鄭麗環(huán)，焦清海，王 健，李 丹

在急危重癥患者的救治中，連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)是應(yīng)用最廣泛的血液凈化技術(shù)，患者的獲益與風(fēng)險取決于連續(xù)性的治療方式、濾器的使用壽命及抗凝劑出血風(fēng)險。抗凝是延長濾器使用壽命、降低濾器內(nèi)凝血風(fēng)險的有效方法。目前床旁血液凈化常用抗凝方式有局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulant, RCA)、普通肝素(unfrac-tionated heparin, UFH)抗凝、低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)抗凝，研究發(fā)現(xiàn)枸櫞酸抗凝在減少出血風(fēng)險及濾器使用壽命方面優(yōu)于UFH抗凝和LMWH抗凝[1]。2017年“血液凈化急診臨床應(yīng)用專家共識”推薦[2]，對于無肝衰竭的高出血風(fēng)險患者，行CRRT時建議使用RCA。然而目前RCA的應(yīng)用仍不普遍，可能原因為技術(shù)的復(fù)雜性[3]、費用較高和一些難以監(jiān)測的不良反應(yīng)。而RCA作為一種新型的抗凝方式已被越來越多的學(xué)者關(guān)注，本文結(jié)合近年來國內(nèi)外有關(guān)RCA的臨床研究，對其在危重患者血液凈化中的臨床應(yīng)用進行綜述，從而為枸櫞酸抗凝在臨床中的精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

1 枸櫞酸代謝及抗凝原理

枸櫞酸又叫檸檬酸，正常情況下人體血清枸櫞酸含量約為0.07～0.14 mmol/L，理想的抗凝濃度為3～4 mmol/L[4]。將體外循環(huán)中枸櫞酸濃度從3 mmol/L提高到4 mmol/L可抑制細胞因子的激活，進一步改善血液透析生物相容性[5]。體外枸櫞酸主要從濾器清除，剩余的枸櫞酸主要是在肝臟、腎臟及骨骼肌的細胞線粒體內(nèi)，經(jīng)三羧酸循環(huán)最終轉(zhuǎn)化為水及二氧化碳而提供能量，半衰期為30～60 min。將枸櫞酸加入血液中，枸櫞酸可迅速螯合血液中鈣離子，致使血液中游離的鈣離子較少。血清鈣離子參與了凝血瀑布反應(yīng)過程中的多個步驟，枸櫞酸降低血清鈣離子濃度可阻斷血液凝固過程。將此原理應(yīng)用于血液凈化，在濾器動脈端輸入枸櫞酸，與血清鈣離子絡(luò)合成可溶性復(fù)合物枸櫞酸鈣，阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶[6]，從而發(fā)揮抗凝作用。日前認為使用濾器前枸櫞酸濃度保持在3～5 mmol/L時，管路中的游離鈣即可維持在0.25～0.35 mmol/L，可達理想的抗凝效果[7]；人體游離鈣保持在0.9～1.2 mmol/L可保障抗凝的安全性。

2 枸櫞酸抗凝的臨床研究

雖然UFH抗凝仍是CRRT最常用的抗凝方式，但是在危重癥合并高出血風(fēng)險患者行血液透析的大量臨床試驗發(fā)現(xiàn)，肝素誘導(dǎo)可導(dǎo)致血小板減少癥、全身出血等不良反應(yīng)的發(fā)生，枸櫞酸抗凝的效果要優(yōu)于肝素抗凝。關(guān)于枸櫞酸抗凝需多次查電解質(zhì)，是否增加費用問題，2011年P(guān)ark等[8]從出血風(fēng)險、濾器使用壽命及血液凈化費用方面比較RCA與LMWH抗凝在CRRT中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RCA更加安全、經(jīng)濟和有效。一項多中心隨機對照研究也顯示RCA組較UFH抗凝組治療成本低[9]。下面我們將RCA在膿毒癥、急性腎損傷、重癥胰腺炎等患者血液凈化中的研究新進展總結(jié)如下。

2.1在膿毒癥患者中的應(yīng)用 在膿毒癥患者血液凈化治療時，枸櫞酸可通過抑制炎性介質(zhì)和氧自由基的釋放，減少粒細胞釋放轉(zhuǎn)鐵蛋白和彈性酶，阻止中性粒細胞釋放炎性因子，起到抗炎作用，從而改善膿毒癥患者的微循環(huán)功能[10-11]。枸櫞酸也可以抑制補體[12]、血小板及紅細胞的活化[13]，從而抑制體外循環(huán)的炎性反應(yīng)，增加濾器的使用壽命。

2.2在急性腎損傷患者中的應(yīng)用 2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織發(fā)布的急性腎損傷臨床實踐指南推薦，RCA為有出血風(fēng)險急性腎損傷患者CRRT的首選抗凝方法[14]。2016年王華敏和郭應(yīng)軍[15]比較RCA與全身肝素抗凝對膿毒癥急性腎損傷(septic acute kidney injury, SAKI)患者早期行CRRT時濾器使用壽命及預(yù)后的影響時發(fā)現(xiàn)，SAKI患者早期行CRRT時使用RCA與全身肝素抗凝比較能顯著延長濾器使用壽命,減少出血并發(fā)癥，早期清除炎性介質(zhì)，降低28 d病死率。在對1134例急性腎損傷患者的meta分析中發(fā)現(xiàn)，RCA與肝素抗凝病死率無差別，RCA更能有效延長濾器使用壽命，降低出血風(fēng)險，在重癥監(jiān)護病房(intensive care unit， ICU)需行CRRT的患者中應(yīng)優(yōu)先考慮[1]。目前一項納入了1450名需行CRRT的危重癥患者的前瞻性、隨機、多中心的臨床試驗正在進行中，觀察RCA和UFH抗凝患者的濾器使用壽命、ICU停留時間、住院時間、CRRT持續(xù)時間，以及28、60、90 d腎臟功能和并發(fā)癥情況，此項研究于2016年3月開始，估計將于2021年3月完成，這項試驗結(jié)果將改善急性腎損傷患者的護理措施，也許在未來的急性腎損傷指南中會給出更準(zhǔn)確的建議[16]。

2.3在重癥胰腺炎患者中的應(yīng)用 在一項回顧性研究中分析19例妊娠期高脂血癥性胰腺炎的臨床資料，并對比血液灌流RCA治療前、后患者的臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)變化情況，結(jié)果提示RCA具有臨床安全性[17]。王毅和馬文鈺[18]通過觀察急性腎衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多臟器功能障礙綜合征和急性壞死性胰腺炎的床旁血液凈化效果，比較3組CRRT抗凝方式對凝血功能、出血情況、血小板消耗、血液濾過效果和濾器使用情況的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血液濾過效果無明顯差異，枸櫞酸抗凝組在出血發(fā)生率、血小板消耗方面明顯優(yōu)于全身抗凝組和無抗凝組；枸櫞酸抗凝組、全身抗凝組濾器使用時間明顯長于無抗凝組。

2.4在高危出血及圍術(shù)期患者中的應(yīng)用 目前重癥創(chuàng)傷患者逐年增多，且呈現(xiàn)傷情復(fù)雜、病情變化迅速、并發(fā)癥多、病死率高的特點，CRRT已成為提高這類重癥患者救治成功率、降低病死率的重要手段之一[19]。高危出血腎損傷患者選用RCA較無肝素抗凝更能延長濾器的使用壽命，減少失血量[20]。既往腎衰竭合并腦出血患者多采取無肝素的血液濾過抗凝治療，無肝素抗凝不能有效避免體外循環(huán)管路和濾器凝血，而且需要0.9%氯化鈉注射液沖洗管路，因此影響了CRRT的治療效果。邵漢權(quán)等[21]在腎衰竭合并腦出血患者血液濾過治療中應(yīng)用枸櫞酸抗凝，結(jié)果表明RCA 組濾器平均使用壽命長于無抗凝組，兩組病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示腎衰竭合并腦出血患者采用枸櫞酸抗凝相對安全有效。葛敏等[22]在對單純瓣膜類(成形或置換)手術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting， CABG)、CABG+瓣膜手術(shù)、Ⅰ型主動脈夾層、復(fù)雜先天性心臟病矯治等體外循環(huán)心臟直視手術(shù)術(shù)后腎功能不全患者行腎臟替代治療的研究中發(fā)現(xiàn)，RCA延長濾器使用壽命作用與LMWH抗凝相當(dāng)，更有利于機體凝血功能尤其是血小板功能的恢復(fù)，可作為此類患者術(shù)后早期抗凝方案的首選。

2.5在肝功能障礙患者中的應(yīng)用 肝衰竭是一種嚴重的致命性的常需人工肝治療的疾病，選擇安全有效的抗凝方式非常重要。肝衰竭患者有著較高的出血風(fēng)險，因此避免全身抗凝可能是有益的。在對133例患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，甚至對膽紅素濃度>7 mg/L的患者行枸櫞酸抗凝也是可耐受的，僅3例有枸櫞酸蓄積，其中2例可通過降低枸櫞酸劑量繼續(xù)應(yīng)用枸櫞酸抗凝[23]。多項研究顯示，肝移植后腎衰竭患者應(yīng)用枸櫞酸抗凝也是安全的[24-25]。Dyla等[26]報道在肝衰竭患者分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)治療中應(yīng)用RCA是安全有效的。馬元吉等[27]分析RCA在血漿吸附聯(lián)合血漿置換治療高危出血傾向肝衰竭患者中的可行性與安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者仍具有一定程度的枸櫞酸代謝能力,被研究的7例患者共完成24次RCA的血漿吸附聯(lián)合血漿置換治療，存活2例、死亡5例。Lahmer等[28]指出RCA應(yīng)用于肝衰竭持續(xù)緩慢血液透析治療經(jīng)濟可行。在對1241例肝衰竭患者的meta分析中發(fā)現(xiàn)，CRRT結(jié)束時血清枸櫞酸濃度未明顯升高，平均濾器使用壽命為55.9 h，但是需密切監(jiān)測酸堿和電解質(zhì)平衡[29]。因此，在大多數(shù)肝衰竭患者中枸櫞酸抗凝是可以安全使用的，但所有患者均應(yīng)密切監(jiān)測是否有枸櫞酸蓄積。

2.6在中毒患者中的應(yīng)用 黃鐳等[30]研究發(fā)現(xiàn)，60例急性藥物中毒患者行2 h血液灌流后，肝素組、LMWH組活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間較RCA組明顯延長，肝素組、LMWH組治療后血小板(PLT)較治療前明顯降低，而RCA組治療前后PLT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。張海鋼等[31]在重癥中毒患者血液灌流的研究中對比RCA、UFH抗凝、LMWH抗凝3種抗凝方法的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RCA用于血液灌流時抗凝效果較好、出血傾向小，灌流過程中患者凝血功能、PLT變化不大；枸櫞酸抗凝應(yīng)用于重癥中毒患者血液灌流對機體PLT影響不大，且無內(nèi)環(huán)境紊亂，具有較高的安全性。

2.7在腫瘤患者中的應(yīng)用 有研究指出，腫瘤患者行CRRT時使用枸櫞酸抗凝較LMWH抗凝的效果更佳，為腫瘤合并腎衰竭患者的治療提供了臨床依據(jù)[32]。在對122名腫瘤合并急性腎損傷患者行血液透析的研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用RCA患者的濾器使用時間相對短，并指出濾器凝血與進展性腫瘤、泌尿生殖系腫瘤、低的枸櫞酸劑量及低的國際標(biāo)準(zhǔn)化比率有關(guān)[33]。

2.8在高鈣血癥患者中的應(yīng)用 鄔步云等[34]在對甲狀旁腺功能亢進致高鈣血癥合并急性腎損傷患者的研究中發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸抗凝導(dǎo)致血清鈣離子快速降低，可引起 QT間期和復(fù)極時間延長，從而誘發(fā)心律失常；當(dāng)鈣丟失速度為6.4 mmol/h 時，能取得良好的降血鈣效果且無心律失常發(fā)生，因此提出鈣丟失速度為6.4 mmol/h可能是此類患者的安全閾值。

3 枸櫞酸抗凝并發(fā)癥

枸櫞酸抗凝可能出現(xiàn)低鈉血癥、高鈉血癥、低鈣血癥、高鈣血癥、代謝性堿中毒、代謝性酸中毒等代謝并發(fā)癥。在肝功能異常時,枸櫞酸不能正常代謝，導(dǎo)致其在人體內(nèi)蓄積,引起血清鈣離子濃度降低，總鈣濃度升高及代謝性酸中毒等并發(fā)癥[35]?？傗}/游離鈣比值升高提示枸櫞酸代謝障礙，總鈣/游離鈣比值>2.5為枸櫞酸蓄積的閾值。在治療中需依據(jù)患者血鈣濃度調(diào)節(jié)枸櫞酸泵入速度，嚴格控制體內(nèi)鈣離子水平，防止枸櫞酸蓄積，避免血鈣離子減少導(dǎo)致的心肌功能障礙和肌肉痙攣。早期枸櫞酸蓄積的特征包括總鈣/游離鈣比值≥2.5、血乳酸水平≥3.4 mmol/L[36]。在ICU患者中，血乳酸是預(yù)測枸櫞酸蓄積較方便的指標(biāo)[37]。盡管肝功能不全患者使用RCA受到一定的限制，但是只要治療過程中密切監(jiān)測電解質(zhì)及酸堿平衡，確保無明顯枸櫞酸蓄積發(fā)生就可安全使用。枸櫞酸代謝是需氧代謝，因而低氧可導(dǎo)致枸櫞酸中毒。枸櫞酸體外清除主要依靠濾器完成，無論是血液濾過還是血液透析均只能部分清除枸櫞酸，RCA能引起患者電解質(zhì)紊亂、代謝性堿中毒和代謝性酸中毒,目前床旁血氣分析能及時發(fā)現(xiàn)上述并發(fā)癥[38]。