SCS 還能夠調(diào)控動力神經(jīng)元的興奮性，調(diào)節(jié)脊髓局部神經(jīng)遞質(zhì)（尤其是GABA）的活性，改變神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和釋放（如5-HT、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、谷氨酸等）[24]。神經(jīng)遞質(zhì)的變化能夠改變周圍神經(jīng)血供、血氧飽和度和血管因子濃度以及交感神經(jīng)興奮性。這些可能會給PDPN 病人在疼痛改善之外帶來更多的好處，如血管擴張、微循環(huán)改善，從而促進四肢遠端的潰瘍愈合和減少復(fù)發(fā)。此外，SCS 通過脊髓傳導(dǎo)束激活腦部的疼痛下行抑制系統(tǒng)，也是緩解神經(jīng)病理性疼痛的原因之一。

自20 世紀60 年代起，脊髓電刺激開始用于治療慢性疼痛，主要用于治療背部手術(shù)后遺痛、神經(jīng)損傷后疼痛和帶狀皰疹后神經(jīng)痛等疾病[25,26]。脊髓電刺激用于PDPN 的報道不少，但病例多與其他類型的神經(jīng)痛混雜在一起。van Beek 專門對48 名進行脊髓電刺激的PDPN 病人進行隨訪，術(shù)后5 年仍有80%的病人SCS 有效，55%的病人疼痛評分下降超過50%[27]。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)MDNS (michigan diabetic neuropathy score)基線較高與神經(jīng)調(diào)控的失敗可能相關(guān)。該量表主要反應(yīng)神經(jīng)傳導(dǎo)情況，評分越高提示神經(jīng)病變越嚴重[27]。2014 年的一項前瞻性對照研究顯示，77% (17/22)的PDPN 病人在SCS 測試成功后植入脈沖發(fā)生器，術(shù)后6 個月時有效率為59% (13/22)[28]，術(shù)后1 年仍有11 人疼痛緩解超過50%[29]。目前，脊髓電刺激治療PDPN 的報道數(shù)量偏少，部分病人出現(xiàn)療效隨時間下降的問題，還需要進一步前瞻性研究，闡明SCS 機理，制定合理的手術(shù)適應(yīng)證。

刺激參數(shù)的設(shè)置，即程控對脊髓電刺激預(yù)后很重要[25]。程控關(guān)鍵在于設(shè)置特定的程控參數(shù)，形成電場以調(diào)控目標(biāo)神經(jīng)組織，改變疼痛信號傳導(dǎo)和加工，同時還需要避免干擾周圍正常神經(jīng)結(jié)構(gòu)的功能。程控參數(shù)包括電極極性、刺激頻率、波幅和脈寬，其中刺激頻率是研究的熱點。常規(guī)頻率(＜ 1000 Hz)的脊髓電刺激對腰部疼痛療效欠佳，還會產(chǎn)生刺激相關(guān)的異感引起病人不適。近期，高頻(10 kHz)脊髓電刺激開始應(yīng)用，部分報道認為其能夠更好的改善軸性痛，同時不會產(chǎn)生治療相關(guān)的異常感覺，提高了病人舒適度。Sills 采用高頻脊髓電刺激治療周圍神經(jīng)痛，隨訪結(jié)果顯示病人的平均NRS 疼痛評分從基線的7.0±0.9 降低到2.8±1.3，其中PDPN 病人的療效要優(yōu)于炎癥性的周圍神經(jīng)痛病人[30]。

糖尿病相關(guān)性血管病變是PDPN 發(fā)病的重要因素。SCS 能夠舒張周圍血管，改善微循環(huán)，因此被用于治療周圍血管疾病，如雷諾綜合征[24]。SCS 刺激參數(shù)的優(yōu)化可能有益于血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放、改善循環(huán)、對于潰瘍愈合和病變神經(jīng)的修復(fù)有重要作用。在PDPN 大鼠模型中，長期SCS 刺激不但能夠緩解疼痛，還能改善外周血流灌注[31]。糖尿病足病人也表現(xiàn)出類似情況，SCS 可以促進潰瘍愈合、緩解疼痛、血氧分壓和皮溫均明顯升高[32]。

（2）背根神經(jīng)節(jié)電刺激 (dorsal root ganglion stimulation, DRGS)：DRGS 與SCS 原理相近，不過刺激靶點由脊髓轉(zhuǎn)為脊神經(jīng)的背根神經(jīng)節(jié)。DRGS通過刺激神經(jīng)節(jié)內(nèi)的假單極神經(jīng)元，干擾自外周向脊髓后角傳遞的疼痛信號，從而減輕疼痛[33]。與SCS 相比，DRGS 具有自身的特性。首先，SCS 的刺激范圍難以覆蓋肢體末端，而這正是PDPN 好發(fā)部位，DRGS 直接對脊神經(jīng)進行刺激，能夠更好的治療肢體末端的疼痛，而不引起非疼痛區(qū)域的不適感（如腰部），對于特定病人能夠提供更好的療效[34]。其次，電極和脊髓之間的腦脊液厚度隨體位變化，可能導(dǎo)致刺激效果隨病人姿勢變化而出現(xiàn)波動，背根神經(jīng)節(jié)位于椎管外側(cè)和椎間孔區(qū)域，硬膜外空間小，腦脊液少，因此DRGS 電極位置更穩(wěn)定，能夠減少療效波動，耗能少，提高刺激效能[33]。

一項關(guān)于DRGS 治療慢性疼痛的研究顯示，植入后12 個月總體疼痛減輕了56%，并且60%的受試者報告疼痛改善超過50%，位于背部、腿部和腳部的疼痛分別減輕了42%、62%和80%，可見DRGS 可以覆蓋到肢體末端，并達到良好效果[35]。一項小樣本的臨床研究顯示：10 位PDPN 病人在DRGS 測試后，有7 位植入了永久脈沖發(fā)生器，術(shù)后隨訪1 年時平均疼痛評分降低64.16%[36]。DRGS在程控也有自己的一些特性，動物實驗表明爆發(fā)式刺激可能提高療效[34]。目前，DRGS 的手術(shù)例數(shù)遠遠小于SCS，后續(xù)也需要更多的研究進行對比。

（3）周圍神經(jīng)電刺激 (peripheral nerve stimulation, PNS)：PNS 通過電流激活負責(zé)傳遞觸覺的Aβ類纖維，從而抑制傳遞痛覺的Aδ 和C 類纖維[37]。對于單根或多根周圍神經(jīng)病變引起的疼痛，PNS 特異性較脊髓電刺激、背根神經(jīng)節(jié)電刺激強，能夠避免刺激到其它區(qū)域。PNS 根據(jù)疼痛區(qū)域選擇神經(jīng)電刺激部位，位置較表淺，操作簡單，創(chuàng)傷小，多用于軀干、頭頸部的慢性難治性疼痛，報道有效率在69%～80%，主要報道的并發(fā)癥為電極移位、感染等[37,38]。目前尚無PNS 治療PDPN 的報道。這可能與以下三個原因有關(guān)：一是糖尿病周圍神經(jīng)病變多位于下肢遠端，電極穿刺距離遠；二是肢體活動度大，電極固定困難也容易發(fā)生移位；三是糖尿病病人肢體血供障礙，皮膚軟組織容易被電極磨破皮膚導(dǎo)致感染。隨著醫(yī)療器械工藝進步，電極體積不斷縮小、生物相容性也有所提高，這些都會推動PNS在PDPN 中的應(yīng)用。

四、肢體血運重建 (limb revascularization)

PDPN 是血管病變、糖代謝紊亂、神經(jīng)卡壓損傷和感染多因素互相作用的結(jié)果。周圍血管病變會引發(fā)、加速周圍神經(jīng)病變，引起疼痛[24]。醫(yī)師應(yīng)重視PDPN 病人周圍血管疾病的診斷和治療，科學(xué)、系統(tǒng)的使用抗血管病變藥物。若PDPN 病人存在明顯的血管狹窄或缺血證據(jù)，藥物治療往往已經(jīng)不能解決問題，應(yīng)該盡早進行肢體血運重建手術(shù)，尤其是對于靜息痛或是新近出現(xiàn)潰瘍的病人。血運重建手術(shù)能夠快速恢復(fù)缺血肢體血供，降低神經(jīng)損傷風(fēng)險和修復(fù)周圍神經(jīng)病變，緩解疼痛。踝肱指數(shù) (ankle brachial index, ABI)是重要的無創(chuàng)篩查指標(biāo)，當(dāng)踝肱指數(shù) ＜ 0.9 時提示PDPN 病人血管病變的可能性，應(yīng)該完善下肢血管超聲檢查，明確狹窄程度與位置，同時還可考慮CTA、MRA、DAS 檢查。肢體血運重建的外科治療方法有球囊擴張、血管支架置入、血管內(nèi)膜剝脫和旁路重建手術(shù)等[5]。

五、總結(jié)與展望

PDPN的發(fā)病機制復(fù)雜，受高糖代謝、血運障礙、神經(jīng)卡壓和神經(jīng)退變等多因素影響。臨床診療應(yīng)重在預(yù)防，以血糖控制為基礎(chǔ)，可采用良好生活方式、適度運動等多種方法。醫(yī)師需要定期檢查病人肢體血供情況，對于血管狹窄早發(fā)現(xiàn)、早治療。當(dāng)藥物治療效果不佳或血管外科無法解決血運障礙時，及時地進行周圍神經(jīng)減壓手術(shù)和神經(jīng)電刺激手術(shù)能夠有效緩解病人疼痛，避免神經(jīng)功能的惡化。周圍神經(jīng)減壓手術(shù)操作簡便、費用低，能夠直接減壓松解神經(jīng)。神經(jīng)電刺激手術(shù)需要分期手術(shù)、費用高，不過其可能調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)和血管因子的釋放，改善神經(jīng)血供，因此也被越來越多的醫(yī)師關(guān)注。外科治療作為PDPN 最后的手段，還存在不少爭議，需要大樣本、雙盲、前瞻性對照試驗來進一步明確手術(shù)療效，探索手術(shù)方式的選擇。