程國平 葉暢暢 唐兢 孟姝 吳亞菲 丁一

口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科，成都 610041

妊娠期牙齦瘤又稱為孕瘤，是一種良性增生性牙齦病變，病變組織來源于牙周膜和牙槽突結(jié)締組織[1]。有學(xué)者[2]報(bào)道妊娠期牙齦瘤發(fā)生率約為1.8%～5%，可發(fā)生于妊娠的任何時(shí)期，伴隨著性激素水平升高而增大，齦瘤在妊娠中后期達(dá)到高峰。妊娠期牙齦瘤色澤鮮紅光亮或暗紫，表面光滑，質(zhì)地松軟，極易出血，瘤體呈分葉狀，有蒂或無蒂，一般直徑不超過2 cm，有報(bào)道[3-5]在分娩后可自行消失，迄今未有遺傳傾向的報(bào)道[2]。根據(jù)組織病理學(xué)表現(xiàn)的不同，牙齦瘤通?？煞譃槔w維型、肉芽腫型及血管型3類，而妊娠期牙齦瘤多屬于血管型，其特點(diǎn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞增生呈實(shí)性片塊或條索狀[2,6-7]。

口腔醫(yī)生在針對孕婦制定治療計(jì)劃時(shí)，不僅要根據(jù)局部病灶的嚴(yán)重程度制定治療方案，更需要了解孕婦的全身情況和胎兒的發(fā)育情況，預(yù)判治療過程中可能的各種風(fēng)險(xiǎn)。本文通過參考國內(nèi)外文獻(xiàn)，結(jié)合實(shí)際遇到的3例具有代表性的病例，對妊娠期牙齦瘤的病因、鑒別診斷、治療與預(yù)防及并發(fā)癥的處理進(jìn)行歸納，總結(jié)治療體會，以期為臨床提供參考。

1 典型病例及治療過程

1.1 病例1

1.1.1 病例簡介 患者24歲，妊娠31周，因“下頜牙齦包塊長大2月余，易出血”來四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科就診?？谇恍l(wèi)生狀況欠佳，菌斑檢出率為30%，32—42牙區(qū)可見2個(gè)腫物，唇側(cè)大小約為12 mm×7 mm×11 mm，舌側(cè)大小約為20 mm×8 mm×16 mm，色鮮紅，表面光滑，質(zhì)軟，邊界較清晰，有蒂部（圖1A）。全身情況：否認(rèn)系統(tǒng)疾病史，無吸煙史及牙周病家族史。血液檢查包括：血常規(guī)和凝血四項(xiàng)，感染檢測包括乙肝、丙肝、梅毒和人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），均未見異常。

1.1.2 治療過程 患者局部病損診斷為妊娠期牙齦瘤，行牙周基礎(chǔ)治療，復(fù)診時(shí)瘤體縮?。▓D1B），未影響患者咬合，但移位的牙齒存在輕度咬合干擾。與患者及家屬商榷后，擬定治療方案為：31、32牙適當(dāng)調(diào)，減少接觸，加強(qiáng)菌斑控制，密切觀察，待分娩后擇機(jī)切除。患者產(chǎn)后2月復(fù)診時(shí)使用Nd:YAG激光（Genius公司，丹麥）行牙齦瘤切除，術(shù)中可見31、32牙出現(xiàn)牙間間隙，牙擠壓移位，有Ⅰ度松動，手術(shù)出血少，創(chuàng)傷較小（圖1C）；術(shù)后病理診斷為“血管型牙齦瘤”（圖1E）?；颊咝g(shù)后17個(gè)月再次復(fù)查時(shí)，31、32牙區(qū)間隙變小，松動度減小，未見瘤體復(fù)發(fā)（圖1D）。

圖1 病例1治療過程Fig 1 Treatment process of case 1

此例患者的牙齦瘤對鄰牙造成了壓迫，導(dǎo)致兩側(cè)牙齒移位，造成了輕度干擾，牙槽骨壓迫性吸收，患者在接受牙周基礎(chǔ)治療后，牙齦瘤生長速度得到控制，瘤體明顯縮小，在降低31、32牙的咬合高度后，選擇密切觀察，在產(chǎn)后行牙齦瘤切除術(shù)。該例牙齦瘤有蒂部，手術(shù)難度較低，使用激光切除，出血少，創(chuàng)傷小。瘤體切除后，鄰牙壓力解除，逐漸恢復(fù)到原來的位置。

1.2 病例2

1.2.1 病例簡介 患者26歲，妊娠34周，因“上頜牙齦包塊長大5周，易出血，無法咀嚼”由婦產(chǎn)科轉(zhuǎn)診至牙周病科?？谇恍l(wèi)生狀況欠佳，菌斑檢出率為40%，11—21牙區(qū)可見2個(gè)腫物，唇側(cè)大小約17 mm×6 mm×11 mm，腭側(cè)大小約21 mm×8 mm×14 mm，表面光滑，可見齒痕和部分假膜，質(zhì)軟，邊界較清晰，有蒂部，11、21有Ⅰ度松動（圖2A、B）。全身情況：產(chǎn)科提示患者無妊娠期并發(fā)癥。否認(rèn)系統(tǒng)疾病史，無吸煙史及牙周病家族史。血液檢查包括血常規(guī)和凝血四項(xiàng)，感染檢測包括乙肝、丙肝、梅毒和HIV，均未見異常。

1.2.2 治療過程 初診診斷為妊娠期牙齦瘤，行牙周基礎(chǔ)治療，1周后復(fù)診時(shí)未見瘤體縮小，患者仍無法咬合。與患者及家屬協(xié)商后決定于妊娠37周使用Nd:YAG激光行牙齦瘤切除治療：首先進(jìn)行非接觸式照射獲得類似麻醉效果（功率1 W、無水無氣），而后切除（功率3 W、水8氣8）（圖2C）。術(shù)后病理診斷為“血管型牙齦瘤”（圖2E）。妊娠40周時(shí)自然分娩，患者及胎兒生命體征平穩(wěn)。術(shù)后12個(gè)月復(fù)查：無復(fù)發(fā)，11、21牙區(qū)間隙關(guān)閉，咬合關(guān)系正常（圖2D）。此例妊娠期牙齦瘤患者在接受牙周基礎(chǔ)治療后，牙齦瘤體積未見明顯縮小，患者仍然無法咬合，影響患者進(jìn)食。術(shù)前評估患者無全身系統(tǒng)疾病，無妊娠期并發(fā)癥，情緒穩(wěn)定，瘤體有蒂部，手術(shù)難度較低，權(quán)衡利弊后，選擇在妊娠末期使用Nd:YAG激光切除牙齦瘤。術(shù)后1年11、21松動度減少，逐漸復(fù)位關(guān)閉了間隙。

1.3 病例3

1.3.1 病例簡介 患者24歲，妊娠35周，因“下頜牙齦包塊1月，無痛，易出血?！眮硭拇ù髮W(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科就診。2周前就診當(dāng)?shù)貗D幼保健院，未處理，而后包塊生長迅速，自發(fā)出血，影響進(jìn)食（圖3）?？谇恍l(wèi)生狀況較差，菌斑檢出率80%，牙石Ⅱ度，32—43牙區(qū)可見一約2.0 cm×2.5 cm大小腫物，表面光滑，有齒痕，可見部分假膜，質(zhì)軟，邊界不清，無明顯蒂部；31、32松動Ⅲ度，33、41松動Ⅱ度，根尖片和錐形束CT（cone beam CT，CBCT）檢查顯示31、32牙槽骨完全吸收，移位（圖4）。全身情況：產(chǎn)科檢查示胎兒體重較小，否認(rèn)系統(tǒng)疾病史，無吸煙史及牙周病家族史。血液檢查包括血常規(guī)和凝血四項(xiàng)，感染檢測包括乙肝、丙肝、梅毒和HIV，均未見異常。行牙周基礎(chǔ)治療。

圖2 病例2治療過程Fig 2 Treatment process of case 2

圖3 病例3疾病發(fā)展過程Fig 3 Disease development process of case 3

圖4 病例3影像學(xué)檢查（36周）Fig 4 Radioactive examination of case 3 (36th week)

1周后復(fù)診時(shí)可見32—43牙區(qū)腫物增大至4.8 cm×4 cm，表面可見出血，糜爛，腫塊表面有白色假膜覆蓋，有自發(fā)性出血；31、32脫落，33、41松動Ⅲ度，34、42松動Ⅰ度；CBCT可見牙槽骨不規(guī)則吸收。

1.3.2 治療過程 因下頜腫物近3周生長迅速，牙周基礎(chǔ)治療后，瘤體繼續(xù)增大，且生長速度極快。與口腔頜面外科、放射科、產(chǎn)科等多個(gè)臨床科室會診后，高度懷疑其為惡性腫瘤。由于瘤體自發(fā)出血嚴(yán)重，實(shí)施局部麻醉下活檢難度大。與患者及家屬協(xié)商后，患者于37周接受剖腹產(chǎn)（圖5A），術(shù)后患者及胎兒生命體征平穩(wěn)，1周后全身麻醉下行下頜前牙區(qū)病變擴(kuò)大切除術(shù)和前牙區(qū)下頜骨箱狀切除術(shù)（圖5B），術(shù)中冰凍切片的初步報(bào)告為“固有層血管廣泛增生擴(kuò)張，炎細(xì)胞浸潤，初步診斷為血管型牙齦瘤，但灶區(qū)細(xì)胞生長活躍，核分裂像易見。建議至華西醫(yī)院病理會診及行免疫組織化學(xué)染色，以進(jìn)一步明確診斷”。華西病理會診結(jié)果：黏膜糜爛，小血管增生，肌纖維母細(xì)胞增生，病理診斷為“血管型牙齦瘤”（圖5D）。免疫組織化學(xué)及雌激素受體檢查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯異常（圖6）。術(shù)后1年擬行種植修復(fù)（圖5C）。

圖5 病例3治療過程Fig 5 Treatment process of case 3

圖6 病例3免疫組化和雌激素受體檢查 × 200Fig 6 Immunohistochemistry and estrogen receptor examination of case 3 × 200

此例生長速度極快，同時(shí)伴有侵襲性骨破壞的妊娠期牙齦瘤。牙周基礎(chǔ)治療達(dá)不到控制瘤體生長的效果，且無法開展門診手術(shù)，故選擇分娩后全身麻醉下行牙齦瘤切除術(shù)，提示妊娠期牙齦瘤可具有惡性腫瘤樣的臨床表現(xiàn)。

2 討論

2.1 病因?qū)W

目前妊娠期牙齦瘤的生長機(jī)制還不清楚，牙菌斑生物膜被認(rèn)為是導(dǎo)致牙齦瘤生成的始動因子，局部促進(jìn)因素還包括：黏膜微創(chuàng)傷、食物嵌塞、牙列擁擠等。妊娠期性激素水平的升高是妊娠期牙齦瘤的全身促進(jìn)因素[8]。有文獻(xiàn)[9]報(bào)道，妊娠期升高的女性性激素（雌激素和黃體酮）是妊娠期牙齦瘤的重要促進(jìn)因素。而牙齦被證實(shí)是女性性激素的靶器官，其不僅干預(yù)牙齦組織細(xì)胞的增生和分化，促進(jìn)血管新生，引起牙齦組織內(nèi)血管畸形[10]，還可增加血管壁通透性，使血管擴(kuò)張，造成局部炎性細(xì)胞的聚集，使牙齦充血腫脹，對外界的機(jī)械刺激敏感，牙齦觸之易出血[4,11]。還有研究[12]發(fā)現(xiàn)，生長因子如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子，同樣與牙齦瘤的微血管畸形相關(guān)。這些生長因子在不同細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)，均可受女性性激素的影響從而表達(dá)增加[13]。女性性激素水平還可影響牙菌斑生物膜微生態(tài)的構(gòu)成[14]，增加牙齦瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Jensen等[15]報(bào)道了妊娠期婦女齦下菌斑中的產(chǎn)黑色素菌和厭氧菌如中間普氏菌的檢出率，較非妊娠期婦女高，妊娠期婦女牙齦卟啉單胞菌和中間普氏菌的檢出率，與牙齦炎癥水平和女性性激素水平呈正相關(guān)。但對病例3進(jìn)行免疫組織化學(xué)及雌激素受體檢查后，未發(fā)現(xiàn)明顯異常，因此性激素可能僅為妊娠期牙齦瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素。

2.2 鑒別診斷

妊娠期牙齦瘤可根據(jù)臨床表現(xiàn)來診斷，但若出現(xiàn)瘤體巨大，增長速度過快，牙槽骨不規(guī)則吸收的情況（如病例3）時(shí)，應(yīng)與口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）所鑒別，兩者在臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)具有相似性。OSCC多發(fā)生于老年人，男性多于女性，其危險(xiǎn)因素包括吸煙、飲酒、病毒感染和咀嚼檳榔病史等。圖7為1例56歲女性牙齦癌患者，其影像學(xué)表現(xiàn)為左下前牙區(qū)彈坑樣破壞，浮牙征，邊界不清，與病例3具有相似之處，不易通過影像學(xué)表現(xiàn)鑒別。而兩者在病理學(xué)上的差異很大，牙齦癌的病理表現(xiàn)為細(xì)胞多形性和非典型核分裂象形成的腫瘤細(xì)胞島[16]（圖8），而血管型齦瘤的病理表現(xiàn)主要為血管內(nèi)皮細(xì)胞增生呈實(shí)性片塊或條索狀，嗜中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤等[17]。OSCC與牙齦瘤在口內(nèi)表現(xiàn)上有相似之處，多為分葉狀肉芽腫，可有潰爛表面，導(dǎo)致一些OSCC病案被誤診為牙齦瘤[18]。

圖7 牙齦癌影像學(xué)檢查Fig 7 Radioactive examination of gingival carcinoma

圖8 OSCC的病理圖片 蘇木精伊紅染色 × 200Fig 8 Pathology photos of OSCC hematoxylin-eosin staining × 200

其他鑒別診斷還包括：骨肉瘤、外周性骨化纖維瘤等，通常可通過臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查鑒別。骨肉瘤是起源于間葉組織的原發(fā)性骨惡性腫瘤，好發(fā)于兒童和青少年，原發(fā)部位常為四肢長骨，頜骨罕見，早期癥狀不明顯，晚期可以出現(xiàn)疼痛和牙齒松動等臨床癥狀，可分為成骨型、溶骨型以及混合型，一般溶骨型容易與牙齦瘤混淆，可通過影像學(xué)檢查鑒別。圖9為1例41歲女性骨肉瘤（溶骨型）患者的影像學(xué)表現(xiàn)，其右下頜后牙區(qū)骨質(zhì)溶解破壞，邊界不清，成蟲蝕樣，內(nèi)部有成骨結(jié)構(gòu)，受累牙根脫靴樣吸收。骨肉瘤病理表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞形成骨樣基質(zhì)，根據(jù)腫瘤細(xì)胞成分及形態(tài)可以分為成骨細(xì)胞型、成軟骨細(xì)胞型和成纖維細(xì)胞型[19-20]。外周性骨化纖維瘤是一種生長緩慢的病變，其生長潛能有限，通常直徑約1.5 cm，有些直徑可達(dá)6 cm，在X線檢查中表現(xiàn)為一界限清楚并含有數(shù)量不等的X線阻射物質(zhì)的密度減低區(qū)，病理檢查則表現(xiàn)為富含成纖維細(xì)胞的結(jié)締組織，可見小梁狀編織骨和嗜堿性類牙骨質(zhì)沉積物。

圖9 骨肉瘤的影像學(xué)檢查Fig 9 Osteosarcoma radioactive examination

3 治療與預(yù)防

3.1 治療

妊娠期牙齦瘤的治療強(qiáng)調(diào)早期診斷和干預(yù)，治療方法包括牙周非手術(shù)治療與手術(shù)治療，應(yīng)首先考慮給予非手術(shù)治療即牙周基礎(chǔ)治療。有研究[21-22]報(bào)道了妊娠期牙齦瘤患者在孕期接受牙周基礎(chǔ)治療，在消除刺激因素后，分娩后牙齦瘤可自行消退。牙周基礎(chǔ)治療不局限于妊娠中期，妊娠的任何時(shí)期都可實(shí)施，但應(yīng)注意操作輕柔，縮短治療時(shí)間，盡量減少損傷和疼痛刺激，可根據(jù)患者身體耐受情況及口腔衛(wèi)生情況分區(qū)、分次治療。而手術(shù)治療一般建議在妊娠中期（4～6月）進(jìn)行，安全性較高，但對于嚴(yán)重影響孕婦生活的牙齦瘤應(yīng)及時(shí)處理，過度保守反而帶來不良結(jié)果，如病例2，當(dāng)瘤體影響到患者咬合時(shí)應(yīng)在評估風(fēng)險(xiǎn)后給予干預(yù)。傳統(tǒng)的齦瘤切除術(shù)因具有手術(shù)創(chuàng)傷大，出血多，需局部麻醉，術(shù)后疼痛、感染、瘢痕等缺點(diǎn)，在妊娠期開展風(fēng)險(xiǎn)較高。近年來因激光具有微創(chuàng)舒適，可減少局部麻醉的使用，術(shù)中止血效果好，術(shù)后反應(yīng)小等優(yōu)勢，被廣泛運(yùn)用于牙齦瘤切除術(shù)中[23]。Nd:YAG和二極管激光具有止血以及深層的殺菌作用，適用于血管豐富，炎癥較重，具有感染傾向的妊娠期牙齦瘤，因此病例1和2采用Nd:YAG激光切除；而對于出血傾向低的纖維型齦瘤，Er:YAG和CO2激光的高效切割效果可能更具有意義[24-25]。同時(shí)當(dāng)使用激光切除妊娠期牙齦瘤時(shí)，需注意規(guī)范操作，防止過度照射造成牙槽骨及其他組織的損傷壞死[26]。如果在發(fā)病早期消除局部刺激因素，牙齦瘤通常可以縮小甚至消失，但也有手術(shù)治療后，齦瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的情況，主要與局部刺激因素未完全消除有關(guān)，所以孕期的菌斑控制至關(guān)重要[27]。

關(guān)于術(shù)中的疼痛控制，美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定利多卡因（包括加腎上腺素的利多卡因）為妊娠及哺乳婦女用藥規(guī)則最終版的B類藥物，對于母體和胎兒相對安全。母體在疼痛時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生的腎上腺素的量遠(yuǎn)多于局部麻醉藥所含有的腎上腺素的量。麻醉時(shí)，要密切關(guān)注患者面色及呼吸，避免孕婦因?yàn)榫癫话苍斐缮窠?jīng)性休克、過度換氣綜合征[28]。對于一些較大的牙齦瘤還可考慮進(jìn)行一些術(shù)前的控制方法，比如結(jié)扎法結(jié)扎蒂部，能最大限度阻斷或減少瘤體的血流供給，以達(dá)到減緩瘤體生長速度，減少血供使瘤體逐漸萎縮的目的，可減少后期手術(shù)難度。

另外，也有文獻(xiàn)報(bào)道采用硬化法在瘤體內(nèi)注射純乙醇[29]、十四烷硫酸鈉[30]、乙醇胺油酸[31]或類固醇等硬化劑可使瘤體血管纖維化，達(dá)到阻礙血運(yùn)的目的。Tsai等[32]報(bào)道了1例未通過手術(shù)切除，僅通過注射微栓塞治療巨大妊娠期牙齦瘤的病例，但以上方法尚未有在妊娠期牙齦瘤方面應(yīng)用的安全性評估的研究報(bào)道。

3.2 預(yù)防

完善妊娠前口腔檢查和預(yù)防性牙周基礎(chǔ)治療，對育齡期婦女進(jìn)行口腔衛(wèi)生指導(dǎo)和教育，對整個(gè)妊娠期的牙周狀況進(jìn)行監(jiān)控及干預(yù)，是預(yù)防妊娠期牙齦瘤的關(guān)鍵。妊娠期牙周狀況受激素水平的影響，較非妊娠期有明顯變化。González-Jaranay等[33]研究表明，妊娠期婦女牙周狀態(tài)包括菌斑指數(shù)、牙齦指數(shù)和探診深度在孕期逐漸增加，分娩后探診深度大于3 mm的百分比仍高于妊娠前。孕期應(yīng)該加強(qiáng)口腔衛(wèi)生清潔，每日刷牙2～3次，每次3 min以上，每天至少使用1次牙線，及時(shí)治療牙齦出血、水腫等癥狀，預(yù)防牙齦炎的發(fā)生。總之，牙周基礎(chǔ)治療作為最有效的預(yù)防和治療措施，應(yīng)貫穿整個(gè)備孕期及孕期。

4 并發(fā)癥的處理

出血是妊娠期牙齦瘤最常見的并發(fā)癥。瘤體包含豐富的微小血管，常發(fā)生自發(fā)性、持續(xù)性出血，往往引起孕婦貧血，影響胎兒發(fā)育，甚至有危及孕婦和胎兒生命的報(bào)告。目前牙齦瘤的止血方式包括：壓迫止血、結(jié)扎法、動脈栓塞等。壓迫法包括局部壓迫和碘仿紗條填塞，適用于滲血等出血較輕的情況。結(jié)扎法能快速阻斷或有效減少瘤體的血供，適用于壓迫法無效的緊急情況。對于有蒂部的瘤體，用縫線繞過瘤體在蒂部打結(jié)，若瘤體沒有蒂部，需圍繞牙齒結(jié)扎瘤體根部基底。若術(shù)中發(fā)生出血，可使用微電刀的止血刀頭和激光止血，原理為局部高溫凝固血管斷端，需注意深度，不能暴露牙槽骨，同時(shí)監(jiān)測出血量和血壓，必要時(shí)要注意輸血補(bǔ)液。

長期未進(jìn)行處理并持續(xù)性生長的妊娠期牙齦瘤可能引起的并發(fā)癥，還包括牙槽骨破壞吸收，牙齒松動與移位、疼痛等。牙齦瘤增大時(shí)，孕婦出于對生產(chǎn)的考慮，往往不能及時(shí)就診，導(dǎo)致牙齦瘤過度增大，尤其是在兩牙鄰間隙的牙齦瘤，增大的瘤體擠壓牙列，導(dǎo)致牙槽骨吸收，牙齒發(fā)生松動移位脫落。妊娠期牙齦瘤出現(xiàn)潰瘍或影響咀嚼時(shí)，可能出現(xiàn)疼痛，對此并發(fā)癥無法做急癥處理，要在合適時(shí)機(jī)進(jìn)行非手術(shù)治療控制菌斑，考慮松動牙是否具有拔牙指征，是否需要進(jìn)行齦瘤手術(shù)治療同期拔除患牙。若牙槽骨吸收不超過根長的1/3，齦瘤切除術(shù)后移動的患牙往往會恢復(fù)至原來的位置，如病例1和2所示，恢復(fù)不佳者也可考慮行正畸治療改善牙齒排列。

綜上所述，對于妊娠期牙齦瘤的患者，在全身?xiàng)l件允許的情況下，無論處于妊娠哪個(gè)階段，應(yīng)盡早接受牙周基礎(chǔ)治療，消除局部刺激因素，再根據(jù)患者全身情況，手術(shù)難易程度，考慮手術(shù)時(shí)機(jī)。本文根據(jù)實(shí)際遇到的病案總結(jié)妊娠期牙齦瘤的治療流程如下（圖10），希望能為臨床提供參考。

圖10 治療流程Fig 10 Treatment process

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。