賴維玲，謝 璐，劉雨霞，周 娟，王祥財，劉志平，

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3.贛南醫(yī)學(xué)院炎癥與免疫中心；4.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000）

泛素化是翻譯后的一種修飾過程，不僅參與蛋白質(zhì)的降解，還參與蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用和依賴不同泛素連接酶的細(xì)胞信號通路的傳導(dǎo)［1］。泛素化是通過E1泛素激活酶、E2泛素結(jié)合酶和E3 泛素連接酶與靶蛋白賴氨酸殘基相互作用的系列酶聯(lián)反應(yīng)。在人類基因組中，E3泛素連接酶超過800 多種類型，是一龐大的蛋白家族體系［2］。根據(jù)結(jié)構(gòu)域的不同，可將E3 泛素連接酶分為3 種不同的亞型：RING（Really Interesting New Gene）、U-box（UFD2 homology）、HECT（Homo-logous to the E6 associated protein C Terminus）和RBR（RING-between-RING）［3］。RNF128 屬于E3 泛素連接酶RING亞型中的一員，含有PA（protease-associated）和RING（zinc-binding RING finger）兩個結(jié)構(gòu)域［4］，參與機(jī)體T 細(xì)胞失能、免疫耐受和細(xì)胞因子產(chǎn)生等多個生理過程［5］。有研究表明，RNF128與多種疾病如感染性疾病、代謝性疾病以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，本文就RNF128 的結(jié)構(gòu)與作用及炎癥和癌癥中所起的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 RNF128的結(jié)構(gòu)

RNF128 又名GRAIL（Gene related to anergy in lymphocytes），是含有428 個氨基酸序列的Ⅰ型跨膜蛋白，定位于細(xì)胞內(nèi)吞途徑，屬于E3 泛素連接酶RING 家族體系中的一員。運(yùn)用多種不同的二級結(jié)構(gòu)預(yù)測算法推測結(jié)果表明RNF128 由PA、跨膜區(qū)、卷曲螺旋區(qū)和RING 結(jié)構(gòu)域組成。位于細(xì)胞外或者腔內(nèi)的為PA 結(jié)構(gòu)域，由四跨膜蛋白CD151 和CD81構(gòu)成，起識別和捕獲靶蛋白的作用。位于胞質(zhì)內(nèi)的為C3H2C3型鋅指RING結(jié)構(gòu)域，對靶蛋白起泛素化的作用［6］。依據(jù)與RNF128作用的賴氨酸部位不同，可分為與K48作用的底物，如T細(xì)胞抗原受體TCR（CD3）、CD40L、CD83、CD81、CD151、RhoGDI、Otubain 1、Otubain 1 ARF-1［6］，和與K63作用的底物［7］。

RNF128 的穩(wěn)定性由Otubain 1 和其剪切異構(gòu)體Otubain 1 ARF-1（otubain 1 alternative reading frame 1）調(diào)控［6］。有研究用酵母雙雜交實驗分析發(fā)現(xiàn)Otubain 1 和Otubain 1 ARF-1對RNF128的調(diào)控作用完全相反，Otubain 1 是卵巢腫瘤超家族中的泛素抑肽酶成員之一，通過與RNF128 的卷曲螺旋區(qū)相互作用促使RNF128 發(fā)生自主泛素化進(jìn)而被蛋白酶體降解，而Otubain 1 ARF-1 是抑制RNF128 發(fā)生自主泛素化降解從而維持其穩(wěn)定性［8］。

RNF128 作為E3 泛素連接酶家族成員的一員，除了具有泛素連接酶的一般特性和作用外，也具有其獨(dú)特的作用。在正常機(jī)體中，RNF128 主要的作用有：（1）促進(jìn)T 細(xì)胞失能；（2）促進(jìn)免疫耐受［5］；（3）抑制細(xì)胞因子IL-2、IL-4 的產(chǎn)生［4］，抑制T 細(xì)胞的增殖［9］；（4）促進(jìn)先天性抗病毒的免疫反應(yīng)［7，10］；（5）參與細(xì)胞骨架的形成［11］；（6）抗高滲性（耐鹽性）［12］?？梢?，RNF128 是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，不僅參與先天性免疫反應(yīng)，而且參與后天性免疫反應(yīng)的過程。

2 RNF128與炎癥性疾病

2.1 RNF128與病毒感染有研究發(fā)現(xiàn)RNF128是重要的先天性抗RNA 病毒和DNA 病毒的正向免疫調(diào)控分子。在體外實驗中，用RNA 病毒仙臺病毒（Sendai virus，SeV）和DNA 病毒1 型單純皰疹病毒（Herpes simplex virus type 1，HsV-1）感染小鼠腹腔的巨噬細(xì)胞和人類單核白血病細(xì)胞（Human monocytic leukemia）THP-1 后，無 論 是RNF128 的mRNA 還是RNF128 的蛋白質(zhì)水平都高于未感染病毒的細(xì)胞，提示RNF128 對于先天性抗病毒免疫具有調(diào)節(jié)作用。同樣的，動物體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn)，若將RNF128 基因敲除后，與WT 小鼠相比較，RNF128-/-小鼠對RNA 病毒水皰性口炎病毒（Vesicular stomatitis virus，VsV）和DNA 病毒HsV-1明顯易感［7］。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，RNF128通過PA 結(jié)構(gòu)域與TBK1 的第63 位賴氨基酸相互作用，使TBK1 發(fā)生多聚泛素化后激活形成p-TBK1，下游信號分子IRF3 相繼激活成為p-IRF3，激活形態(tài)的IRF3 入核誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素IFN-β 產(chǎn)生，發(fā)揮抗RNA和DNA 病毒的先天性免疫作用［7，10］。綜上，RNF128可通過促進(jìn)TBK1 的泛素化，激活Ⅰ型干擾素信號通路發(fā)揮先天性抗病毒免疫反應(yīng)。

LIN HT 等研究也發(fā)現(xiàn)RNF128 具有抗A 型流感病毒（Influenza A virus，IAV）的作用。較WT 小鼠相比，RNF128-/-小鼠感染IAV 后，出現(xiàn)生存率下降、肺部組織的病毒滴度更高、免疫細(xì)胞浸潤更明顯和更多的炎性細(xì)胞因子表達(dá)［13］。病毒的核蛋白（Viral nucleoprotein，NP）是病毒感染過程中表達(dá)最豐富的蛋白，在IVA整個生命周期中起著多種作用，包括病毒核糖核蛋白復(fù)合物（virus ribonucleoprotein complex，vRNP）核轉(zhuǎn)運(yùn)、病毒基因組的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，即NP 調(diào)控IVA 的增殖和復(fù)制［14］。體外實驗發(fā)現(xiàn)，若細(xì)胞過表達(dá)RNF128，NP 表達(dá)下降，反之，NP 表達(dá)升高。研究結(jié)果表明RNF128 發(fā)揮抗病毒的一個作用機(jī)理為RNF128 可以同NP 相互作用，使其泛素化降解并阻止IAV 病毒復(fù)制，是IVA 的感染和復(fù)制的負(fù)向調(diào)控因子［13，15］。因此，RNF128通過促進(jìn)病毒核蛋白泛素化降解而減輕A 型流感病毒的感染和病情進(jìn)展。

2.2 RNF128 與細(xì)菌感染敗血癥是微生物感染導(dǎo)致的全身系統(tǒng)性炎癥和免疫失調(diào)的一種疾病，可表現(xiàn)為發(fā)熱（或體溫過低）、心動過速、呼吸急促、血細(xì)胞數(shù)目的改變，甚至是感染性休克。AZIZ 等用小鼠盲腸結(jié)扎術(shù)誘導(dǎo)膿毒血癥的模型實驗中發(fā)現(xiàn)，小鼠脾臟的T 細(xì)胞RNF128 的mRNA 和蛋白的表達(dá)明顯升高，IL-2 細(xì)胞因子表達(dá)減少，CD4+T 細(xì)胞的增殖受損。在體外細(xì)胞實驗減少RNF128 的表達(dá)后IL-2表達(dá)升高，CD4+T 細(xì)胞的增殖能力也恢復(fù)正常，可減輕敗血癥造成的損害［16］。

SHIH 等用大腸桿菌的脂多糖注射給WT 和RNF128-/-小鼠誘導(dǎo)的敗血癥實驗結(jié)果卻表現(xiàn)為RNF128 缺陷的小鼠肺部中性粒細(xì)胞浸潤、MMP-9和Caspase 3明顯升高，炎癥反應(yīng)和多器官損害更嚴(yán)重。J774A，RAW264.7 細(xì)胞表達(dá)RNF128 缺失后，LPS 刺激細(xì)胞誘導(dǎo)促炎癥細(xì)胞因子隨之增多，說明RNF128 可減輕LPS 誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥引起的巨噬細(xì)胞過度活化和多器官功能損害［17］。

由此可見，RNF128 在敗血癥發(fā)病過程中所起的作用還存在爭議，一方面有可能因RNF128 抑制CD4+T 細(xì)胞的增殖減弱了機(jī)體抗感染的能力，加重了敗血癥的病理改變；另一方面RNF128 可減少促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生、中性粒細(xì)胞的浸潤和MMP-9、Caspase3 的表達(dá)水平，減輕敗血癥引發(fā)的多器官功能損傷。

SANDE 等報道結(jié)核分枝桿菌發(fā)生免疫逃逸也與RNF128 相關(guān)，結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的阿拉伯糖苷露糖脂（Mannose-capped lipoarabinomannan，LAM）可抑制CD4+T 細(xì)胞激活，是由于LAM 通過上調(diào)CD4+T 細(xì)胞表達(dá)的RNF128，抑制IL-2 的產(chǎn)生，繼而導(dǎo)致CD4+T 細(xì)胞失能，結(jié)核分枝桿菌因此逃脫T 細(xì)胞識別和攻擊，從而感染機(jī)體致病。RNF128 誘導(dǎo)CD4+T 細(xì)胞失能與Treg、細(xì)胞凋亡無關(guān)，也不影響CD3/TCR 和共刺激信號分子的表達(dá)［18］。因此，結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞表面物質(zhì)LAM是通過上調(diào)RNF128的表達(dá)，誘發(fā)CD4+T細(xì)胞失能而避免遭受免疫攻擊。

2.3 RNF128 與寄生蟲感染血吸蟲病的病原體主要為曼氏血吸蟲和日本血吸蟲寄居在蝸牛體內(nèi)，可通過穿透人類皮膚感染宿主。成熟的成蟲生活在腸系膜或盆腔靜脈中，雌蟲產(chǎn)卵經(jīng)血管腔進(jìn)入腸腔，隨糞便和尿液排出。蟲卵通過血流循環(huán)停滯在肝臟和膀胱，引起炎性免疫反應(yīng)（肉芽腫形成），導(dǎo)致腸道、肝脾或泌尿系統(tǒng)的疾病。依據(jù)臨床病理分期可分為急性期、活動期和慢性感染期。有多個研究報道感染血吸蟲的慢性階段，在抗原的持續(xù)刺激下，Th2 細(xì)胞一直處于低反應(yīng)性，且明顯低于急性感染期。JUSTIN 等發(fā)現(xiàn)無論是體內(nèi)還是體外實驗，血吸蟲感染小鼠和細(xì)胞株后Th2細(xì)胞處于低反應(yīng)狀態(tài)都是由于RNF128 的高表達(dá)引起的，且并非由于抗原遞呈細(xì)胞（Antigen presenting cells，APCs）持續(xù)傳遞抑制信號所導(dǎo)致。用逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)錄SiRNA 抑制RNF128 的表達(dá)后，將促進(jìn)Th2 細(xì)胞的增殖和分化，細(xì)胞因子IL-4 和IL-5、嗜酸性粒細(xì)胞、特異性免疫球蛋白IgE 也隨之增多［19］。由此可以說明，在慢性血吸蟲感染的過程中，RNF128 通過負(fù)向調(diào)控Th2細(xì)胞的反應(yīng)性而加重病情變化。

RNF128 不僅與血吸蟲感染有關(guān)，STEMPIN 等發(fā)現(xiàn)RNF128 還與克氏錐蟲感染相關(guān)。予小鼠腹腔感染克氏錐蟲的早期，脾臟CD4+T 細(xì)胞表達(dá)RNF128、PD-1 和CTLA-4 增多，導(dǎo)致T 細(xì)胞增殖受損，IL-2 和IFN-γ 細(xì)胞因子產(chǎn)生也減少，表現(xiàn)為對克氏錐蟲的易感性增加。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)RNF128 的表達(dá)受mTOR/Otubain-1 信號通路調(diào)控，IL-2 可激活mTOR 信號通路，誘導(dǎo)Otubain-1 表達(dá)，RNF128 發(fā)生自主泛素化降解，CTLA-4 的作用則是抑制mTOR 信號通路的激活而維持RNF128 的表達(dá)［20］。總之，RNF128 是通過抑制CD4+T 細(xì)胞增殖，減少IL-2 細(xì)胞因子的產(chǎn)生來增加機(jī)體對克氏錐蟲的易感性。

2.4 RNF128 與炎癥性腸病炎癥性腸?。↖nflammatory Bowel Diseases，IBD）包括克羅恩?。–rohn's disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC），由基因、環(huán)境和腸道菌群等多種復(fù)雜因素相互作用介導(dǎo)的一種慢性免疫性疾病。IBD 的具體病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，有報道稱T 細(xì)胞失能與炎癥性腸病的病理變化過程和耐藥機(jī)理密切相關(guān)［21］，其中T細(xì)胞失能相關(guān)基因RNF128不僅與克羅恩病有關(guān)，與潰瘍性結(jié)腸炎亦有關(guān)聯(lián)。

MUKAI 等發(fā)現(xiàn)克羅恩病的患者與健康的志愿者相比，在外周血CD4+T 中，RNF128 的mRNA 和蛋白表達(dá)更低。動物體內(nèi)實驗中將高表達(dá)RNF128 的T 細(xì)胞靜脈注射至小鼠體內(nèi)后，用葡聚糖硫酸鈉（Dextran sodium sulfate，DSS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎發(fā)現(xiàn)，與對照組相比較，實驗組小鼠體重下降更不明顯、結(jié)腸長度更長和病理損害更輕，說明RNF128 對DSS 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有保護(hù)作用。并通過miRNA微陣列分析發(fā)現(xiàn)，在小鼠腸黏膜中RNF128 的表達(dá)受miR-290-5p微小RNA 負(fù)向調(diào)控［22］。由此可知，在炎癥性腸病的病理過程中，miRNA 負(fù)向調(diào)控RNF128的表達(dá)，可加重病理改變。

臨床上，潰瘍性結(jié)腸炎按疾病的嚴(yán)重程度可分為緩解期和急性加重期，若UC 患者的臨床活動指數(shù)評分（Clinical activity index，CAI）≥6 分，便屬于急性加重期。EGAWA 等用實時定量PCR 和蛋白印跡的方法檢測發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎患者在緩解期RNF128的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平高于正常人，但在疾病的急性加重期RNF128 的表達(dá)無明顯區(qū)別。若CAI評分增高的UC患者給予強(qiáng)的松激素和白細(xì)胞離心去除療法（Centri fugal leukocyt apheresis，CFLA）治療后，RNF128 的表達(dá)又會隨之升高。流式細(xì)胞實驗檢測CD4+T細(xì)胞表面標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，RNF128的表達(dá)與原始、記憶T 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞的比例無關(guān)［23］?？傊琑NF128 的上調(diào)在UC 患者病情維持在緩解期起著重要的作用，但其具體機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步研究闡明。綜上所述，RNF128 在不同炎癥性疾病過程中發(fā)揮的作用總結(jié)如圖1。

圖1 RNF128與炎癥性疾病之間的關(guān)系示意圖

3 RNF128與惡性腫瘤疾病

泛素化幾乎參與了細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、DNA 的損傷修復(fù)、基因的表達(dá)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等細(xì)胞生命活動的全過程［24］。正因泛素化的作用如此廣泛，所以多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程都與泛素化密切相關(guān)，其中腫瘤的形成也不例外。近來越來越多研究報道關(guān)于E3泛素連接酶與腫瘤之間的關(guān)系，800多種E3泛素連接酶中，由于E3泛素連接酶作用的特異性底物不同，其作為突變、表觀遺傳變化或轉(zhuǎn)錄改變?nèi)フ{(diào)節(jié)的結(jié)果，可分別導(dǎo)致減弱或加重癌基因和抑癌基因的降解，最終在不同腫瘤中所起的作用不相同［25］?，F(xiàn)就RNF128（RING 型E3 泛素連接酶）在不同腫瘤中所起的作用機(jī)理進(jìn)行總結(jié)（圖2）。

圖2 RNF128與惡性腫瘤疾病之間的關(guān)系示意圖

3.1 RNF128 與黑色素瘤黑色素瘤屬于皮膚惡性腫瘤的一種，發(fā)病主要與紫外線照射、基因突變和遺傳等因素有關(guān)。WEI 等通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)RNF128 在黑色素瘤組織中低表達(dá)，并通過RT-PCR和Western blot 實驗方法驗證了黑色素瘤組織較癌旁組織RNF128 的mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)低。細(xì)胞實驗中，將黑色素瘤細(xì)胞表達(dá)的RNF128 下調(diào)后，RNF128 的底物CD44/皮動蛋白（Cortactin，CTTN）泛素化降解減少，激活Wnt/β-catenin 信號通路，導(dǎo)致CD44 和c-Myc 產(chǎn)物增多，誘導(dǎo)細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）和獲得干細(xì)胞特性，從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。臨床實踐同樣也證實RNF128 下調(diào)的黑色素瘤病人總生存率（Overall survival rates，OS）降低，復(fù)發(fā)率增高［26］?？梢?，RNF128 可通過泛素化降解CD44/CTTN，抑制Wnt/β-catenin信號通路的激活來阻止黑色素瘤的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展。

3.2 RNF128 與尿路上皮細(xì)胞癌尿路上皮癌（Urothelial carcinoma，UC）包括腎盂、輸尿管、膀胱和近尿道的上皮細(xì)胞腫瘤，主要的病因有吸煙、職業(yè)性接觸芳香胺類、慢性血吸蟲感染、放射治療等。LEE等通過臨床病例研究發(fā)現(xiàn)UC的病理分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵襲與RNF128 密切相關(guān)，若RNF128 低表達(dá)，則腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲性增高，UC 患者的預(yù)后差、生存率降低［27］。有報道稱p53 在UC 的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用［28］，RNF128可與p53的N端相互作用泛素化降解p53而調(diào)控其活性［29］，RNF128表達(dá)下降后通過促使p53失活導(dǎo)致UC 患者病情惡化，預(yù)后變差［27，30］?？傊琑NF128通過正向調(diào)控p53的活性，對尿路上皮腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有保護(hù)作用。

3.3 RNF128 與Barrett 食管炎/食管鱗癌Barrett食管炎的病理改變是正常的食管鱗狀上皮被柱狀上皮取代發(fā)生Barrett 化生的過程，為食管癌的癌前病變，可經(jīng)低度異型性增生到高度異型性增生，最終演變成食管腺癌。RNF128 便參與了Barrett 食管炎惡變成食管腺癌的整個過程，RAY 等研究發(fā)現(xiàn)RNF128 存 在Iso1（Isoform 1 of RNF128）和Iso2（Isoform 2 of RNF128）兩種亞型，并對食管癌變起著完全相反的作用。將Iso1和Iso2敲低或過表達(dá)的細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，Iso1 可發(fā)生重度糖基化，抑制其與p53發(fā)生泛素化降解，從而維持突變型p53（野生型p53可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，突變型p53誘導(dǎo)正常細(xì)胞癌變）的穩(wěn)定性，促進(jìn)炎癥向癌癥的進(jìn)程，然而Iso2卻可以降低突變型p53 的水平，阻斷Barrett 食管細(xì)胞向食管腺癌細(xì)胞的癌變過程［31］。由此可知，不同亞型的RNF128通過其與底物p53發(fā)生的泛素化作用不同，分別起著促進(jìn)和抑制腫瘤的惡型性變的不同作用。RNF128 在食管腺癌中的作用如前所述，但在食管鱗癌中的作用機(jī)理并非一致。GAO 等用細(xì)胞遷移侵襲實驗（Transwell assays）發(fā)現(xiàn)，RNF128 在食管鱗癌細(xì)胞中過表達(dá)后，腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲性增強(qiáng)。在體內(nèi)實驗中，將過表達(dá)RNF128 的食管鱗癌細(xì)胞經(jīng)尾靜脈注射至裸鼠體內(nèi)后，與對照組相比，該組小鼠體重下降更明顯、肺部有更多更大的轉(zhuǎn)移灶形成。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，RNF128 與p53 相互作用，激活表皮生長因子受體（Epithelial growth factor receptor，EGFR）發(fā)生磷酸化，誘導(dǎo)其下游MAPK/MMP-2 信號通路激活，MMP-2 產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移［32］。因此，在食管鱗癌中RNF128與p53 相互作用激活EGFR/MAPK/MMP-2 信號通路，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。

3.4 RNF128 與淋巴瘤HAYMAKER 等將EG-7淋巴瘤細(xì)胞（高度免疫原性腫瘤）皮下注射至WT 和RNF128-/-小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)RNF128-/-小鼠形成的腫瘤更小更輕，說明RNF128 缺陷后腫瘤的生長受到抑制。流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)RNF128-/-小鼠脾臟中CD8+T 細(xì)胞和細(xì)胞因子IFN-γ 增多，且在EG-7 淋巴瘤動物模型中給予抗CD8α 抗體后，小鼠體內(nèi)的腫瘤將增大，此外小鼠模型和淋巴瘤患者的CD8+T 細(xì)胞高表達(dá)RNF128 低表達(dá)IL-21R，進(jìn)一步表明RNF128 可通過靶向調(diào)控IL-21R 的泛素化和降解從而使CD8+T 細(xì)胞失能，減弱CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，最終促進(jìn)了淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展?？偠灾?，在淋巴瘤中，RNF128通過負(fù)向調(diào)控CD8+T細(xì)胞抗腫瘤的反應(yīng)性和活性而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

4 小結(jié)與展望

近年來關(guān)于RNF128 的大量探索和研究，讓人們對RNF128 的作用以及在疾病過程中參與調(diào)控機(jī)理有了新的認(rèn)識。RNF128 作為E3 泛素連接酶RING 家族的其中一員，不僅在炎癥性疾病如：病毒、細(xì)菌、寄生蟲感染和自身免疫性疾病過程中起著重要的作用，而且對惡性腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展起重要的調(diào)控作用（表1）。在病毒感染、IBD、黑色素瘤、尿路上皮癌這些疾病過程中主要為保護(hù)機(jī)體抑制疾病的進(jìn)展與惡化，但在結(jié)核分枝桿菌感染、寄生蟲感染、食管鱗癌和淋巴瘤起病過程中卻起著加重病情變化損害機(jī)體的反向作用。雖然就目前而言，在有些疾病的病理變化過程中暫未涉及RNF128，或?qū)Ξ?dāng)前疾病的作用機(jī)理尚未完全闡明，但相信通過未來對RNF128 的進(jìn)一步深入研究，RNF128 的作用更為人們知曉，更能為臨床治療疾病提供新的診療思路。

表1 E3泛素連接酶RNF128在炎癥和癌癥中的作用機(jī)制以及產(chǎn)生的影響

續(xù)表1 E3泛素連接酶RNF128在炎癥和癌癥中的作用機(jī)制以及產(chǎn)生的影響

綜上所述，在不同疾病的起病過程中，RNF128既有正向的抑制疾病進(jìn)展的作用，亦有反向促進(jìn)疾病惡化的影響。了解了RNF128 的結(jié)構(gòu)特點和功能，以及在炎癥和癌癥疾病中發(fā)揮的作用機(jī)制，可以更好的為臨床治療各種疾病提供理論依據(jù)，尤其是腫瘤的治療提供新的表面標(biāo)志、新的治療靶點和新的預(yù)后判斷指標(biāo)，為指導(dǎo)臨床診療具有重要臨床意義。