熊 鑫，劉 領(lǐng)，吳文杰，何彥俠，薛 兵

肺癌是全世界病死率最高的惡性腫瘤[1]，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，不同病理類(lèi)型肺癌的治療及預(yù)后差異較大，因此確定肺癌的病理類(lèi)型顯得尤為關(guān)鍵。自1960年第一版肺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)世以來(lái)，曾進(jìn)行多次修訂。2011年，WHO取消了“肺泡細(xì)胞癌”這一術(shù)語(yǔ)，2015年修訂版中引入了肺浸潤(rùn)性黏液腺癌(pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma， PIMA)的概念，用來(lái)代替原來(lái)的黏液性肺泡細(xì)胞癌[2]。因PIMA無(wú)典型癥狀和體征，影像上亦無(wú)特征性表現(xiàn)，臨床極易誤診、漏診。本研究收集2016年5月—2018年12月我院呼吸內(nèi)科診治的PIMA患者6例，均曾被誤診、誤治，現(xiàn)回顧分析病例資料，以提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，減少誤診發(fā)生。

1 臨床資料

1.1一般資料 6例男3例，女3例；年齡63～77歲；病程2周～2年；雙肺彌漫型病變4例，單側(cè)病變2例；伴高血壓2例，冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、腎透明細(xì)胞癌左腎切除1例，貧血1例，子宮肌瘤1例，有肺癌、結(jié)腸癌手術(shù)史1例；均無(wú)腫瘤家族史。

1.2癥狀體征 6例中發(fā)熱(37.5～38.3℃)、咳嗽、咳痰3例(伴呼吸衰竭2例、咳白色泡沫痰1例)，咳嗽、咳痰伴胸痛1例，氣短、呼吸困難1例，無(wú)癥狀1例。雙肺無(wú)啰音及雙肺細(xì)濕啰音各3例。

1.3醫(yī)技檢查 ①實(shí)驗(yàn)室檢查：查血白細(xì)胞升高3例[(12.2～13.9)×109/L]，正常3例；血氧分壓下降3例(46～70 mmHg)，正常3例；C反應(yīng)蛋白(CRP)升高4例(9.47～119.00 mg/L)，正常2例；癌胚抗原(CEA)升高3例(29.2～140.2 mg/L)，鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)升高1例(20.6 ng/ml)，余腫瘤標(biāo)志物正常2例。②胸部CT檢查：病變位于右下肺及左下肺各1例，雙肺4例。胸部CT表現(xiàn)為雙肺彌漫型病變4例：實(shí)變伴磨玻璃影3例，存在支氣管充氣征2例，伴單側(cè)胸腔積液及囊腔樣改變各1例；孤立型病變2例：實(shí)變、支氣管充氣征伴空洞1例，實(shí)性結(jié)節(jié)、空泡1例。③其他檢查：支氣管鏡檢查2例，未見(jiàn)異常；正電子發(fā)射體層掃描CT檢查2例，1例不除外結(jié)核，1例淋巴瘤待除外；基因檢測(cè)2例，陰性1例，KARS陽(yáng)性1例。

1.4誤診情況 本組1例于常規(guī)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，1例因胸痛首診于三級(jí)醫(yī)院心內(nèi)科，余4例均首診于二級(jí)以上醫(yī)院呼吸內(nèi)科，誤診為肺結(jié)核、重癥肺炎各2例，肺膿腫及肺炎合并支氣管擴(kuò)張各1例。本組誤診時(shí)間2周～2年。

1.5確診及治療 2例孤立型病變及1例彌漫型病變合并囊腔樣改變患者行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺病理檢查確診。1例彌漫實(shí)變型病變伴磨玻璃影、單側(cè)胸腔積液患者，完善胸腔穿刺病理檢查確診。余2例彌漫型病變患者由B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺病理檢查確診。免疫組織化學(xué)染色(免疫組化)檢查示： CK7(+)6例，Ki-67(+)4例，Napsin-A(+)2例， TTF-1(少許+)1例。6例確診后給予手術(shù)切除治療、化療、靶向治療各1例，放棄治療2例，轉(zhuǎn)院1例。

1.6治療轉(zhuǎn)歸 本組給予化療者隨訪(fǎng)1年，仍在治療中，病情相對(duì)穩(wěn)定；給予靶向治療者隨訪(fǎng)3個(gè)月，病情基本穩(wěn)定；給予手術(shù)切除者隨訪(fǎng)2年，病情平穩(wěn)，無(wú)復(fù)發(fā)；轉(zhuǎn)院者失訪(fǎng)；放棄治療者1月余后死亡。

2 討論

2.1疾病概述 PIMA屬于原發(fā)性肺黏液腺癌(primary pulmonary mucinous adenocarcinoma， PPMA)[3]，是PPMA獨(dú)立的變異亞型，目前相關(guān)研究較少，多在PPMA研究過(guò)程中涉及。PPMA起源于柱狀上皮細(xì)胞或杯狀細(xì)胞，因分泌大量黏液并聚集在肺泡內(nèi)而得名，約占肺腺癌的0.25%[4]，以周?chē)投嘁?jiàn)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。本組6例均為周?chē)?，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

2.2臨床特點(diǎn) PPMA一般分化程度高，惡性程度低，早期不易發(fā)現(xiàn)，臨床癥狀出現(xiàn)較晚，常以咳嗽、咳痰及胸痛為主[5]，可有痰中帶血，易被誤診為其他疾病，尤其易誤診為肺炎、肺結(jié)核。本組6例中，發(fā)熱3例(2例出現(xiàn)呼吸衰竭)，胸腔積液導(dǎo)致氣短、呼吸困難1例，咳嗽、咳痰伴胸痛1例，其中5例曾接受抗生素治療，癥狀極不特異，可能與患者誤診時(shí)間較長(zhǎng)，早前癥狀未引起臨床醫(yī)師重視，且病變范圍彌漫，對(duì)肺功能影響較大有關(guān)。

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查 腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的診斷具有重要意義，但目前尚未發(fā)現(xiàn)針對(duì)PIMA的特異性腫瘤標(biāo)志物。文獻(xiàn)報(bào)道CEA、細(xì)胞角蛋白19片段抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、癌抗原(CA)125、CA15-3可作為肺癌的輔助診斷指標(biāo)，且靈敏度隨著病程進(jìn)展而升高，其中CEA對(duì)肺腺癌診斷靈敏度最高[6]。本組CEA升高3例(29.2～140.2 mg/L)，SCC升高1例(20.6 ng/ml)，可見(jiàn)CEA針對(duì)PIMA同樣具有一定的提示意義。

2.4影像學(xué)表現(xiàn) PIMA可單發(fā)也可多發(fā)(即孤立型和彌漫型)[7-8]，病灶密度多不均勻，并伴有磨玻璃密度影,增強(qiáng)掃描后多呈輕中度強(qiáng)化[9-10]。Wislez等[11]研究發(fā)現(xiàn)，典型的孤立型黏液腺癌CT多表現(xiàn)為實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié),純磨玻璃密度影或?qū)嵶冇吧僖?jiàn)。彌漫型黏液腺癌可表現(xiàn)為實(shí)變伴支氣管充氣征，類(lèi)似炎癥表現(xiàn)[12-13]。當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，CT影像可表現(xiàn)為類(lèi)圓形或不規(guī)則團(tuán)塊影，中間可伴厚壁空洞[12]。PIMA對(duì)支氣管及血管的破壞性較輕，導(dǎo)致影像學(xué)常表現(xiàn)出枯枝征或血管漂浮征，醫(yī)師閱片時(shí)應(yīng)對(duì)支氣管充氣征的細(xì)微不同進(jìn)行辨別。PIMA腫瘤細(xì)胞分泌的大量黏液可填充肺泡腔，使肺葉膨脹、葉間胸膜膨隆，并可導(dǎo)致管腔阻塞形成活瓣，氣體易進(jìn)難出，進(jìn)而出現(xiàn)類(lèi)似空洞表現(xiàn)。因此有研究認(rèn)為，CT的肺外周囊液性或空洞型腫塊伴囊液性或空泡型衛(wèi)星灶表現(xiàn)對(duì)本病診斷有一定特征性[14]。PIMA的黏液性成分及鱗屑樣生長(zhǎng)使得瘤內(nèi)較少出現(xiàn)纖維化、瘢痕并產(chǎn)生收縮拉力，因此少見(jiàn)毛刺征及胸膜凹陷征[15]。

2.5診斷與鑒別診斷 病理檢查為PIMA確診金標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)本可由多種途徑獲取。痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查具有價(jià)格低廉、簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，但檢出陽(yáng)性率較低，本組中無(wú)由痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查確診患者。其他有創(chuàng)獲取病理檢查標(biāo)本的途徑包括胸腔穿刺、支氣管鏡檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、胸腔鏡肺活檢甚至開(kāi)胸肺活檢。獲取標(biāo)本方式的選擇應(yīng)在能明確診斷的前提下，盡量選擇對(duì)患者身體損傷小、費(fèi)用低、檢出陽(yáng)性率高的方法，具體要根據(jù)患者病情綜合判斷[5]。本組中3例由CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺獲得，2例由B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺獲得，1例由胸腔穿刺獲得。

臨床中PIMA最易與肺炎、肺膿腫、肺結(jié)核混淆。肺炎、肺膿腫多急性起病，患者有受涼或勞累史，存在發(fā)熱、膿痰等感染癥狀，白細(xì)胞、CRP等炎癥指標(biāo)多明顯升高，部分腫瘤標(biāo)志物可升高，但升高幅度并不大，一般抗感染治療效果顯著。肺炎所致肺組織實(shí)變密度相對(duì)較高，不伴肺膿腫時(shí)密度較均勻，葉間胸膜無(wú)膨隆，支氣管走形自然，支氣管阻塞、管腔擴(kuò)張常見(jiàn)[3]。而PIMA與炎癥可同時(shí)存在，但抗感染治療效果多不明顯，且膿痰少見(jiàn)，肺組織實(shí)變密度偏低且不均勻，葉間胸膜可有膨隆，支氣管僵硬、厚薄不均似枯枝。肺結(jié)核多有結(jié)核中毒癥狀，同時(shí)病灶周?chē)嘤行l(wèi)星灶、樹(shù)芽征，腫瘤標(biāo)志物一般正常，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)及結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)肺結(jié)核有一定的提示意義。PIMA更多表現(xiàn)為囊液性或空泡型衛(wèi)星灶，當(dāng)CT平掃呈較低密度,增強(qiáng)掃描呈不均勻輕中度強(qiáng)化,內(nèi)部有空泡征及支氣管充氣征,病灶周?chē)嬖谀ゲＡв?，且治療和隨訪(fǎng)過(guò)程中磨玻璃影無(wú)明顯變化甚至增大、實(shí)變時(shí),則要考慮PIMA的可能[16]。

2.6治療及預(yù)后 PIMA應(yīng)采取以手術(shù)為主，化療、放療、靶向治療等相結(jié)合的綜合治療方式，并結(jié)合患者自身情況制定個(gè)體化治療方案。對(duì)早期無(wú)胸膜、肺內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者可行手術(shù)切除。高比例KRAS突變而少見(jiàn)EGFR突變的PIMA者不能耐受放化療，或在放化療無(wú)效或效果欠佳時(shí)可選用靶向藥物治療[2]。PIMA預(yù)后相對(duì)較好，但腫瘤較大、分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，KRAS突變是術(shù)后病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[17]。Hata等[18]認(rèn)為，伴支氣管充氣征或磨玻璃密度實(shí)變影,類(lèi)似炎癥表現(xiàn)的PIMA者預(yù)后不佳。本組1例病灶表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影患者，予手術(shù)切除治療后預(yù)后較好；KARS突變1例，予靶向治療3個(gè)月效果較好；2例死亡者一直誤診為肺炎，確診時(shí)已發(fā)展至呼吸衰竭，喪失了最佳治療時(shí)機(jī)。

2.7誤診原因分析

2.7.1認(rèn)識(shí)不足：接診醫(yī)師診斷經(jīng)驗(yàn)不足、警惕性不高、診斷思維局限，遇到發(fā)熱合并肺部陰影患者首先想到感染性疾病，而忽略了對(duì)非感染性疾病的鑒別。本組1例誤診時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2年，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、咳痰，曾4次被診斷為肺炎，在多家醫(yī)院經(jīng)抗感染治療臨床癥狀緩解后再發(fā)，并未引起臨床醫(yī)師警惕，而未對(duì)肺炎反復(fù)發(fā)作進(jìn)一步查找病因，是導(dǎo)致該例誤診的主要原因。

2.7.2臨床表現(xiàn)不典型：PIMA早期無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，可無(wú)癥狀，或僅表現(xiàn)為咳嗽、咳痰等非特異性表現(xiàn)，易造成誤診。PIMA后期因腫瘤細(xì)胞分泌過(guò)多黏液阻塞氣管，可出現(xiàn)發(fā)熱、氣短、喘憋等表現(xiàn)，很容易誤診為肺炎等感染性疾病，即使后期出現(xiàn)呼吸衰竭，仍可能誤診為重癥肺炎。

2.7.3過(guò)度依賴(lài)影像學(xué)報(bào)告：部分臨床醫(yī)師閱片不夠認(rèn)真，無(wú)獨(dú)立閱片的習(xí)慣及能力，依賴(lài)影像學(xué)報(bào)告，并認(rèn)為支氣管充氣征只存在于感染性疾病，同時(shí)過(guò)分相信正電子發(fā)射體層掃描CT診斷的準(zhǔn)確性。

2.7.4實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果干擾：臨床普遍存在一種錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，認(rèn)為腫瘤標(biāo)志物升高很可能就是腫瘤，而正常則可排除腫瘤。但本組2例腫瘤標(biāo)志物正常，使得臨床醫(yī)師未能早期考慮到PIMA的可能。血白細(xì)胞及CRP等感染指標(biāo)升高，將臨床醫(yī)師的關(guān)注點(diǎn)集中到了感染性疾病，而忽視了PIMA。

2.7.5患者認(rèn)知不足：患者及家屬缺乏相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，對(duì)自己的健康關(guān)注度不夠，自我保健意識(shí)匱乏。本組誤診2年的患者反復(fù)多次診斷肺炎，醫(yī)師多次建議復(fù)查胸部CT，但患者及家屬未能遵醫(yī)囑進(jìn)行復(fù)查，延誤了疾病的診治。

2.8防范措施 ①臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，遇到臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽或胸痛等癥狀,首診為肺炎或結(jié)核者，即使治療后體溫恢復(fù)正常，癥狀好轉(zhuǎn)，也應(yīng)及時(shí)復(fù)查胸部影像學(xué)[19]。對(duì)復(fù)查胸部CT病灶吸收不理想者,應(yīng)及時(shí)完善支氣管鏡肺泡灌洗脫落細(xì)胞學(xué)、刷片或肺穿刺活檢等檢查,以提高臨床診斷率,減少誤診。②臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)PIMA影像學(xué)的充分認(rèn)知，養(yǎng)成獨(dú)立閱片的習(xí)慣，提高閱片能力，戒掉完全依賴(lài)影像學(xué)報(bào)告的惡習(xí)。PIMA影像學(xué)表現(xiàn)具有一定特征性，對(duì)疑似患者應(yīng)仔細(xì)分析影像學(xué)檢查資料,找到細(xì)微不同是提高診斷率的關(guān)鍵。遇到胸部CT表現(xiàn)為實(shí)變合并支氣管充氣征，而臨床無(wú)感染癥狀，腫瘤標(biāo)志物升高，抗感染治療效果不佳者，需警惕PIMA可能。③正確認(rèn)識(shí)腫瘤標(biāo)志物的意義，陰性并不能排除腫瘤，而陽(yáng)性則應(yīng)重點(diǎn)排查腫瘤。④加強(qiáng)患者的健康宣教，提高自我保健意識(shí)。

總之，PIMA具有獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，惡性程度較低，進(jìn)展較慢，定期體格檢查、提高自我保健意識(shí)，可發(fā)現(xiàn)早期病變。臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)PIMA的學(xué)習(xí)，提高警惕性，若能在PIMA早期發(fā)現(xiàn)并給予及時(shí)治療，則可減少誤診誤治，改善患者預(yù)后。