趙曉琪，敖英，陳海云，汪暉

綜 述

miRNA與腎臟發(fā)育

趙曉琪，敖英，陳海云，汪暉

武漢大學基礎醫(yī)學院藥理學系，發(fā)育源性疾病湖北省重點實驗室，武漢 430071

MicroRNAs( miRNAs)是一類內(nèi)源性小非編碼RNA (約19~25個核苷酸)，主要通過與靶mRNA中的互補靶序列結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后水平負調(diào)節(jié)基因表達。miRNA在包括器官發(fā)育在內(nèi)的廣泛生物過程中發(fā)揮著重要作用。最近研究表明，某些miRNA在腎臟高表達，并與腎臟發(fā)育及腎臟疾病密切相關(guān)，提示miRNA為腎臟生理學和病理學中的重要調(diào)節(jié)劑。本綜述重點介紹了miRNA在腎臟發(fā)育調(diào)控中的研究進展，探討了miRNA在腎臟異常發(fā)育的發(fā)生發(fā)展中起到的作用，為腎臟發(fā)育相關(guān)疾病的診斷和研究提供參考。

microRNA；腎臟發(fā)育；腎臟發(fā)育不良；機制；診斷

自發(fā)現(xiàn)一種非編碼RNA (non-coding RNA, ncRNA)可以特異性沉默秀麗隱桿線蟲()的基因功能以來，科學家對ncRNA的研究不斷深入。MicroRNA (miRNA)是目前研究最多的ncRNA。到目前為止，已報告有近200種物種中存在超過28,000種miRNA[1]。據(jù)估計，有多達1/2的轉(zhuǎn)錄本受miRNA調(diào)節(jié)[2]。miRNA介導的基因表達調(diào)控作為一種較為保守的基因調(diào)控方式被證實參與大多數(shù)生物過程，如細胞分化、細胞凋亡、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等[2]。一些在腎臟中高表達的miRNA被認為在腎臟生理和病理中扮演重要角色，可能成為腎病的一種新的診斷標志物和治療靶點[3]。目前，一些與腎臟發(fā)育相關(guān)的研究表明，miRNA在腎臟發(fā)育中起關(guān)鍵作用。本文綜述了miRNA與腎臟發(fā)育相關(guān)研究進展，探討了miRNA在腎臟發(fā)育及其相關(guān)疾病中的潛在作用。

1 miRNA

miRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性、長度約19~25個核苷酸的非編碼單鏈RNA片段。miRNA具有多樣性、進化保守性、組織特異性和時序性，在多種組織和器官的發(fā)育過程扮演重要角色。miRNA作為調(diào)控因子在真核生物體內(nèi)廣泛存在，通過與靶mRNA結(jié)合而在基因沉默和翻譯抑制中起作用[2]。

1.1 miRNA的形成和功能

miRNA一般是由基因間DNA序列編碼。在細胞核中，基因組DNA在RNA 聚合酶Ⅱ(RNA Pol Ⅱ)作用下產(chǎn)生長度為數(shù)千個堿基對的初級miRNA轉(zhuǎn)錄本(primary transcripts miRNA, pri-miRNA)。pri- miRNA在細胞核內(nèi)被RNase Ⅲ核酸酶Drosha和DGCR8蛋白組成的微處理器復合體(DGCR8-Drosha)切割加工，釋放為大約70個核苷酸的莖環(huán)結(jié)構(gòu)，稱為前體miRNA (precursor-miRNAs, pre-miRNA)。繼而，pre-miRNA在RNA-GTP依賴的核質(zhì)/細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白exportin-5的作用下，形成復合物從核內(nèi)運輸?shù)郊毎|(zhì)中。在細胞質(zhì)，pre-miRNA被RNase Ⅲ內(nèi)切酶Dicer識別并切割，釋放出長度為19~25個核苷酸的二聚體miRNA：miRNA*(雙鏈miRNA)。后者在RNA解旋酶作用下解聚，生成單鏈的成熟miRNA[4](圖1)。

大多數(shù)的miRNA充當基因表達的負調(diào)控因子。miRNA通常靶向結(jié)合在信使RNA (messenger RNA, mRNA)的3′非翻譯區(qū)(3′-untranslated region, 3′-UTR)，導致基因降解或翻譯抑制。內(nèi)源miRNA的抑制活性取決于其是否加載到RNA誘導的沉默復合物(RNA- induced silencing complex, RISC)中。單鏈miRNA被載入Argonaute (AGO)蛋白，形成RISC復合物。復合物靶向結(jié)合到與互補的mRNA的3′-UTR上，進而調(diào)控靶mRNA的表達[3]。miRNA的作用方式與其與靶基因的互補性有關(guān)。當miRNA與靶mRNA之間完全配對互補時，可能影響靶mRNA的切割和降解[1]。當miRNA與靶mRNA之間不完全配對時，miRNA可能通過抑制翻譯或促進mRNA去腺苷酸化和衰變來抑制蛋白質(zhì)合成[5]。動物中大部分miRNA與靶mRNA之間不完全配對，故多為此種方式影響蛋白表達水平。然而，在某些情況下，一些miRNA能促進特定靶mRNA的翻譯。例如，miRNA可通過與AGO2等蛋白質(zhì)結(jié)合形成特定的復合物，在不同的靜態(tài)(G0)細胞中激活靶基因的翻譯[6]。

圖1 miRNA的形成和功能

miRNA基因被RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄為初級miRNA(pri-miRNA)轉(zhuǎn)錄本。微處理器復合物(DGCR8-Drosha)將pri-miRNA加工成前體miRNA (pre-miRNA)，然后通過轉(zhuǎn)運蛋白exportin-5將其輸出到細胞質(zhì)中。Pre-miRNA被Dicer切割以產(chǎn)生成熟的miRNA。成熟的miRNA識別各自的靶標mRNA，募集RNA誘導的沉默復合物(RISC)，并通過翻譯抑制，腺苷酸化和/或增強mRNA降解來介導其靶標的轉(zhuǎn)錄后抑制。

1.2 miRNA表達的調(diào)控

miRNA的生成和降解受到嚴格的調(diào)控，以保證特定的miRNA能在特定的時間、細胞表達適當?shù)乃健Ｒ坏┦д{(diào)，將會引起下游靶基因的失控，進而導致疾病的發(fā)生[1]。目前的研究表明，miRNA的表達受到多個層面的調(diào)控：

(1)轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控。位于基因間的miRNA由其獨立的啟動子啟動轉(zhuǎn)錄，而位于內(nèi)含子區(qū)的miRNA則可跟隨宿主基因一起轉(zhuǎn)錄或獨立轉(zhuǎn)錄。miRNA的啟動子也受到轉(zhuǎn)錄因子、增強子、沉默元件和染色質(zhì)修飾等調(diào)控[7]。目前，已報道參與 miRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子約有75種，較常見的轉(zhuǎn)錄因子有NK-κB、c-Myc、p53和C/EBPα等。

(2)轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控。miRNA基因轉(zhuǎn)錄后，從 pri-miRNA直到最后加工成熟并組裝成RISC的全過程均受到機體精細的調(diào)控，其機制主要有RNA 編輯、miRNA微加工復合物的調(diào)控和RNA結(jié)合蛋白對特異miRNA的調(diào)控[2]。miRNA加工成熟過程中的關(guān)鍵分子Drosha和Dicer均需與相應的輔助分子組成復合體以發(fā)揮作用，以上分子的表達水平和活性也均受到精細的調(diào)控[2,7]。

(3)降解的調(diào)控。目前的研究表明，miRNA降解的調(diào)控主要包括腺苷或尿嘧啶殘基的修飾、形成RNA-蛋白質(zhì)復合體以及核酸酶的降解等[5]。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)了一種新興的miRNA的降解途徑：TDMD (target RNA-directed microRNA degradation)，即特異性靶RNA與具有廣泛互補性的miRNA的結(jié)合，可觸發(fā)結(jié)合的miRNA的降解[8]。

(4)表觀遺傳調(diào)控。據(jù)估計，約50% miRNA基因與CpG島相關(guān)聯(lián)，許多miRNA的表達受到DNA甲基化的影響[9]。也有研究表明，許多miRNA可同時接受甲基化和乙?；谋碛^遺傳學調(diào)控。近年研究顯示，有些miRNA也可以反饋調(diào)節(jié)表觀遺傳機制，體現(xiàn)了miRNA調(diào)控網(wǎng)絡的復雜性，也增加了基因調(diào)控系統(tǒng)的穩(wěn)固性[9]。

2 miRNA與腎臟發(fā)育

2.1 腎臟發(fā)育的主要階段

哺乳動物的腎臟起源于中胚層體節(jié)外側(cè)的細胞索，即生腎索。在人類胚胎的第18天(embryonic day 18, E18)/小鼠() E8.5時，腎臟開始出現(xiàn)。按時間順序，腎臟發(fā)育經(jīng)歷前腎、中腎和后腎3個階段。前腎和中腎是暫時性器官，在胚胎發(fā)育過程中相繼退化，后腎則發(fā)育成為永久性腎臟[10]。

在人類E22/小鼠E9.5時，生腎索頭端的生腎節(jié)內(nèi)開始形成前腎管。繼而生腎索尾側(cè)開始逐漸形成中腎管。人類E35/小鼠E10.5時，中腎導管尾端向背側(cè)長出輸尿管芽(ureter bud, UB)。輸尿管芽頂端侵入間充質(zhì)時，生腎索分化為后腎間充質(zhì)(metanephric mesenchyme, MM)。UB和MM組成后腎，二者相互誘導，促使后腎發(fā)育成熟。UB逐級分支，最終形成完整的泌尿集合管系統(tǒng)。后腎間充質(zhì)細胞則經(jīng)歷間充質(zhì)–上皮轉(zhuǎn)變，一部分分化為非上皮化的基質(zhì)細胞，最終形成平滑肌、基質(zhì)和腎的微脈管系統(tǒng)；另一部分分化形成腎單位，包括腎小體、近曲小管、髓袢和遠曲小管[10]。

2.2 腎臟發(fā)育過程中miRNA的表達

盡管關(guān)于腎臟中的miRNA的相關(guān)研究日漸豐富，但關(guān)于miRNA在腎臟發(fā)育中作用的數(shù)據(jù)有限，其相關(guān)功能尚不清晰。近年來的測序研究確定了小鼠胚胎腎臟中miRNA的表達譜，促進了對腎臟發(fā)育中miRNA的研究[11,12]。Aguilar等[11]發(fā)現(xiàn)，在小鼠E12和E13時，胎腎中的、、和表達非常豐富，而在成年腎臟組織中表達較少，這表明在腎臟發(fā)育過程中miRNA表達具有時間差異性。此外，從E12至E13，并至小鼠成年的過程中，腎臟中下調(diào)的miRNA還有、、、、、、、、、和等；上調(diào)的miRNA有、、、、、、、、、和等；而未發(fā)生變化的有、、、、、、和等[11]。這些miRNA在發(fā)育過程中的時間差異性值得人們進一步探索。

2.3 miRNA對腎臟發(fā)育的影響

大量研究提示miRNA在胚胎發(fā)育和分化中執(zhí)行調(diào)節(jié)發(fā)育時機功能[13,14]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，腎臟發(fā)育過程中具有時間差異表達的/軸可通過上調(diào)生長促進基因重組人胰島素樣生長因子-2 (insulin like growth factor-2, Igf2)來調(diào)節(jié)腎生成的停止，從而控制小鼠腎臟發(fā)育的持續(xù)時間[15]。這暗示了上述時間差異表達的miRNA在腎臟發(fā)育不同階段起相應調(diào)控作用的潛能。

另外一些研究通過特異性敲除腎臟組織/細胞中的miRNA或miRNA生物合成中的關(guān)鍵組件如Drosha和Dicer等，進而研究miRNA在腎臟發(fā)育中所起的作用[16,17]。這些胚胎發(fā)展出一系列腎臟缺陷，包括水腫形成、腎上皮分化延遲及腎小球數(shù)目減少等，直接或/和間接地說明了腎臟發(fā)育過程中miRNA基因調(diào)控的重要性(表1)。

2.3.1 miRNA與腎臟發(fā)育過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

研究表明，miRNA可能通過影響關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子參與早期腎臟發(fā)育過程。腎單位祖細胞表達的幾種轉(zhuǎn)錄因子，包括Six2、Sall1、Pax2和WT1等，對其增殖和存活以及隨后的分化是必不可少的[26~28]。一項研究發(fā)現(xiàn)，在前腎間充質(zhì)中消除了Dicer功能后，腎單位祖細胞中的Six2、Sall1、WT1、Pax2和Cited1等明顯減少，且后腎間充質(zhì)中促凋亡蛋白Bim明顯增加，最終導致嚴重的腎發(fā)育不良[22]。有研究提出在胚胎干細胞中沉默時，WT1、Pax2和Wnt4被下調(diào)[29]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在體外可通過靶向WT1抑制后腎間充質(zhì)干細胞細胞的增殖，因此其可能在腎臟發(fā)育和腎臟相關(guān)疾病中發(fā)揮重要功能[30]。這些研究提示了miRNA在早期腎臟器官發(fā)生期間對調(diào)節(jié)這些細胞譜系的存活起關(guān)鍵作用。

LIM級聯(lián)的同源因子(LIM-class homeobox factor, Xlim1/Lhx1)是早期腎管形成和腎單位分化所必需的重要轉(zhuǎn)錄因子。它在腎臟發(fā)育過程中表現(xiàn)為需要嚴格控制的動態(tài)表達模式[31]。一項對非洲爪蟾前腎發(fā)育的研究表明，敲除腎臟中的可導致分化延遲，腎單位減小和增殖減少[16]。研究進一步發(fā)現(xiàn)，可靶向抑制Xlim1/Lhx1。在沒有的情況下，Xlim1/Lhx1維持在高水平，從而導致腎上皮細胞的終末分化延遲[16]。此外，Lhx1也可與轉(zhuǎn)錄共激活因子Fryl協(xié)同作用，通過調(diào)控和簇的表達來調(diào)節(jié)早期腎臟發(fā)育[32]。這些研究表明，miRNA在調(diào)節(jié)前腎發(fā)育的過程中是不可或缺的。

表1 腎臟發(fā)育相關(guān)的miRNA敲除動物模型

2.3.2 miRNA與腎臟發(fā)育過程中的GDNF/Ret信號通路

在后腎發(fā)育過程中，輸尿管芽的出芽和分支是關(guān)鍵步驟。膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial-cell-line- derived neurotrophic factor, GDNF)/c-Ret酪氨酸激酶受體(c-Ret tyrosine kinase receptor, c-Ret)信號通路是輸尿管芽分支的主要誘導者[33]。研究發(fā)現(xiàn)，在腎單位譜系和輸尿管芽來源的集合管系統(tǒng)細胞內(nèi)特異性敲除Dicer的小鼠中分支形態(tài)發(fā)生破壞，其表型與輸尿管尖端的Wnt11和c-Ret表達的下調(diào)相關(guān)。因此，可推斷Dicer通過影響Dicer依賴性miRNA活性，進而影響GDNF/c-Ret信號通路，在發(fā)育中的小鼠腎內(nèi)起調(diào)節(jié)作用[34]。先前一些神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和疾病相關(guān)的研究顯示，、、和通過與的3'UTR 相互作用抑制了GDNF的表達，并且在體內(nèi)替換了對GDNF 的3'UTR序列反應較不敏感的miRNA和RNA結(jié)合蛋白可導致內(nèi)源性GDNF表達增加(Gdnfhyper)[35]。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，這種Gdnfhyper / hyper小鼠的腎臟體積較小且出現(xiàn)畸形[36]。證明了腎臟發(fā)育中GDNF的水平和功能受其3'UTR影響。這些研究提示在miRNA可通過影響GDNF/c-Ret信號通路而參與腎臟發(fā)育。

2.3.3 miRNA與腎臟發(fā)育過程中的TGF-β/BMP信號通路

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenic proteins, BMPs)是轉(zhuǎn)化生長因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β)超家族生長因子的成員。腎臟發(fā)育過程中正常的輸尿管芽和腎單位的發(fā)生需要BMP信號誘導，且基因突變可導致腎臟發(fā)育不良。最近的許多研究提供了miRNA與TGF-β/BMP信號通路關(guān)鍵基因相互影響的證據(jù)。

TGF-β/BMP信號通路調(diào)控miRNA水平的一種機制是其下游效應蛋白Smad與Drosha相互作用[37]。在血管平滑肌細胞中，Smad-Drosha相互作用可促進初級轉(zhuǎn)錄物加工成成熟的[37]。而在腎臟中也起著重要作用。有文章報道，因其促增殖和抗凋亡而在魚的腎臟再生中起作用[38]。這些線索提示很可能參與腎臟發(fā)育，當然這可能也涉及除了TGF-β/BMP信號通路以外的機制。

許多研究表明，miRNA可通過TGF-β受體2 (TGF-beta receptor type-2, TGFβR2)參與上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)過程的調(diào)節(jié)。EMT涉及生理過程和各種病理事件的許多方面，不僅在和腎纖維化中起關(guān)鍵作用，也參與胚胎發(fā)育。研究證實是靶標。在腎小球系膜細胞中，表達增加可導致表達降低[39]。也是靶向的EMT抑制性miRNA。的過表達可通過上調(diào)上皮細胞標志物E-鈣粘蛋白來抑制EMT，并且在人腎2 (HK2)細胞系中下調(diào)間充質(zhì)標記物laminin和α-SMA等[40]。另有研究發(fā)現(xiàn)通過直接靶向近端小管上皮細胞中的來抑制TGF-β1誘導的EMT[41]。家族也在早期腎臟中高表達[16]，這提示高水平的可能在腎臟發(fā)育過程中保護腎臟上皮細胞免于自發(fā)的去分化。而過表達則可以通過抑制靶標，進而增強TGF-β1誘導的EMT[42]。也被證實可通過導致TGFβR1下調(diào)來抑制TGF-β/Smad信號激活[43]。這些研究均提示了miRNA與腎臟發(fā)育潛在的聯(lián)系。

此外，在miRNA對涉及腎纖維化的關(guān)鍵分子的調(diào)節(jié)的研究中發(fā)現(xiàn)，和BMP-7/6處于調(diào)節(jié)反饋環(huán)路中，不僅抑制BMP-7/6表達，而且miR-22本身表達可由BMP-7/6誘導，此研究證明了在BMP信號級聯(lián)中起關(guān)鍵作用[44]。盡管有大量miRNA與TGF-β/BMP信號傳導相互影響的證據(jù)，但是在發(fā)育中的腎臟中，這些miRNA的功能在很大程度上還不確定，這也為未來miRNA與腎臟發(fā)育的研究提供了新的方向。

2.3.4 miRNA與腎臟發(fā)育過程中的腎素–血管緊張素系統(tǒng)

腎素–血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)是血壓和液體/電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)器，也在控制正常腎臟發(fā)育中起著核心作用[45]。RAS系統(tǒng)主要成分包括：腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素I (angiotensin I, Ang I)、Ang Ⅱ、血管緊張素1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1R)和AT2R。RAS的所有組成部分在腎臟發(fā)育期間高度表達。Sequeira-Lopez等[18]通過構(gòu)建在表達腎素的細胞中條件性敲除Dicer的小鼠，從而僅在產(chǎn)生腎素的細胞中選擇性抑制miRNA的成熟。Dicer的敲除導致成年腎臟中近球細胞數(shù)量嚴重減少，同時腎素Ren1和Ren2的基因表達下降、血漿腎素濃度下降，并出現(xiàn)腎功能異常和嚴重的腎血管異常。這表明miRNA對于腎素細胞規(guī)格和腎血管正常發(fā)育是必需的。此外，一些在成年組織中的研究已證明miRNA可調(diào)節(jié)RAS中所有環(huán)節(jié)的蛋白質(zhì)表達[46]。例如，內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞等細胞中的靶向抑制AT1R的表達，從而顯著降低Ang II誘導的信號傳導[47,48]。這也提示了miRNA在RAS信號傳導調(diào)控中的重要地位。然而，對于腎臟發(fā)育過程中調(diào)控RAS組分的特定miRNA仍鮮有報道。

2.3.5 miRNA與腎臟發(fā)育過程中的HDAC

染色質(zhì)修飾是一種表觀遺傳機制，可影響基因的轉(zhuǎn)錄活性。其中組蛋白脫乙酰酶(histone deacety-lase, HDAC)在許多細胞過程中起重要作用，包括細胞周期、增殖、分化和細胞死亡[49]。一些對斑馬魚和小鼠的研究均表明了HDAC與前腎和后腎的發(fā)育有關(guān)。使用HDAC抑制劑處理斑馬魚胚胎中腎祖細胞數(shù)量增加，最終因腎祖細胞增生而導致腎功能受損[50]。將E13.5的小鼠腎臟用Scriptaid (I類和II類HDAC的抑制劑)培養(yǎng)后，后腎發(fā)育所必需的轉(zhuǎn)錄因子表達受到抑制，細胞正常的增殖和凋亡受到影響，最終導致腎臟發(fā)育不良[51]。這些研究提示HDAC對調(diào)節(jié)腎臟發(fā)育至關(guān)重要。有研究表明，高血糖可通過抑制信號轉(zhuǎn)導從而加劇HDAC4的作用，導致足細胞中蛋白質(zhì)脫乙酰基及蛋白質(zhì)降解，最終導致腎功能障礙[52]。也有研究發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑治療可通過刺激小鼠腎臟和基因的轉(zhuǎn)錄來抑制鈣轉(zhuǎn)運相關(guān)基因Claudin-14的表達，從而減少小鼠尿鈣排泄[53]。這提示miRNA與HDAC的相互影響及其對下游靶基因的影響可能在腎臟穩(wěn)態(tài)中起重要作用。雖然很少有報道具體研究它們在腎臟發(fā)育中的作用機制，但這些證據(jù)提供了miRNA和HDAC之間的互作與腎臟發(fā)育的聯(lián)系，這也是值得我們未來深入研究的一個方向。

3 腎臟miRNA表達改變與腎臟發(fā)育異常

如前所述，一些研究通過敲除腎臟局部特定細胞譜系中miRNA生物合成關(guān)鍵酶的方法，探究了miRNA介導的基因調(diào)節(jié)在腎臟發(fā)育中的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，缺乏miRNA動物的腎臟表型出現(xiàn)各種先天性腎臟和泌尿道異常(congenital anomalies of kidney and urinary tract, CAKUT)[21]。那么，miRNA是否在胎兒腎臟發(fā)育異常的機制中發(fā)揮重要作用？這個問題在近年來引起了越來越多研究者的關(guān)注。

3.1 引起腎臟發(fā)育異常的因素

近幾十年的科學研究使人們對腎臟發(fā)育異常的認知越來越透徹。研究表明，遺傳變異和胎兒環(huán)境的改變是導致胎兒腎臟異常發(fā)育的主要因素[54]。

3.1.1 遺傳變異

染色體異常、拷貝數(shù)變異和單基因遺傳異常是導致CAKUT的最常見因素。目前，相關(guān)的人群研究和動物研究已證實了多個與CAKUT發(fā)病相關(guān)的基因，如、、、、和等[55]。其中常染色體顯性突變是CAKUT 最常見的單基因病因，常與腎臟發(fā)育不全及無功能的多囊性發(fā)育不良腎臟有關(guān)[56]。另外，的雙等位基因失活基因突變與最嚴重的CAKUT表現(xiàn)即雙側(cè)腎發(fā)育不全有關(guān)[57]。此外，突變或表達異常多見于腎臟發(fā)育缺損或發(fā)育不良[58]；/的突變多與腮–耳–腎綜合征有關(guān)[58]。

3.1.2 胎兒環(huán)境改變

胎兒環(huán)境改變是誘發(fā)CAKUT和腎臟發(fā)育遲緩的另一個重要因素[59]。大量研究表明，孕期暴露于不良環(huán)境可影響腎臟發(fā)育，導致腎單位數(shù)量降低，腎功能下降，并存在成年高血壓和慢性腎臟病編程[60]。這些因素包括孕婦營養(yǎng)不良[61]、胎盤供血不足[62]、孕婦糖尿病[63]、糖皮質(zhì)激素[64]、尼古丁[65]、酒精[66]、維生素A缺乏癥[67]以及孕婦用藥暴露(例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗生素、霉酚酸酯、抗癲癇藥物和環(huán)磷酰胺)等[60,63,68,69]，其影響機制也得到了較為充分研究。

研究表明，母鼠孕期低蛋白飲食(low protein diet, LP)可致子代宮內(nèi)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retar-dation, IUGR)，并表現(xiàn)有腎臟發(fā)育不良，可能與RAS抑制及Na+-ATP酶活性升高等有關(guān)[61]。本實驗的系列動物研究也證實，孕期咖啡因、乙醇、尼古丁、地塞米松等外源物暴露均可影響胎兒腎臟RAS相關(guān)基因表達，導致子代腎臟發(fā)育不良[64,70~72]。此外，我們發(fā)現(xiàn)孕期咖啡因暴露也可通過KLF4低表達編程引發(fā)子代足細胞發(fā)育毒性，進而導致成年腎臟疾病易感[73]。而在孕期乙醇暴露的IUGR動物模型中，“GC-IGF1”軸編程改變也對腎臟發(fā)育不良及成年后腎小球硬化易感起到了至關(guān)重要的作用[70]。另外也有研究也提出，母親吸煙可引起腎臟氧化應激、線粒體變化，對后代成年腎結(jié)構(gòu)、血壓、尿鈉排泄造成影響[63]。此外，孕期地塞米松暴露也可通過影響Wnt4表達，進而影響TGF-β表達，導致細胞凋亡增加、促凋亡基因增加及抗凋亡基因降低，進而造成腎單位數(shù)減少[74]。

3.2 miRNA表達的改變可能與參與腎臟發(fā)育異常

近年來，大量研究已表明miRNA表達失調(diào)與各種生物體和器官系統(tǒng)的發(fā)育缺陷表型有關(guān)。一些研究也提供了miRNA參與腎臟異常發(fā)育發(fā)病機制的證據(jù)。

3.2.1 遺傳變異所致腎臟異常發(fā)育中的miRNA

基因測序技術(shù)為基因組學的研究提供了便利，推動了miRNA在疾病中的相關(guān)研究。目前，只有少數(shù)研究在miRNA與特定的遺傳變異的腎臟疾病之間建立了明確的聯(lián)系。Jovanovic等[75]通過對19名CAKUT患者和9名對照的輸尿管組織樣本中收集的全基因組表達數(shù)據(jù)進行分析，鑒定出了7種可能在CAKUT中發(fā)揮潛在作用的miRNA：、、、、、和。其中被驗證在CAKUT患者組織中表達顯著增加，且可能與對腎臟和尿道正常發(fā)育至關(guān)重要的生物學過程有關(guān)[75]。但仍需進行進一步的功能分析以揭示這些特定miRNA在腎臟異常發(fā)育中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，簇在胚胎的正常發(fā)育中似乎是必不可少的，其缺失可導致人類發(fā)育障礙的Feingold綜合征，其特征包括腎臟發(fā)育缺陷[76]。此外多項研究表明，在多種多囊腎病小鼠模型中簇被上調(diào)，而簇的失活減慢了囊腫的增殖[77]。這主要是因為簇靶向抑制囊性腎臟疾病基因，包括、和。另一個被認為與常染色體顯性遺傳性多囊腎病有關(guān)的miRNA是，其在患有多囊腎病(polycystic kidney disease, PKD)的人和鼠的囊腫中表達增加。加劇囊腫生長的潛在機制可能涉及直接抑制促凋亡的腫瘤抑制因子PDCD4[78]。這些研究表明，miRNA是腎臟發(fā)育相關(guān)疾病發(fā)病機制的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑之一。

3.2.2 環(huán)境因素所致腎臟異常發(fā)育中的miRNA

在環(huán)境因素引起的腎臟異常發(fā)育中，miRNA的調(diào)控作用也可能起著關(guān)鍵作用。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，懷孕的母鼠給予miRNA抑制劑后，在子代腎臟等臟器中可檢測到miRNA水平持續(xù)顯著降低。這表明孕期服用的一些可誘導miRNA表達的藥物(如基于多西環(huán)素的四環(huán)素控制的反式激活劑和基于他莫昔芬的雌激素受體系統(tǒng))可憑借母體-胎盤-胎兒傳遞，進而影響子代腎臟中miRNA表達[79]。此外，一項關(guān)于母體蛋白攝食限制的動物研究發(fā)現(xiàn)，LP后代大鼠(Rattus norvegicus)腎小球中一些miRNA顯著下調(diào)，如(71%)、(50%)、(60%)和(59%)[80]。雖然這些研究未探究miRNA表達失調(diào)與子代腎臟發(fā)育異常的直接關(guān)系，但其表明了miRNA與環(huán)境因素所致腎臟異常發(fā)育的關(guān)聯(lián)。更多miRNA的具體作用仍需得到更多的關(guān)注。

4 結(jié)語與展望

近些年來，miRNA作為腎臟發(fā)育和疾病中的重要調(diào)控分子備受研究者關(guān)注。隨著研究的不斷深入，越來越多的miRNA被發(fā)現(xiàn)在腎臟發(fā)育中差異表達，它們可通過影響關(guān)鍵生長因子或相關(guān)信號通路來參與腎臟發(fā)育過程。Drosha或Dicer等敲除的研究及腎臟發(fā)育相關(guān)疾病中的研究也提示了miRNA在腎臟發(fā)育中是必不可少的。但是，仍然存在許多問題需要解決：Drosha或Dicer的敲除可影響全部miRNA表達的改變，而單個miRNA或某miRNA簇參與腎臟發(fā)育過程的具體作用機制仍不明確；此外，miRNA在腎臟發(fā)育異常相關(guān)疾病中的確切作用仍然未知。未來的工作應側(cè)重于闡明腎臟發(fā)育過程中單個或一系列miRNA的具體功能，了解其調(diào)控生理和在病理過程中的作用的精確機制，并充分利用先進的測序技術(shù)來探究在腎臟發(fā)育異常相關(guān)疾病中起關(guān)鍵作用的miRNA。腎臟發(fā)育中miRNA相關(guān)基因網(wǎng)絡的構(gòu)建將有助于進一步了解其在腎臟發(fā)育及相關(guān)疾病中的作用，并有望提出更具臨床應用價值的腎臟疾病早期預警標志物及治療靶標。

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The role of miRNA in kidney development

Xiaoqi Zhao, Ying Ao, Haiyun Chen, Hui Wang

MicroRNAs (miRNAs)are endogenous small non-coding RNAs (19–25 nucleotides) that negatively regulate gene expression at the post transcriptional level by binding to complementary target sequences in the target mRNA. miRNAs play an important role in a wide range of biological processes, including organ development. Recent studies have shown that some miRNAs are highly expressed in the kidney and are closely related to kidney development and diseases, suggesting that miRNAs are important regulators in kidney physiology and pathology. This review will focus on the research progress of miRNA in kidney development, and discuss the role of miRNAs in the occurrence and development of renal dysplasia, which will provide a reference for the diagnosis and research of diseases related to kidney development.

microRNAs; kidney development; kidney dysplasia; mechanism; diagnosis

2020-07-16;

2020-09-30

國家自然科學基金項目(編號：81872943, 81220108026, 81430089, 81001466)，湖北省衛(wèi)計委項目(編號：WJ2017M002)和湖北省自然科學基金項目(編號：2017CFB649)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 81872943, 81220108026, 81430089, 81001466), Hubei Province health and Family Planning Scientific Research Project (No. WJ2017M002) ,and the Natural Science Foundation of Hubei Province (No. 2017CFB649)]

趙曉琪，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：腎臟發(fā)育毒理。E-mail: xiaoqizhao@whu.edu.cn

敖英，博士，副教授，碩士生導師，研究方向：腎病的發(fā)育起源及藥物防治，腎臟發(fā)育毒理。E-mail: yingao@whu.edu.cn

10.16288/j.yczz.20-112

https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20201019.1107.001.html

URI: 2020/10/20 15:09:09

(責任編委: 陳帥)