王子熹，尹佳

肥胖是當(dāng)今全球共同面臨的一個(gè)巨大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，同時(shí)也是兒童和成人哮喘的重要危險(xiǎn)因素和疾病調(diào)控因素。肥胖人群患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，有研究稱，在美國(guó)每年有25萬(wàn)例新發(fā)哮喘病例可能同肥胖有關(guān)，并且通常這類(lèi)患者臨床癥狀更嚴(yán)重，發(fā)作更頻繁，生活質(zhì)量下降更明顯，且對(duì)治療藥物的反應(yīng)更差[1]。然而，其背后的生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚，而哮喘本身以及肥胖相關(guān)性哮喘表型的異質(zhì)性，增加了各種研究結(jié)果的復(fù)雜性和不一致性。

目前已知的是，導(dǎo)致肥胖的飲食，往往飽和脂肪酸含量高，纖維及抗氧化劑含量低，并且果糖等糖分含量很高。攝入高飽和脂肪酸飲食會(huì)促進(jìn)中性粒細(xì)胞性氣道炎癥，并降低支氣管擴(kuò)張劑反應(yīng)性[2]。給予高抗氧化物飲食可改善肺功能以及哮喘發(fā)作頻率[3]。動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)高果糖飲食可導(dǎo)致內(nèi)分泌功能失調(diào)及氣道高反應(yīng)性增加[4]。飲食習(xí)慣還可以進(jìn)一步影響腸道微生物菌群。低纖維高脂飲食可導(dǎo)致腸道中的擬桿菌屬細(xì)菌明顯減少，該類(lèi)細(xì)菌對(duì)于短鏈脂肪酸(SCFA)的產(chǎn)生起到重要作用。循環(huán)中SCFA丙酸鹽水平的下降可伴隨變態(tài)反應(yīng)性氣道炎癥加重；而SCFA丙酸鹽水平的升高則能降低樹(shù)突狀細(xì)胞促進(jìn)TH2反應(yīng)的能力，從而減輕變態(tài)反應(yīng)性炎癥[5]。

在免疫系統(tǒng)及炎癥因子方面，肥胖會(huì)使CD4細(xì)胞偏向TH1極化，這可以導(dǎo)致哮喘嚴(yán)重程度升高、藥物控制欠佳以及肺功能異常更加明顯[6]。肥胖患者TH17通路和固有淋巴細(xì)胞(ILCs)的功能改變，影響了固有免疫系統(tǒng)應(yīng)答，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化，加重了病情[7]。此外，脂肪組織產(chǎn)生的脂肪細(xì)胞因子(adipokine)，或誘發(fā)的其他細(xì)胞因子，也會(huì)影響呼吸系統(tǒng)。肥胖青少年中較高的瘦素(leptin)水平與FEV1、FVC和FEV1/FVC比值成反比，而成年人內(nèi)臟脂肪瘦素的表達(dá)與氣道反應(yīng)性相關(guān)[8]。瘦素和脂聯(lián)素(adiponectin)還與運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肺功能改變有關(guān)[9]。

在內(nèi)分泌系統(tǒng)方面，代謝失調(diào)對(duì)包括哮喘在內(nèi)的許多肥胖并發(fā)癥都起著重要作用。高血糖和高胰島素血癥可通過(guò)上皮損傷和氣道平滑肌增生而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性(AHR)和氣道重塑。胰島素抵抗和代謝綜合征還與肺功能下降有關(guān)[10]。

在基因遺傳方面，近期有研究報(bào)道了體重指數(shù)(BMI)與遲發(fā)性哮喘、非特應(yīng)性哮喘及特應(yīng)性哮喘之間的全基因組呈正相關(guān)性，提示高BMI單核苷酸多態(tài)性與高哮喘風(fēng)險(xiǎn)單核苷酸多態(tài)性相關(guān)[11]。研究者通過(guò)跨性狀全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)和功能分析，進(jìn)一步確定了32個(gè)相互獨(dú)立的共享基因座，包括HLA區(qū)(在免疫系統(tǒng)中起重要作用)，ERBB3(調(diào)節(jié)支氣管上皮修復(fù)和重塑)和SMAD3(調(diào)節(jié)炎性應(yīng)答)。

另一項(xiàng)有趣的研究探索了超重是否還會(huì)增加下一代的哮喘風(fēng)險(xiǎn)[12]。研究者調(diào)查了2 044位父親和2 549位母親，以及他們的6 347名成年子女，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，父親青春期超重，與成年后代患哮喘風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。父親在其他時(shí)期超重，或母親超重，均未發(fā)現(xiàn)對(duì)后代出現(xiàn)哮喘有直接影響；但父親和母親超重都增加了后代超重的風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，受孕很早之前的因素就有可能對(duì)哮喘產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響，而男性青春期有可能是一個(gè)特別重要的時(shí)間窗口。再聯(lián)想到目前青少年超重、肥胖問(wèn)題日益突出，哮喘的發(fā)病率可能還會(huì)代際升高，這些都是值得注意的疾病預(yù)防和公共衛(wèi)生問(wèn)題。