李文妍肖云峰楊宏昕（.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學處呼和浩特0000；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學新藥安全評價研究中心 呼和浩特 000）

ICU患者是侵襲性真菌感染（Invasive Fungal Infections，IFI）的高發(fā)人群，且IFI正成為導(dǎo)致ICU患者死亡的重要病因之一，給予合理的經(jīng)驗性治療對重癥患者有著積極的臨床治療意義，本文通過參與一例復(fù)雜性腹腔感染經(jīng)驗性抗真菌治療過程，分析選用伏立康唑行經(jīng)驗性抗真菌治療的合理性，促進臨床合理用藥。

1 病史簡介

患者10余天前無明顯誘因出現(xiàn)腹痛、腹脹、發(fā)熱等癥狀，2018年7月4日至原陽縣人民醫(yī)院化驗示CRP 47 mg/L；超聲示肝臟實質(zhì)彌漫性損傷，脾大、腹水，白細胞18.69×109/L；CT示腹腔少量積液。7月6日入我院消化內(nèi)科治療，予以抗感染、保肝及對癥治療，置腹腔引流管引流腹水，腹水淡黃色，量多。16層CT平掃示：大網(wǎng)膜污垢狀改變，腹腔脂肪間隙模糊，腸間隙模糊不清，腸管壁厚黏連，考慮腹膜炎；兩肺輕度炎癥，右側(cè)胸腔積液，右下肺膨脹不全。腹水病理提示淋巴造血系統(tǒng)腫瘤不除外。因發(fā)熱、腹脹等無明顯好轉(zhuǎn)，于7月11日轉(zhuǎn)入ICU治療。目前較煩躁，鼻塞吸氧，仍發(fā)熱（38℃），血壓偏低（76/56），右肺呼吸音低，左肺呼吸音稍粗，可聞及少許啰音，腹膨隆，腹部可見引流管。無食物藥物過敏史，家族史無特殊。

2 治療過程

7月11日，仍高熱，體溫38.6℃，心率111次/min，血壓93/61 mmHg，血氧飽和度95%，呼吸頻率48次/min，存在休克體征，積極補液擴容及腹腔引流，檢查示W(wǎng)BC21.8×109/L，超敏CRP 84.01 mg/L，PCT 31.37 ng/mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 237 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶308 U/L，初始方案應(yīng)用比阿培南（0.3 g q6 h ivgtt 7.11～7.25）、依替米星（0.1 g q12 h ivgtt 7.11～7.14）及替考拉寧（0.4 g qd ivgtt 7.11～7.20，首日0.4 g q12 h）聯(lián)合抗感染治療，復(fù)方甘草酸苷（160 mg qd ivgtt 7.11～7.25）及還原型谷胱甘肽（2.4 g qd ivgtt 7.11～7.25）聯(lián)合保肝；7月12日仍高熱不退，體溫39.3℃，心率113次/min，血壓109/75 mmHg，血氧飽和度96%，呼吸頻率17次/min，休克體征稍好轉(zhuǎn)，引流液檢出大腸埃希菌，ESBLs陽性，藥敏實驗結(jié)果對碳青霉烯類及哌拉西林他唑巴坦敏感，治療方案不變；7月14日體溫39.5℃，心率130次/min，血壓129/68 mmHg，血氧飽和度96%，呼吸頻率25次/min，休克癥狀好轉(zhuǎn)，腹腔引流液培養(yǎng)仍為大腸埃希菌，ESBLs陽性，藥敏實驗結(jié)果對碳青霉烯類及哌拉西林他唑巴坦敏感，檢查結(jié)果示ESR 4.2 mm/h；CRP 43.6 mg/L，將依替米星調(diào)整為奧硝唑注射液（0.5 g q12 h ivgtt 7.14～7.25）繼續(xù)抗感染治療，檢查結(jié)果示谷丙轉(zhuǎn)氨酶116 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶175 U/L，結(jié)明三項及T-SPOT陰性，腹水染色未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，抗核抗體陰性，考慮排除結(jié)核性腹膜炎及風濕腎病的可能，繼續(xù)原方案治療；7月16日體溫38.3℃，最低37.3℃，心率138次/min，血壓121/72 mmHg，血氧飽和度94%，呼吸頻率43次/min，谷丙轉(zhuǎn)氨酶105 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶179 U/L，白蛋白18.4 g/L，總膽紅素：52.9 μmol/L。今日行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見空腸穿孔，切除壞死小腸4 cm，術(shù)中診斷：1.腸穿孔、彌漫性腹膜炎、感染性休克；2.考慮為真菌易感人群，加用伏立康唑注射液（0.2 g q12 h ivgtt 7.16～7.25，首日加倍）經(jīng)驗性抗真菌治療；7月17日，術(shù)后體溫明顯回落降至37.3℃，心率144次/min，血壓81/48 mmHg，血氧飽和度99%，呼吸頻率25次/min，口插管呼吸機輔助呼吸，其余癥狀體征基本正常，結(jié)果回示谷丙轉(zhuǎn)氨酶51 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶111 U/L，凝血酶原時間18.8 s，真菌葡聚糖145.5 pg/mL，WBC：5.8×109/L，腹水病理考慮化膿性炎，加用甲潑尼龍注射液（80 mg PRN ivgtt 7.17～7.20）抗炎治療；7月18日，體溫36.6℃，心率 115次/min，血壓132/80 mmHg，血氧飽和度100%，呼吸頻率20次/min，生命體征平穩(wěn)，癥狀進一步好轉(zhuǎn)；7月20日，體溫37.3℃，心率71次/min，血壓134/80 mmHg，血氧飽和度100%，呼吸頻率17次/min，間斷呼吸機輔助呼吸，WBC：10.7×109/L，真菌葡聚糖79.1 pg/mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶173 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶539 U/L，白蛋白36.1 g/L。痰培養(yǎng)兩次檢出鮑曼不動桿菌，菌落數(shù)105，藥敏結(jié)果示米諾環(huán)素、多黏菌素B敏感，故方案加用多西環(huán)素針（0.1 g qd ivgtt 7.20～7.25，首次加倍）抗鮑曼不動桿菌治療；7月22日，體溫37.1℃，心率71次/min，血壓133/83 mmHg，血氧飽和度99%，呼吸頻率14次/min，WBC：9.3×109/L，真菌葡聚糖：＜50 pg/mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 87 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶91 U/L，白蛋白33.5 g/L，總膽紅素：126.8 μmol/L，凝血酶原時間10 s，PCT：2.41 ng/mL，考慮癥狀體征平穩(wěn)，血氧飽和度正常，可脫離呼吸機自主呼吸并拔出引流管，同時要求出院，故同意出院，囑至當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

3 分析與討論

在此例治療過程中，術(shù)后經(jīng)驗性應(yīng)用了伏立康唑抗真菌治療。在中華醫(yī)學會2007年版《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》[1]中指出，對于重癥患者評估后，擬診IFI的可進行經(jīng)驗性的抗真菌治療。確定擬診需滿足至少具有1項危險（宿主）因素，具有1項微生物學檢查結(jié)果陽性，或者具有可能感染部位的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征。對于此例而言，存在營養(yǎng)不良及腸道功能不佳的因素；具有留置尿管、引流管、氣管插管等多處侵入性操作；較長時間使用3種以上抗菌藥物及多成分輸血；存在消化道穿孔＞24 h的可能及腫瘤可能，故宿主因素較為明確。臨床體征雖未在影像學上有所體現(xiàn)，但腹腔癥狀較為明顯，腹腔引流液常規(guī)檢查異常且存在煩躁等精神癥狀，符合擬診標準，可進行經(jīng)驗性抗真菌治療。

而經(jīng)驗性抗真菌治療藥物選擇可有很多種，而三唑類的抗真菌藥物包括氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑均較多應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗性治療。氟康唑主要可用于預(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染，屬于《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》推薦的經(jīng)驗性抗真菌感染藥物。但目前有文獻指出[2]，由于三唑類藥物如氟康唑、伊曲康唑等的廣泛使用，侵襲性真菌感染的病原學譜已經(jīng)發(fā)生了很大變化，表現(xiàn)在念珠菌屬的比例明顯下降，而曲霉菌屬的比例顯著增加，已接近或超過念珠菌屬感染。氟康唑?qū)Υ蠖鄶?shù)非白色念珠菌和曲霉菌已無效，且對光滑念珠菌及克柔念珠菌天然耐藥，而伏立康唑不僅對白色念珠菌作用優(yōu)于氟康唑（對念珠菌的活性比氟康唑高8～130倍[3，4]），而且對氟康唑耐藥的克柔念珠菌、光滑念珠菌等非白色念珠菌有殺菌活性[5]，較氟康唑具有治療優(yōu)勢。而對于伊曲康唑而言，伊曲康唑的抗菌譜廣，可擴展至曲霉與非白色念珠菌，包括光滑念珠菌、克柔念珠菌、煙曲霉及毛霉等均有效，較氟康唑覆蓋面廣，但較伏立康唑而言，伊曲康唑不能覆蓋鐮刀菌屬，且對于伊曲康唑敏感率降低的真菌，伏立康唑仍有較好的抗菌活性[6]，且伏立康唑具有較好的生物利用度。臨床研究表明，應(yīng)用伏立康唑預(yù)防真菌感染治療成功率高于伊曲康唑，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于伊曲康唑[7，8]，綜上可見，選用伏立康唑作為三唑類經(jīng)驗性抗真菌治療的首選藥物較為理想。

對于其他種類的抗真菌藥物，2007年歐洲白血病感染會議（ECIL）指南[9]推薦卡泊芬凈作為中性粒細胞減少伴發(fā)熱經(jīng)驗性抗真菌治療的首選藥物，該指南對侵襲性念珠菌感染的治療推薦：①在菌種鑒定未明確時推薦采用卡泊芬凈；②無論有無血液惡性腫瘤和中性粒細胞減少，卡泊芬凈對于白色念珠菌、光滑和克柔念珠菌感染的治療均為最優(yōu)先推薦，2007年《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》也指出卡泊芬凈主要用于發(fā)熱性中性粒細胞減少疑似真菌感染的經(jīng)驗性治療，并用于治療侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥及其他療法難控制或不能耐受的侵襲性曲霉菌病，但對肝功能受損的患者應(yīng)考慮慎重用藥，同時卡泊芬凈的價格方面與伏立康唑相比在一定程度上限制了臨床的使用。而對于兩性霉素B，《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》指出兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注相關(guān)反應(yīng)與腎毒性，一般不用推薦于預(yù)防治療。

但此例考慮經(jīng)驗性應(yīng)用伏立康唑時存在肝功能異常，而伏立康唑的不良反應(yīng)可能存在一定的肝損害，那么應(yīng)用伏立康唑是否會加重肝功能異常，如此應(yīng)用是否合理呢？要解答這一問題，首先應(yīng)對肝功能障礙的分級進行評價，根據(jù)肝功能Child-Pugh分級標準的評判內(nèi)容，應(yīng)用伏立康唑之前存在低蛋白血癥，達到三分水平＜28 g/L（白蛋白18.4 g/L），同時膽紅素水平偏高，達到三分水平＞51 μmol/L（總膽紅素 52.9 μmol/L），存在凝血酶原時間的延長，未發(fā)生肝性腦病及肝腹水，故最終積分可達7分，屬于中度的肝功能障礙，2007年指南指出對于輕度或中度肝功能不全，仍可在密切監(jiān)測肝功能的情況下使用伏立康唑，第一天負荷量不變，之后維持劑量減半。此例雖應(yīng)用三唑類抗真菌藥物，但轉(zhuǎn)氨酶未達正常值的5倍，肝功能異常的臨床癥狀不明顯，故仍可在監(jiān)測肝功能的情況下使用伏立康唑。同時有條件的情況下應(yīng)進行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測，保證伏立康唑的血藥濃度在1～5 mg/L之間，以達到減毒增效的目的。

4 總結(jié)與體會

目前，ICU患者因嚴重的基礎(chǔ)疾病、呼吸或心血管疾病、手術(shù)、各種導(dǎo)管的應(yīng)用與留置，呼吸機的應(yīng)用，以及廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用等成為IFI的高發(fā)人群，并且已成為導(dǎo)致ICU患者死亡的重要病因之一，病死率僅次于血液系統(tǒng)腫瘤[10]。而IFI由于其疾病特點很難在早期得到確診，所以在治療初期識別IFI并及時給予合理的經(jīng)驗性治療對重癥患者有著積極的臨床治療意義，可明顯降低病死率[11]。而作為臨床藥師，應(yīng)對常用抗真菌藥物深入學習，配合醫(yī)師就患者情況進行個體化的用藥選擇，保證用藥的安全性及有效性，提高臨床用藥合理性。