陳 歆，程艾邦,2，許建忠,2，李 燕,2，王繼光,2*

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院高血壓科，上海 200025；2.上海市高血壓研究所,上海200025）

原發(fā)性醛固酮增多癥（以下簡(jiǎn)稱原醛）是常見(jiàn)的繼發(fā)性高血壓病因之一，原醛在我國(guó)新診斷高血壓患者中的患病率超過(guò)4%。由此，根據(jù)我國(guó)2.5億高血壓患者推算，原醛患者可能多達(dá)1 000萬(wàn)～2 000萬(wàn)。因診斷技術(shù)、醫(yī)師認(rèn)識(shí)的不足，在我國(guó)心血管內(nèi)科就診的高血壓患者因篩查而診斷為原醛的比例仍較低。因此，在中國(guó)高血壓控制行動(dòng)計(jì)劃的框架下，筆者設(shè)計(jì)并實(shí)施了高血壓患者原醛前瞻性篩查登記項(xiàng)目，旨在建設(shè)心血管學(xué)科對(duì)可疑原醛患者進(jìn)行篩查的技術(shù)平臺(tái)，并組建專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)、提升醫(yī)師的專(zhuān)業(yè)能力。

因放射免疫分析法及液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀對(duì)檢測(cè)要求較高，本篩查項(xiàng)目采用化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)檢測(cè)血漿腎素和醛固酮濃度，計(jì)算血漿醛固酮/腎素（濃度）比值(aldosterone to renin ratio，ARR），將血漿ARR大于40 [醛固酮及腎素單位均為pg/mL（1 pg/mL=1 ng/L），以下表示為（pg/mL）/（pg/mL）]。本研究將18歲以上、可疑原醛的高血壓患者納入篩查登記，截至2019年底，已登記218例符合條件的患者，其中109例經(jīng)靜脈生理鹽水滴注試驗(yàn)或卡托普利試驗(yàn)確診為原醛。93例進(jìn)行了分型、定側(cè)，其中55例診斷為醛固酮腺瘤，37例診斷為特發(fā)性原醛，1例未分型。所有登記患者都將進(jìn)行為期2年的隨訪，觀察包括血鉀、血壓以及心腦血管并發(fā)癥發(fā)生情況等。

本研究介紹由中國(guó)高血壓聯(lián)盟牽頭的原醛篩查項(xiàng)目，旨在總結(jié)在高血壓患者中篩查原醛的經(jīng)驗(yàn)。

高血壓患者原醛前瞻性篩查登記項(xiàng)目的意義

一、高血壓患者中原醛的患病情況

部分高血壓患者存在明確的高血壓病因，當(dāng)有效去除或者控制病因后，高血壓可被治愈或得到明顯緩解，這類(lèi)高血壓稱為“繼發(fā)性高血壓”。繼發(fā)性高血壓既往被認(rèn)為是少見(jiàn)病，研究者認(rèn)為其僅占高血壓患者組成的很少一部分[1]。然而，隨著高血壓診療技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，特別是經(jīng)系統(tǒng)性篩查，研究者發(fā)現(xiàn)多種繼發(fā)性高血壓患病率并不低，尤其是原醛[2]。如果采用ARR篩查原醛，在初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)全科就診的高血壓患者中，原醛患者占6%左右（9項(xiàng)共計(jì)包括5 896例高血壓患者的薈萃分析[3]）；在近期發(fā)表的包括1 672例高血壓患者的研究中，提示其為5.9%[4]；在高血壓專(zhuān)科就診的高血壓患者中，原醛的患病率為8%（30項(xiàng)共計(jì)包括36 614例高血壓患者的薈萃分析[3]）；在難治性高血壓患者中，原醛患者占15%左右[5-6]，而在合并阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征的高血壓患者中，可能有多達(dá)1/3的患者同時(shí)合并原醛[7-9]。

在高血壓患者中，原醛不僅很常見(jiàn)，而且危害很大。與年齡、性別及血壓匹配的原發(fā)性高血壓患者相比，患有原醛的高血壓患者各種心血管事件以及心房顫動(dòng)（房顫）等慢性病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均明顯增高[10-11]。對(duì)原醛確診患者給予外科手術(shù)或醛固酮受體拮抗劑等針對(duì)性治療，不僅可有效緩解其低鉀血癥等癥狀，還可有效控制血壓，顯著降低靶器官損害和心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12-14]。

二、高血壓專(zhuān)業(yè)學(xué)科建立原醛篩查診治的必要性

近年來(lái)，原醛的篩查診治技術(shù)日臻完善。在內(nèi)分泌科診治及影像檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺意外瘤的患者，通常都會(huì)按照標(biāo)準(zhǔn)化的診治流程進(jìn)行處理，包括原醛篩查[15-16]，而高血壓患者的原醛篩查、診治仍處于較早期的發(fā)展階段。2017年，美國(guó)多家學(xué)術(shù)團(tuán)體聯(lián)合發(fā)布了成人高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估及管理指南，第一次明確提出了高血壓患者需進(jìn)行系統(tǒng)性原醛篩查的建議，建議醫(yī)師在有特定臨床表現(xiàn)的高血壓患者或難治性高血壓患者中進(jìn)行繼發(fā)性高血壓篩查[17]。在我國(guó)，高血壓是心血管學(xué)科的一部分，除少數(shù)高血壓專(zhuān)科外，通常醫(yī)師并不對(duì)高血壓患者進(jìn)行系統(tǒng)性原醛篩查，因此高血壓患者中原醛的檢出率較低，許多高血壓合并原醛的患者未能被及時(shí)診斷并接受合適的治療和管理，可見(jiàn)我國(guó)高血壓專(zhuān)業(yè)學(xué)科亟需建立系統(tǒng)的原醛篩查體系。

本項(xiàng)目選擇在區(qū)域診療中心的心血管科進(jìn)行前瞻性登記研究。目前已在這些區(qū)域治療中心篩查、診治了若干原醛患者，初步建立了原醛篩查診治的技術(shù)平臺(tái)、專(zhuān)業(yè)隊(duì)伍。

高血壓患者原醛前瞻性篩查登記的研究方法設(shè)計(jì)

一、總體設(shè)計(jì)

本項(xiàng)目對(duì)符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的高血壓患者進(jìn)行ARR檢測(cè)。ARR測(cè)定包括血漿醛固酮濃度與腎素活性的比值或醛固酮與腎素濃度的比值。目前采用放射免疫分析法測(cè)定血漿腎素活性，是檢測(cè)單位時(shí)間、單位體積血漿中血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅰ的水平，間接反映血漿中的活性腎素水平。然而，血漿腎素活性測(cè)定會(huì)受血管緊張素原濃度、樣品預(yù)處理、培養(yǎng)時(shí)間、pH值或其他因素的影響。

近年來(lái)，許多醫(yī)院開(kāi)展了全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定腎素濃度，該方法不受血管緊張素原濃度的影響，樣品處理簡(jiǎn)單，檢測(cè)快速，穩(wěn)定性和重復(fù)性好，易于標(biāo)準(zhǔn)化[16]。因此，本項(xiàng)目采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血漿醛固酮和腎素濃度，計(jì)算ARR[18]。將ARR篩查結(jié)果為陽(yáng)性的患者納入標(biāo)準(zhǔn)化的診治流程，并作為研究對(duì)象進(jìn)行登記，內(nèi)容包括篩查時(shí)臨床信息以及其后的診治信息。研究方案經(jīng)過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，獲得書(shū)面批準(zhǔn)，且所有研究對(duì)象均簽署書(shū)面知情同意。在研究執(zhí)行過(guò)程中，嚴(yán)格遵守各項(xiàng)相關(guān)的法律、法規(guī)。

如果患者服用影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的降壓藥物，如各種類(lèi)型的利尿劑、腎上腺素β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物、甘草制劑或非甾體抗炎藥等，患者應(yīng)在篩查前停藥2～4周[16]，或換用對(duì)ARR影響較小的降壓藥物控制血壓，如非二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑或腎上腺素α 受體阻滯劑。如果有低鉀血癥，還應(yīng)將血鉀糾正至正常范圍，并保持正常的鈉鹽攝入[16]。

在規(guī)范停藥并糾正血鉀至正常范圍后，再采集患者的血液樣本。清晨起床后，患者保持非臥位狀態(tài)（坐位、站立或者行走）至少2 h，靜坐5～15 min后采血。采血時(shí)需小心，盡量避免溶血；送檢過(guò)程需保持室溫（不要將采血管置于冰上，這樣會(huì)使無(wú)活性腎素變?yōu)榛钚阅I素），離心后血漿應(yīng)冷凍保存（采用乙二胺四乙酸抗凝）。本項(xiàng)目采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血漿醛固酮和腎素濃度來(lái)計(jì)算ARR。

二、對(duì)象篩選

本次入選標(biāo)準(zhǔn)為年齡≥18歲且在高血壓科或心血管內(nèi)科就診的高血壓患者[診室測(cè)得血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或正接受降壓藥物治療]，并至少具有下列6種情況之一[16,19]。①收縮壓/舒張壓持續(xù)＞160/100 mmHg，或難治性高血壓[聯(lián)合使用3種及以上降壓藥物（包括利尿劑），血壓仍未得到控制（收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg）；聯(lián)合使用4種及以上降壓藥物，血壓才能得到控制（收縮壓/舒張壓＜140/90 mmHg]；②高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所導(dǎo)致的低鉀血癥；③高血壓合并腎上腺意外瘤；④有早發(fā)高血壓家族史或早發(fā)腦卒中家族史的高血壓患者（＜40歲）；⑤患有高血壓的原醛患者其一級(jí)親屬；⑥高血壓合并阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征。本項(xiàng)目啟動(dòng)時(shí)間為2016年，參考的是2016年我國(guó)《原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專(zhuān)家共識(shí)》，故與本期刊出的《高血壓患者原發(fā)性醛固酮增多癥篩查診治流程》中血壓及篩查對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)有所不同。

三、篩查后診治的流程

ARR≥40（pg/mL）/（pg/mL）時(shí)，患者被判定為疑似原醛，即可進(jìn)行登記，并納入研究，通常選擇特異度和靈敏度均較高的靜脈生理鹽水滴注試驗(yàn)作為確診手段，但對(duì)于血壓難以控制、心功能不全以及嚴(yán)重低血鉀的患者，則可選擇卡托普利試驗(yàn)。

確診試驗(yàn)陽(yáng)性而證實(shí)為原醛的患者，需根據(jù)患者的具體情況，進(jìn)一步進(jìn)行分型和定側(cè)診斷[包括腎上腺薄層CT掃描和雙側(cè)腎上腺靜脈取血（adrenal vein sampling,AVS）][12-14]，并采取相應(yīng)的治療措施，包括腹腔鏡單側(cè)腎上腺切除術(shù)或醛固酮受體拮抗劑類(lèi)藥物治療[12-14]。

所有登記患者，不論是否確診為原醛，均需進(jìn)行為期2年的隨訪，觀察包括血鉀糾正情況、血壓控制情況以及各種心腦血管疾病的發(fā)生情況等。

四、組織管理

在中國(guó)高血壓聯(lián)盟的領(lǐng)導(dǎo)下，本項(xiàng)目邀請(qǐng)各省市高血壓專(zhuān)家，組成專(zhuān)家指導(dǎo)委員會(huì)，負(fù)責(zé)研究的組織和實(shí)施工作。全國(guó)具有ARR檢測(cè)能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的心血管科均可申請(qǐng)加入本項(xiàng)目，每個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)1名項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)項(xiàng)目的具體實(shí)施工作。

本項(xiàng)目申辦方建立了中國(guó)原醛登記研究網(wǎng)站（ChinaPAPS.com），每個(gè)中心均可在登陸后直接將研究數(shù)據(jù)上傳至網(wǎng)站。

五、樣本量估計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本項(xiàng)目登記對(duì)象為ARR陽(yáng)性[≥40（pg/mL）/（pg/mL）]的患者，其中部分患者（30%左右）因不進(jìn)行確診試驗(yàn)或確診試驗(yàn)陰性而無(wú)法診斷原醛；部分診斷為原醛的患者（30%左右）拒絕進(jìn)一步診治，未能行進(jìn)一步的分型、定側(cè)，故在分型、定側(cè)的基礎(chǔ)上，將納入對(duì)象進(jìn)一步分為手術(shù)治療（30%）和藥物治療的原醛患者（70%）。因此，為了達(dá)到手術(shù)治療患者1 000例的樣本量，需要至少登記7 000例ARR陽(yáng)性的患者。

本項(xiàng)目將對(duì)ARR陽(yáng)性患者、原醛確診患者以及接受不同治療的患者進(jìn)行多個(gè)層面的分析。計(jì)量資料進(jìn)行方差分析，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)或Logistic回歸分析。

項(xiàng)目進(jìn)展及評(píng)估情況

截至2019年底，共170家醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽署了參加本項(xiàng)目的協(xié)議，并已登記符合條件的ARR陽(yáng)性的疑似原醛患者218例（見(jiàn)圖1、表1）。本項(xiàng)目有109例患者經(jīng)靜脈生理鹽水滴注試驗(yàn)或卡托普利試驗(yàn)確診為原醛。在這109例確診為原醛的高血壓患者中，93例進(jìn)一步行AVS和（或）CT分型、定側(cè)，其中71例僅進(jìn)行了CT檢查，55例患者被診斷為醛固酮腺瘤，其中16例進(jìn)行了單側(cè)腎上腺切除術(shù)。

在相關(guān)國(guó)際指南中，嚴(yán)重高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇150/100 mmHg為臨界值[19]，我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)則以160/100 mmHg為界值[16]，兩者略有不同。項(xiàng)目考慮到我國(guó)原醛篩查工作還處于較早階段，因此選擇相對(duì)更為保守的我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)，以2級(jí)高血壓為篩查標(biāo)準(zhǔn)。

有研究?jī)?yōu)先選擇化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血漿醛固酮和腎素濃度，顯著簡(jiǎn)化了檢測(cè)流程，使原醛大規(guī)模篩查更加可行[18]。目前，采用該方法的較大規(guī)模篩查研究仍較少，對(duì)于ARR臨界值以及是否需同時(shí)參考血漿醛固酮濃度，都還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。

表1 參與篩查登記的原醛患者資料（n=218）

圖1 已登記的疑似原醛患者篩查和診斷流程

因此，本項(xiàng)目參考2016年歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)《原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床診療指南》 推薦的ARR最低臨界值38（pg/mL）/（pg/mL）[19]。為操作更加方便，本項(xiàng)目進(jìn)一步在十位數(shù)水平上取整數(shù)，選擇40（pg/mL）/（pg/mL）為ARR篩查原醛的臨界值，而且暫不設(shè)血漿醛固酮濃度臨界值。

在原醛高風(fēng)險(xiǎn)的高血壓患者中，進(jìn)行系統(tǒng)性原醛篩查的必要性已被廣泛認(rèn)可[16,19]，但我國(guó)高血壓管理領(lǐng)域?qū)Υ巳孕柽M(jìn)一步積累研究證據(jù)。因此，在本項(xiàng)目開(kāi)展的初期，登記入選的速度可能較慢，入選過(guò)程的操作也可能不夠規(guī)范，但項(xiàng)目將以10年計(jì)，持續(xù)進(jìn)行，希望最終能夠逐步累積證據(jù)，建立共識(shí)。