王 丹 張亞男 馬尚寅 朱 嵐 李文妍 羅 璇 肖云峰（.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)處呼和浩特 0007；.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院質(zhì)量管理處 呼和浩特 0007；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 呼和浩特 0000）

維生素D受體（Vitmin D Receptor，VDR）通過(guò)與維生素D（Vitmin D ，VD）的主要活性代謝產(chǎn)物 1，25-（OH）2D3結(jié)合，調(diào)控相應(yīng)DNA序列基因的表達(dá)，在調(diào)節(jié)鈣磷代謝、組織細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、維持體內(nèi)礦物質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡、炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著重要的作用[1]。近年來(lái)，VDR基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymophism，SNP）與疾病的相關(guān)性研究成為熱點(diǎn)，從1989年科學(xué)家們利用限制性內(nèi)切酶對(duì)ApaI位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性研究開(kāi)始[2]，不斷地對(duì) EcoRV、BsmI、TaqI、Tru9I、ForkI等位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行研究，已經(jīng)證實(shí)VDR基因多態(tài)性可能影響多種疾病的易感性，如骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病、心血管疾病、腫瘤和肺結(jié)核等[3]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，VDR基因單核苷酸多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。

1 維生素D受體基因多態(tài)性

1.1 維生素D及其受體的結(jié)構(gòu)與功能：維生素D是一種類固醇衍生物，本身不直接作用于靶器官，而是在一系列酶的代謝下轉(zhuǎn)化成活性形式1，25-（OH）2D3[4]，在機(jī)體鈣磷代謝及內(nèi)分泌、呼吸、循環(huán)、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[5]。人體血清中的維生素D來(lái)源有兩種，少部分是經(jīng)食物攝入，大部分是通過(guò)光照合成。在紫外線B（波長(zhǎng)290～315 nm）的照射下，皮膚中的7-脫氫膽固醇被轉(zhuǎn)化為維生素D的前體D3，繼而轉(zhuǎn)化為維生素D3，然后維生素D3在CYP2R1和CYP27A1兩種肝微粒體酶的作用下轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的25（OH）D，此物與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后，在腎臟CYP27B1酶的作用下轉(zhuǎn)化成活性形式的1，25-（OH）2D3，此物與維生素D受體結(jié)合，形成 1，25-（OH）2D3-VDR 受體-配體復(fù)合物，從而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)[16]。維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）在機(jī)體多數(shù)細(xì)胞、組織、器官中分布，通過(guò)信號(hào)通路的傳導(dǎo)參與對(duì)靶基因的調(diào)控，在細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、凋亡、免疫反應(yīng)、血管生成及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用[7]。

維生素D受體類型有兩種，分別為膜受體（VDRm）和核受體（VDRn），因?yàn)槟な荏w的作用發(fā)生和消失都很短暫，不依賴活性蛋白質(zhì)生成和基因表達(dá)，所以VDR要想發(fā)揮作用主要是通過(guò)核受體完成的。VDR蛋白從N端到C端分為六個(gè)區(qū)即A區(qū)到E區(qū)：A+B區(qū)為轉(zhuǎn)錄激活自主調(diào)節(jié)功能區(qū)；C區(qū)為DNA結(jié)合區(qū)；D區(qū)具有免疫原性；E 區(qū)是VDR 與 1，25-（OH）2D3結(jié)合的主要部位[8]。維生素D受體在全身器官、組織、細(xì)胞中均有分布，與配體結(jié)合后能產(chǎn)生一系列信號(hào)通路，參與許多靶基因的調(diào)控，在細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、死亡、血管生成、炎癥、免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用[9]。

1.2 維生素D及其受體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用：維生素D在神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化、腦內(nèi)鈣信號(hào)傳導(dǎo)、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)中具有重要的作用，另外它還可能改變神經(jīng)傳遞和突觸的可塑性。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與多種神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。Langub等人發(fā)現(xiàn)，大腦中存在功能性的VDR，當(dāng)它與配體結(jié)合時(shí)，能夠特異性地結(jié)合DNA反應(yīng)元件，參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展[10]。Eyles等人也在大腦中發(fā)現(xiàn)了維生素D受體，維生素D在發(fā)育的大腦中起著神經(jīng)激素的作用[11]。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，活性形式的維生素D促進(jìn)了初級(jí)海馬細(xì)胞的神經(jīng)突生長(zhǎng)[12]。另外，VD可以保護(hù)不成熟的神經(jīng)元避免受到無(wú)緩沖鈣和活性氧的神經(jīng)毒性。這主要通過(guò)下調(diào)L型電壓敏感型鈣通道和刺激細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白。由此可見(jiàn)，無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是人體實(shí)驗(yàn)，越來(lái)越多的證據(jù)表明合適的維生素D水平可以促進(jìn)大腦的健康發(fā)育。而從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面考慮，維生素D價(jià)格便宜且容易獲取，研究其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的生物學(xué)效應(yīng)及藥理學(xué)機(jī)制意義深遠(yuǎn)。

維生素D會(huì)增加神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病的易感性。Wrzosek M等人發(fā)現(xiàn)維生素D的缺乏可導(dǎo)致帕金森病、多發(fā)性硬化、精神分裂癥、癲癇、血管性癡呆及卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率增加[13]。McGrath等人研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充VD可以減少精神分裂癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[14]。另外，Smolders J等人研究發(fā)現(xiàn)維生素D通過(guò)免疫途徑參與了多發(fā)性硬化的發(fā)病機(jī)制，維生素D通過(guò)抑制IFN-9和IL-2的產(chǎn)生并直接通過(guò)干擾小膠質(zhì)細(xì)胞而起到調(diào)節(jié)免疫的作用，從而預(yù)防或減緩多發(fā)性硬化疾病的進(jìn)展[15]。一項(xiàng)對(duì)敲除VDR基因的小鼠進(jìn)行化學(xué)誘發(fā)癲癇的研究證實(shí)了VDR基因敲除增加了癲癇的易感性[16]。Rimmelzwaan等人進(jìn)行Meta分析對(duì)比帕金森病患者與健康對(duì)照組人群的平均血清25（OH）D濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕金森病患者平均血清 25（OH）D濃度為11.6 μg/mL，低于健康對(duì)照人群[17]。Kumar等人研究發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病的動(dòng)物在Y型迷宮中認(rèn)知辨別能力受損，在服用維生素D3后，不僅能恢復(fù)膽堿能受體的表達(dá)，而且能改善認(rèn)知功能障礙[18]。來(lái)自英國(guó)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，低25（OH）D3與認(rèn)知功能障礙存在顯著的相關(guān)性[19]。在囊括了226篇文獻(xiàn)的Meta分析中提到，前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，維生素D缺乏與阿爾茨茨海默癥（AD）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。考慮到維生素D的安全性且及成本效益，補(bǔ)充維生素D對(duì)預(yù)防AD和癡呆的潛在有益影響應(yīng)引起神經(jīng)學(xué)家和老年病學(xué)家的注意和評(píng)估[20]。Matthew R Durk等人發(fā)現(xiàn)，維生素D可以減少小鼠腦β淀粉樣蛋白，從而提高阿爾茨海默癥小鼠的認(rèn)知能力[21]。Afzal等人研究發(fā)現(xiàn)，缺乏維生素D可以使糖尿病、高血壓、高脂血癥等代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而使血管性癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。Brondum等人所做的一項(xiàng)Meta分析表明，低濃度的25（OH）D可直接增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)[23]。Lemire等人所做的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可以減少細(xì)胞的氧化損傷，其可能的機(jī)制是減少細(xì)胞自由基的產(chǎn)生、抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的合成及提高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的活性[24]。此外，研究表明維生素D可能通過(guò)調(diào)節(jié)IL和促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而在周?chē)窠?jīng)病變[25]、亨廷頓氏病[26]、良性陣發(fā)性位置性眩暈[27]等疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體廣泛存在于神經(jīng)細(xì)胞中。在嚙齒類動(dòng)物中，VDR免疫反應(yīng)已被證明在白質(zhì)內(nèi)的少突膠質(zhì)細(xì)胞中占優(yōu)勢(shì)[28]。另外有證據(jù)表明，維生素D受體在大鼠的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中廣泛存在[29]。在人體神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)同樣發(fā)現(xiàn)了VDR及1-羥化酶的分布[30]。Tague等研究發(fā)現(xiàn)，VDR存在于視神經(jīng)上核、視神經(jīng)旁三核及外圍神經(jīng)元[31]。這些結(jié)論為維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生中起到重要作用提供了生理基礎(chǔ)。然而，不同的年齡、性別、種族等因素均會(huì)影響維生素D受體與配體的結(jié)合，從而影響對(duì)維生素D的敏感性，需要探討維生素D受體基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)。

1.3 維生素D受體基因多態(tài)性：VDR基因位于22號(hào)染色體12q13，由9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成，長(zhǎng)度約為75 kb，是一種配體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，其編碼的蛋白屬于核受體超家族成員。在維生素D的激活下，VDR與DNA上的激素反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)控靶基因的表達(dá)[32]。越來(lái)越多的證據(jù)表明維生素D受體存在單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），通過(guò)影響受體配體結(jié)合從而影響VD的生物學(xué)活性。目前VDR信號(hào)通路中SNP研究最為廣泛的是 FokI、BsmI、ApaI、TaqI和 Cdx2。其中，F(xiàn)okI位于VDR基因外顯子2，能編碼產(chǎn)生大小和活性不同的蛋白質(zhì)，其SNP位點(diǎn)為rs2228570。BsmI與ApaI均位于VDR基因內(nèi)含子8，SNP位點(diǎn)分別為rs1544410和rs7975232，有研究認(rèn)為BsmI與A－paI并不影響VDR、mRNA和蛋白質(zhì)的含量，但可能促進(jìn)VDR、mRNA的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性，從而使維生素D受體的活性增加[33]。TaqI位于VDR基因外顯子9，SNP位點(diǎn)為rs731236，TaqI多態(tài)性使得VDR基因的第352個(gè)密碼子出現(xiàn)ATC-ATT突變，然而突變前后的密碼子均編碼異亮氨酸，并不影響VDR的氨基酸序列[34]。Cdx2基因位于染色體13q12-13的1a啟動(dòng)子區(qū)域，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子及311個(gè)單氨基酸，長(zhǎng)度為22～23kb，SNP位點(diǎn)為rs11568820。

2 維生素D受體基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系

2.1 FokI位點(diǎn)基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系：FokI（rs2228570）位點(diǎn)有兩種可能的等位基因，即存在FokI限制性內(nèi)切酶的f（T）位點(diǎn)和不存在FokI限制性內(nèi)切酶的F（C）位點(diǎn)[35]。FokI單核苷酸基因多態(tài)性發(fā)生在VDR基因的5，末端，它將第一密碼子的核苷酸序列從ATG改變?yōu)锳CG，從而使蛋白質(zhì)的大小比正常情況下減少了3個(gè)氨基酸，導(dǎo)致對(duì)1，25（OH）2D的親和力降低。FokI基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病易感性的關(guān)系多次被研究，研究最多的是與帕金森病的相關(guān)性，其次為阿爾茨海默病、癲癇、血管性癡呆和特發(fā)性震顫。

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)okI T等位基因與神經(jīng)保護(hù)有關(guān)，而C等位基因可能使帕金森病、多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默癥等神經(jīng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[36，37]。Niuet等人發(fā)現(xiàn)維生素D受體FokI基因位點(diǎn)CC基因型會(huì)增加帕金森病的患病風(fēng)險(xiǎn)[38]。在一項(xiàng)以研究中國(guó)人群中VDR多態(tài)性與帕金森病相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，VDR rs2228570 C等位基因與中國(guó)人群中帕金森病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[39]。To..ro..k等人在匈牙利人群的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)okI位點(diǎn)等位基因C與PD有相關(guān)性[40]。但有一項(xiàng)研究例外，在一項(xiàng)關(guān)于FokI多態(tài)性與帕金森病相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)okI F等位基因比f(wàn)等位基因有更好的腸鈣吸收。因此，具有FokI F等位基因的人群被認(rèn)為具有較高的維生素D水平，F(xiàn)okI F等位基因發(fā)揮帕金森病易感性的保護(hù)作用[41]。由此可見(jiàn)，從目前研究來(lái)看，除Young Ho Lee等人的研究外，其余大多數(shù)研究表明FokI f（T）等位基因與神經(jīng)保護(hù)有關(guān)，而F（C）等位基因可能增加帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。

Daniel等研究發(fā)現(xiàn)FokI與女性多發(fā)性硬化（MS）風(fēng)險(xiǎn)有弱相關(guān)性，但仍需進(jìn)一步研究VDR多態(tài)性改變?cè)贛S病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制中的作用[42]。Manjunath等人在亞洲人群中的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，具有FokI ff基因型的人群較具有FF基因型的人群患血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加[43]。一項(xiàng)關(guān)于VDR基因多態(tài)性與特發(fā)性震顫的研究得出，較短型的C等位基因?qū)S生素D的活性形式有較強(qiáng)的親和力，T等位基因產(chǎn)生較長(zhǎng)的VDR蛋白，與維生素D的親和力較低，可能導(dǎo)致特發(fā)性震顫的發(fā)生[44]。以上兩項(xiàng)研究與FokI f（T）等位基因與神經(jīng)保護(hù)有關(guān)，而F（C）等位基因可能增加帕金森病、血管性癡呆等疾病的風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論相反。

雖然VD缺乏癥在癲癇患者中非常普遍，而且越來(lái)越多的證據(jù)表明VD在癲癇的發(fā)展中起作用，但關(guān)于癲癇與VDR基因變異可能的關(guān)系，目前研究較少。現(xiàn)有的研究只有Pei Jiang等人所做的關(guān)于VDR多態(tài)性與兒童顳葉癲癇（TLE）易感性的關(guān)系，結(jié)果顯示，F(xiàn)okI AC基因型的頻率明顯高于對(duì)照組[45]。而目前還未有數(shù)據(jù)表明VDR多態(tài)性與特發(fā)性癲癇的易感性存在關(guān)聯(lián)。

綜上所述，F(xiàn)okI f（T）等位基因與神經(jīng)保護(hù)有關(guān)，而F（C）等位基因可能增加帕金森病、血管性癡呆、癲癇的風(fēng)險(xiǎn)；與之相反的是，F(xiàn)okI f（T）等位基因可能增加血管性癡呆和特發(fā)性震顫的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 BsmI位點(diǎn)基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系：BsmI（rs1544410）位點(diǎn)位于3'端第8內(nèi)含子，其突變是G（b）等位基因被A（B）等位基因取代。研究發(fā)現(xiàn)，BsmI（rs1544410）位點(diǎn)基因多態(tài)性雖然不改變氨基酸序列而產(chǎn)生所謂的沉默突變，但是據(jù)報(bào)道，BsmI突變會(huì)使得VDR mRNA的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性下降[46]。結(jié)果表明，BsmI與poly（A）尾處于一個(gè)強(qiáng)連鎖不平衡（LD）中，通過(guò)改變mRNA的穩(wěn)定性可以對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生影響[47]。現(xiàn)有對(duì)BsmI多態(tài)性的研究以對(duì)骨質(zhì)疏松、糖尿病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病易感性最多。但在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究較少，主要是研究其增加抗癲癇藥物對(duì)人體產(chǎn)生的不良反應(yīng)、對(duì)抑郁癥的影響以及對(duì)帕金森病的影響。

Kanitpong等人研究發(fā)現(xiàn)，攜帶BsmI多態(tài)性的癲癇患者服用丙戊酸鈉會(huì)導(dǎo)致血管危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)增加[48]。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體BsmI基因位點(diǎn)BB基因型多態(tài)性可增加長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物導(dǎo)致絕經(jīng)前婦女癲癇患者骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)，這種作用可能是通過(guò)維生素D-副甲狀腺素途徑介導(dǎo)的[49]。一項(xiàng)VDR基因變異是否與老年人的認(rèn)知功能和抑郁癥狀有關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，BsmI和TaqI多態(tài)性的攜帶者在注意力和記憶力方面有缺陷。BsmI和TaqI多態(tài)性的攜帶者更容易發(fā)生與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能退化[50]。一項(xiàng)對(duì)VDR ApaI、BsmI、TaqI和FokI多態(tài)性與帕金森病的關(guān)系進(jìn)行薈萃分析結(jié)果表明，BsmI和FokI多態(tài)性與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而ApaI、TaqI多態(tài)性與該病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性。但仍需要設(shè)計(jì)樣本量更大的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)這些相關(guān)性[51]。

2.3 Cdx2位點(diǎn)基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系：Cdx2（rs11568820）位點(diǎn)位于染色體13q12-13的1a啟動(dòng)子區(qū)域，包含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子及311個(gè)單氨基酸，全長(zhǎng)22～23kb[52]。體外研究發(fā)現(xiàn)，A等位基因比G等位基因能夠更有效地結(jié)合Cdx2蛋白[53]。

Bck F等人對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，Cdx2存在于小鼠胚胎的胚層和神經(jīng)管中，誘導(dǎo)器官的發(fā)生和細(xì)胞的分化。而且在成年小鼠的小腸上皮細(xì)胞及結(jié)腸腺上皮細(xì)胞中均有穩(wěn)定的分布[54]。眾多研究表明，Cdx2還在消化道、泌尿生殖道、頭頸部等腫瘤中有不同程度的表達(dá)，在消化道腫瘤中表達(dá)最強(qiáng)[55]。其基因多態(tài)性a等位基因?qū)钦埏L(fēng)險(xiǎn)有保護(hù)作用[56]，AA攜帶者對(duì)T2DM和胰島素分泌受損具有更高的易感性[57]。可見(jiàn)目前對(duì)于Cdx2的多態(tài)性的研究主要集中在對(duì)腫瘤、骨質(zhì)疏松、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病的影響，而在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中尤其是癲癇中的研究很少。在一項(xiàng)關(guān)于Cdx2多態(tài)性與自閉癥易感性關(guān)系的研究中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病例組與對(duì)照組的基因型和等位基因頻率存在差異[58]。

2.4 ApaI位點(diǎn)及TaqI位點(diǎn)基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系：VDRApaI（rs7975232）位于BsmI附近的內(nèi)含子8中，其多態(tài)性結(jié)果是一個(gè)C等位基因被A等位基因取代。 TaqI（rs731236）位點(diǎn)多態(tài)性位于第9號(hào)外顯子（最后一個(gè)）的第352密碼子，與BsmI相似，TaqI也具有多態(tài)性產(chǎn)生沉默突變，這種沉默突變的特征是通過(guò)C到T的替換，導(dǎo)致ATC到ATT密碼子的變化，并導(dǎo)致異亮氨酸的沉默密碼子改變[59]。

到目前為止，關(guān)于ApaI位點(diǎn)及TaqI位點(diǎn)基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系有一些研究，但得出的陽(yáng)性結(jié)果較少。比如Daniel等人在對(duì)ApaI、BsmI和TaqI VDR基因多態(tài)性分析與斯洛伐克多發(fā)性硬化癥有無(wú)關(guān)系的研究中并未發(fā)現(xiàn)ApaI位點(diǎn)多態(tài)性與多發(fā)性硬化的聯(lián)系[60]。同樣，Niu和Kang等人通過(guò)研究也未發(fā)現(xiàn)ApaI及TaqI基因多態(tài)性與帕金森病易感性有關(guān)聯(lián)[61，62]。而僅有一篇文獻(xiàn)表明ApaI位點(diǎn)及TaqI位點(diǎn)基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在聯(lián)系：該研究為在高強(qiáng)度紫外線照射下，發(fā)現(xiàn)ApaI位點(diǎn)的GG基因型及TaqI位點(diǎn)的TT基因型可降低帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)[63]。

3 小結(jié)與展望

近年來(lái)，維生素D受體基因多態(tài)性與疾病關(guān)系的研究逐漸成為熱點(diǎn)，研究者發(fā)現(xiàn)維生素D受體基因多態(tài)性與腫瘤、內(nèi)分泌、骨質(zhì)疏松、免疫系統(tǒng)及心血管等疾病密切相關(guān)，而VDR基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病易感性的關(guān)系也被廣泛研究。研究最多的是與帕金森病的關(guān)系，其次為阿爾茨海默癥、多發(fā)性硬化、癲癇、血管性癡呆及卒中等。目前VDR信號(hào)通路中單核苷酸基因多態(tài)性研究最為廣泛的是 FokI、BsmI、ApaI、TaqI和 Cdx2。本綜述總結(jié)了各基因位點(diǎn)多態(tài)性與各神經(jīng)系統(tǒng)疾病易感性的關(guān)系。

經(jīng)查閱大量文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)okI（rs2228570）位點(diǎn)的研究最多，而該位點(diǎn)多態(tài)性與帕金森病關(guān)系的研究最多，其次為對(duì)阿爾茨海默病、癲癇、血管性癡呆和特發(fā)性震顫的影響。FokI f（T）等位基因與神經(jīng)保護(hù)有關(guān)，而F（C）等位基因可能增加帕金森病、血管性癡呆、癲癇的風(fēng)險(xiǎn)；與之相反的是，F(xiàn)okI f（T）等位基因可能增加血管性癡呆和特發(fā)性震顫的風(fēng)險(xiǎn)。BsmI（rs1544410）位點(diǎn)基因多態(tài)性和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系研究較少，主要是研究其增加抗癲癇藥物對(duì)人體產(chǎn)生的不良反應(yīng)、對(duì)抑郁癥的影響以及對(duì)帕金森病的影響。攜帶BsmI多態(tài)性的癲癇患者服用丙戊酸鈉會(huì)導(dǎo)致血管危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)的增加。BsmI基因位點(diǎn)BB基因型多態(tài)性可增加長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物導(dǎo)致絕經(jīng)前婦女癲癇患者骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)。BsmI多態(tài)性的攜帶者更容易發(fā)生與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能退化。另外，BsmI多態(tài)性與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。ApaI（rs7975232）位點(diǎn)、TaqI（rs731236）位點(diǎn)及Cdx2（rs11568820）位點(diǎn)基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病易感性的關(guān)系研究不多，且陽(yáng)性結(jié)果較少，僅有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ApaI位點(diǎn)的GG基因型及TaqI位點(diǎn)的TT基因型可降低帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然對(duì)于VDR基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系已經(jīng)有一定的研究基礎(chǔ)，也發(fā)現(xiàn)一些位點(diǎn)的多態(tài)性可增加某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的易感性，但目前的研究并沒(méi)有一致性的結(jié)論。且這些研究普遍存在的問(wèn)題是納入研究的病例數(shù)少，沒(méi)有大規(guī)模的多中心研究，種族、年齡、飲食習(xí)慣、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等遺傳及環(huán)境因素納入研究的較少，相信隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和遺傳多態(tài)性研究的不斷深入，VDR基因多態(tài)性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系會(huì)越來(lái)越清晰，并有可能作為診斷工具和治療手段，在人類防治疾病的進(jìn)程中發(fā)揮更大的作用。