王琰
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抑制膽固醇合成促進(jìn)能量消耗并改善代謝綜合征
王琰
武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,武漢 430072
生命活動(dòng)是由一系列復(fù)雜有序的化學(xué)反應(yīng)構(gòu)成,生命活動(dòng)的維持需要抵抗系統(tǒng)性的熵增趨勢(shì),可以說(shuō)生命以“負(fù)熵”為生!所有生命體都需要持續(xù)從外界獲取能量與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行做功,而能量與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給具有時(shí)間與空間限制。在漫長(zhǎng)的演化過(guò)程中,生命體進(jìn)化出精細(xì)的分子機(jī)制,以感知機(jī)體能量與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)狀態(tài),調(diào)節(jié)體內(nèi)能量物質(zhì)的儲(chǔ)存與利用。動(dòng)物體內(nèi),糖原和甘油三酯是兩大類(lèi)主要的能量?jī)?chǔ)存形式。進(jìn)食等能量充足狀態(tài)促進(jìn)胰島素的分泌,抑制胰高血糖素的分泌,從而促進(jìn)糖原與脂質(zhì)的合成。而饑餓等能量缺乏狀態(tài)抑制胰島素的分泌,促進(jìn)胰高血糖素的增加,從而促進(jìn)糖原與脂質(zhì)的水解與氧化[1]。
膽固醇是生命體重要的結(jié)構(gòu)與信號(hào)分子,是細(xì)胞增殖與維持其生命活動(dòng)的基本元件,幾乎所有細(xì)胞都具有合成膽固醇的能力。人體所需膽固醇中,約1/3從食物中攝取,2/3依靠?jī)?nèi)源合成,其中肝臟是膽固醇合成最主要器官。3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMGCR)是膽固醇合成限速酶。當(dāng)外源膽固醇攝取不足時(shí),一方面激活膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋2 (SREBP2)的轉(zhuǎn)錄活性,增加膽固醇合成通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá),同時(shí)增強(qiáng)HMGCR蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性,進(jìn)而增加機(jī)體內(nèi)源膽固醇的合成;而當(dāng)外源膽固醇攝取過(guò)量時(shí),會(huì)抑制SREBP2通路的轉(zhuǎn)錄活性,并促進(jìn)泛素連接酶gp78介導(dǎo)的HMGCR泛素化降解,降低內(nèi)源膽固醇的合成[2]。膽固醇的這一負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路對(duì)維持機(jī)體膽固醇水平至關(guān)重要(圖1)。
膽固醇的合成涉及30余步化學(xué)反應(yīng),是一個(gè)高耗能過(guò)程。因此饑餓等能量缺乏狀態(tài)抑制內(nèi)源膽固醇的合成,而進(jìn)食等能量充足狀態(tài)激活其內(nèi)源合成。機(jī)體感知營(yíng)養(yǎng)與能量狀態(tài),調(diào)節(jié)葡萄糖與甘油三酯儲(chǔ)存與利用的分子機(jī)制已有深入研究,而機(jī)體如何感知營(yíng)養(yǎng)與能量狀態(tài),進(jìn)而調(diào)節(jié)膽固醇合成的分子機(jī)制尚不清楚。2020年11月11日,武漢大學(xué)宋保亮課題組的研究結(jié)果首次揭示了肝臟感知胰島素和葡萄糖信號(hào),通過(guò)mTORC1-USP20信號(hào)通路,促進(jìn)HMGCR的去泛素化而提高其穩(wěn)定性,進(jìn)而增加膽固醇合成的作用機(jī)制。抑制該通路導(dǎo)致機(jī)體能量損耗,以產(chǎn)熱形式釋放,抵抗食物誘導(dǎo)的體重增加,改善血脂、胰島素敏感性等代謝綜合征表型,為該類(lèi)疾病的治療提供了新的重要思路[3]。
該項(xiàng)研究起始于一個(gè)日?,F(xiàn)象,即進(jìn)食后膽固醇合成顯著提高。他們發(fā)現(xiàn)進(jìn)食主要增加膽固醇合成限速酶HMGCR的蛋白質(zhì)水平,隨后研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)食后的肝臟裂解液能夠降低HMGCR的泛素化水平,表明肝臟中存在HMGCR的去泛素化酶。通過(guò)篩選所有已知去泛素化酶,發(fā)現(xiàn)USP20是唯一能夠作用于HMGCR的去泛素化酶。在肝臟特異性USP20的基因敲除小鼠中,進(jìn)食誘導(dǎo)的HMGCR蛋白水平的增加被完全抑制,同時(shí)進(jìn)食后膽固醇的合成也顯著下降,表明USP20是調(diào)節(jié)進(jìn)食后膽固醇合成的重要分子。
該研究進(jìn)一步通過(guò)精細(xì)的生化手段證明,進(jìn)食通過(guò)Insulin-AKT, Glucose-AMPK信號(hào)通路協(xié)同激活mTORC1的活性,促進(jìn)USP20第132位和134位絲氨酸的磷酸化,從而促進(jìn)USP20與HMGCR復(fù)合體的形成,降低HMGCR的泛素化水平,從而增加HMGCR蛋白水平,促進(jìn)膽固醇合成。去泛素化酶USP20與HMGCR的相互作用需要泛素化酶gp78的參與,而后者在膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)HMGCR泛素化降解過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。這一結(jié)果表明gp78與USP20這一對(duì)泛素化酶和去泛素化酶是機(jī)體感知不同能量與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)狀態(tài),調(diào)控膽固醇合成的核心元件(圖1)。有趣的是,該研究還發(fā)現(xiàn)抑制USP20的活性在導(dǎo)致膽固醇合成下降的同時(shí),促進(jìn)膽固醇合成中間物3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A (HMG- CoA)向琥珀酸的轉(zhuǎn)化,進(jìn)而增加機(jī)體能量消耗與產(chǎn)熱,抵抗食物誘導(dǎo)的體重增加,改善機(jī)體的糖耐受與胰島素敏感性、降低血脂,為高血脂、糖尿病的治療提供了新的重要思路。利用HMGCR(K248R) 基因定點(diǎn)突變(Knock-in)小鼠,他們證明這些代謝表型的改善完全依賴(lài)于對(duì)HMGCR的調(diào)節(jié),表明USP20主要通過(guò)HMGCR調(diào)節(jié)膽固醇合成與能量代謝平衡。
圖1 SCAP-SREBP2通路介導(dǎo)的膽固醇負(fù)反饋調(diào)節(jié)與mTORC1-USP20通路介導(dǎo)的胰島素與葡萄糖感知共同調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇合成
甾醇類(lèi)物質(zhì)通過(guò)抑制SREBP切割活化蛋白(SCAP)與SREBP2復(fù)合體向高爾基的轉(zhuǎn)運(yùn)抑制SREBP2的轉(zhuǎn)錄活性,同時(shí)促進(jìn)gp78依賴(lài)的HMGCR的泛素化降解,從而抑制膽固醇的合成。細(xì)胞通過(guò)mTORC1復(fù)合體感知機(jī)體胰島素與葡萄糖狀態(tài),通過(guò)USP20增加HMGCR蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,進(jìn)而促進(jìn)膽固醇的合成。:甾醇響應(yīng)原件;:低密度脂蛋白受體。
膽固醇吸收(,)[5,6]、運(yùn)輸(,,,)[1,7~9]、合成(,)[1,10,11]與外排(/)[12]相關(guān)基因或基因組位點(diǎn)的遺傳突變均能導(dǎo)致膽固醇代謝異常。針對(duì)NPC1L1的抑制劑Ezetimibe[13],PCSK9的抑制性抗體[14,15],HMGCR的抑制劑他汀類(lèi)藥物[16]已成為治療各類(lèi)高膽固醇血癥和心腦血管疾病的一線(xiàn)臨床用藥。該項(xiàng)研究首次將膽固醇合成調(diào)節(jié)與能量代謝平衡聯(lián)系起來(lái),不僅揭示了機(jī)體感知能量與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),調(diào)節(jié)膽固醇合成的分子機(jī)制,也為肥胖、高血脂、糖尿病等疾病的治療提供了新的視角。尤為重要的是,針對(duì)USP20的抑制劑(GSK2643943A)在小鼠中顯著降低進(jìn)食后膽固醇合成與高脂食物誘導(dǎo)的體重增加,同時(shí)具有提高機(jī)體胰島素敏感性、改善代謝綜合征等治療效果,為后續(xù)藥物研發(fā)提供重要理論依據(jù)。
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2020-11-11;
2020-11-12
王琰,博士,教授,研究方向:人類(lèi)遺傳與脂質(zhì)代謝。E-mail: Wang.y@whu.edu.cn
10.16288/j.yczz.20-378
2020/11/17 15:33:46
URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20201117.1405.001.html
(責(zé)任編委: 黃勛)