李海濱，黃嘯

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 心理醫(yī)學(xué)科，上海 200032； 2.復(fù)旦中山廈門醫(yī)院 心理醫(yī)學(xué)科， 福建 廈門 361015)

癲癇(epilepsy)是一種慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，影響全球約3%的人口，其中約30%的患者表現(xiàn)為慢性癲癇，并需要接受藥物治療[1]。作為一種相對高發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癲癇是由腦神經(jīng)元異常放電引起的反復(fù)癇性發(fā)作，發(fā)作時意識喪失，是神經(jīng)科僅次于腦血管病的第二大疾病。癲癇作為一種慢性疾病，雖然絕大多數(shù)患者經(jīng)過適當(dāng)?shù)闹委熌軌蛘Ｉ?，但是長期頻繁發(fā)作對患者身心、智力、社交、行為、健康以及經(jīng)濟(jì)等方面產(chǎn)生嚴(yán)重影響，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量較低。并且，部分癲癇患者存在嚴(yán)重共病，如精神疾病和智力下降等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，癲癇患者自殺率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般人群。癲癇患者最常見的精神疾病之一是抑郁障礙，抑郁障礙也是患者自殺的重要危險因素，不同程度地影響著患者的思想、情緒和身體健康。抑郁障礙患者表現(xiàn)為情緒低落、缺乏活力、悲傷、失眠、無法享受生活等。抑郁障礙作為一種患病率、復(fù)發(fā)率和自殺率高的精神疾病，波及全球3.5億人口(2015年，WHO報道)。抑郁癥常起始于青年，給患者帶來嚴(yán)重的精神困擾、認(rèn)知改變乃至威脅其生命，同時也給患者家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。由于患者自身覺得恥辱、缺乏有效治療方法和心理健康資源不足等原因，抑郁障礙患者經(jīng)常被漏診且不能接受有效治療。世界上幾乎一半人口得不到足夠的精神衛(wèi)生服務(wù)，約每10萬人中只有兩名精神科醫(yī)生。過往研究認(rèn)為癲癇未得到有效控制可能導(dǎo)致抑郁障礙，但最近觀點(diǎn)認(rèn)為癲癇和抑郁障礙共病率遠(yuǎn)高于一般人群，藥物控制不佳的癲癇患者抑郁癥終生患病率可達(dá)30%甚至更高[2]。更為嚴(yán)重的是，相對普通抑郁癥，癲癇患者抑郁發(fā)生更為突然，更為難以預(yù)防及干預(yù)。癲癇與抑郁癥之間不是單向關(guān)系，而是雙向性的，任何一種疾病控制不佳均會加重另一種疾病。同時，對其中一種疾病治療也應(yīng)考慮對另一種疾病的影響。例如抗癲癇藥物卡馬西平、拉莫三嗪能升高5- 羥色胺(5- HT)和去甲腎上腺素水平，具有改善抑郁癥狀的作用；而另一些抗癲癇藥物如苯巴比妥、撲癇酮、氯硝安定更易使患者表現(xiàn)出抑郁癥狀[3]。這提示兩者可能存在共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

1 癲癇與抑郁共病的機(jī)制

1.1 神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

神經(jīng)影像學(xué)研究表明，癲癇共病抑郁癥患者大腦邊緣系統(tǒng)海馬和杏仁核可能存在異常，兩者共同參與情緒的產(chǎn)生、識別和調(diào)節(jié)。海馬結(jié)構(gòu)功能改變是引起顳葉癲癇共病抑郁的一個重要因素。通過功能磁共振成像(fMRI)聯(lián)合電子發(fā)射體層影像技術(shù)，對癲癇伴或不伴抑郁患者腦內(nèi)5- HT受體進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，患者致癇灶內(nèi)的5- HT1A受體結(jié)合力下降，在伴抑郁障礙患者中這種現(xiàn)象更為明顯，提示5- HT1A受體結(jié)合力與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[4]。質(zhì)子磁共振譜(a single proton magnetic resonance spectroscopy)顯示，海馬體中肌酸與N- 乙酰天冬氨酸比值失衡可能是引起顳葉癲癇患者抑郁癥狀的因素[5]。而且，右側(cè)海馬組織中谷氨酸與谷氨酰胺/肌酸的值增加是癲癇共病抑郁的獨(dú)立高危因素[6]。靜息態(tài)fMRI顯示，小腦也參與了癲癇共病抑郁發(fā)病機(jī)制，構(gòu)成了海馬- 小腦回路[7]，局部一致性(reHo)和低頻振蕩振幅(amplitude of low- frequency fluctuation)在前額皮質(zhì)、顳下回、楔前葉與角回升高[8]此外，有研究[9]利用氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(fluoroethyl- 2- deoxy- D- glucose positron emission tomography)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，前額葉氟代脫氧葡萄糖(fluoroethyl- 2- deoxy- D- glucose)低代謝水平與抑郁相關(guān)，顳葉的低代謝則與顳葉癲癇患者的抑郁癥有關(guān)。

1.2 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控谷氨酸代謝，細(xì)胞膜上存在谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，將細(xì)胞外谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)存在的谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)可將谷氨酸合成谷氨酰胺從而降低谷氨酸對神經(jīng)系統(tǒng)毒性。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用GS抑制劑氨基亞楓蛋氨酸可誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動物癲癇，其原因可能與細(xì)胞外谷氨酸濃度升高有關(guān)。星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。癲癇發(fā)作可以誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞合成釋放腫瘤壞死因子- α(tumor necrosis factor, TNFα)、白介素(Interleukin, IL)- β等炎癥因子激活相應(yīng)受體，影響癲癇發(fā)作[11]。星形膠質(zhì)細(xì)胞還調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外水和K+的平衡，影響神經(jīng)細(xì)胞興奮性。星形膠質(zhì)細(xì)胞由胞體伸出許多突起，覆蓋超過90%腦內(nèi)毛細(xì)血管，參與維持血腦屏障功能[12]。水通道蛋白- 4(aquaporin- 4, AQP- 4)主要表達(dá)在哺乳動物腦內(nèi)血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞足突膜上，AQP- 4主要調(diào)節(jié)血液和腦的水雙向流動，維持離子濃度。研究[13]表明，AQP- 4下降可導(dǎo)致K+調(diào)節(jié)功能障礙而誘發(fā)癲癇。除此之外，AQP- 4表達(dá)缺失同時伴有星形膠質(zhì)細(xì)胞減少及海馬神經(jīng)細(xì)胞再生障礙，可加重抑郁癥狀[14]。近來研究[15]發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥氟西汀增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞可塑性需要AQP- 4。

小膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，對神經(jīng)元損傷、過度活躍等做出反應(yīng)。一項(xiàng)研究[16]提示，小膠質(zhì)細(xì)胞改變可能是結(jié)節(jié)性硬化小鼠模型癲癇發(fā)作的主要因素。同時，小膠質(zhì)細(xì)胞改變可由癲癇發(fā)作本身引起，不完全是長期癲癇所致腦損傷的結(jié)果[17]，表明兩者之間關(guān)系可能是相互作用。輔助性T細(xì)胞(helper T cell, Th)1和2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要作用，Th1激活炎癥反應(yīng)，Th2調(diào)節(jié)炎癥因子，抑制Th1功能。星形膠質(zhì)細(xì)胞合成Th2，小膠質(zhì)細(xì)胞合成Th1，星形膠質(zhì)細(xì)胞減少，小膠質(zhì)細(xì)胞增生，導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)[18]，可能是抑郁癥發(fā)病機(jī)制之一。

1.3 炎癥反應(yīng)

炎癥在癲癇共病抑郁中有著重要作用，減輕炎癥反應(yīng)同時能夠改善慢性癲癇患者抑郁癥狀。癲癇反復(fù)發(fā)作能夠?qū)е律窠?jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)。

1.3.1 吲哚胺- 2,3- 雙加氧酶(indoleamine 2,3- dioxygenase, IDO) IDO在癲癇共病抑郁中也起著重要作用。IDO是色氨酸代謝中的關(guān)鍵酶，將色氨酸代謝為犬尿氨酸(kynurenine, KYN)，與5- HT濃度降低、KYN濃度升高有關(guān)。特發(fā)性癲癇與IDO活性增加有關(guān)，IDO活性增加，降解大量色氨酸為KYN和喹啉酸，減少5- HT生成，喹啉酸則是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)谷氨酸受體激動劑。在癲癇模型小鼠中，IDO在海馬中表達(dá)顯著增加，1- 甲基色氨酸(1- methyltryptophan，1- MT)可以特異性抑制IDO而不影響IL- 1β、IL- 6，米諾環(huán)素則同時抑制IDO、IL- 1β、IL- 6。應(yīng)用1- MT或米諾環(huán)素的小鼠與對照組相比，抑郁行為顯著改善[19]。有研究人員[20]發(fā)現(xiàn)癲癇老鼠中高IDO可導(dǎo)致抑郁樣行為，對癲癇老鼠應(yīng)用可進(jìn)一步提高IDO水平的左乙拉西坦會加重抑郁癥狀。

1.3.2 IL IL- 6作為一種促炎細(xì)胞因子能夠激活HPA，影響5- HT、多巴胺(dopamine, DA)等代謝過程，誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞參與氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。癲癇患者血清中IL- 6較對照組升高[21]。IL- 6可影響大鼠大腦皮質(zhì)頂葉、顳葉等腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)功能，如谷氨酸(glutamic acid, Glu)免疫反應(yīng)增強(qiáng)，而γ- 氨基丁酸(γ- aminobutyric acid, GABA)減弱，導(dǎo)致Glu與GABA平衡打破，神經(jīng)元興奮性上升，參與癲癇發(fā)生[22]。有研究[23]表明，癲癇病灶切除后癲癇發(fā)作活動會減少，同時IL- 6等炎癥因子水平會下降。海馬組織中IL- 1β信號通路的增強(qiáng)，也可能是導(dǎo)致顳葉癲癇與抑郁癥共病的一個因素。癲癇伴抑郁患者體內(nèi)IL- 1β較不伴抑郁的癲癇患者及健康人群要高[24]。其他細(xì)胞因子如 IL- 1、 IL- 2、 IL- 10、 干擾素(interferon, IFN)及血清可溶性白介素2 受體(Soluble interleukin- 2 receptor, Sil- 2R)等炎癥因子也參與癲癇及抑郁的發(fā)生和發(fā)展。

1.3.3 TNF- α TNF- α在癲癇共病抑郁中同樣起著重要作用，可調(diào)節(jié)多種具有生物活性的物質(zhì)。同時，它位于神經(jīng)系統(tǒng)級聯(lián)網(wǎng)絡(luò)上游，參與發(fā)動級聯(lián)反應(yīng)。TNF- α主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，慢性癲癇患者星形膠質(zhì)細(xì)胞增生可大量分泌TNF- α，TNF- α又可作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF- α等細(xì)胞因子，形成正反饋，將信號放大，通過一系列轉(zhuǎn)導(dǎo)最終活化核因子κB(nuclear factor- kappa B, NF- κB)，激活神經(jīng)元，提高神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致癲癇發(fā)作?？p隙連接是相鄰細(xì)胞物質(zhì)信息交換通道，是電突觸結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，使相鄰細(xì)胞電活動同步化。TNF- α可以誘導(dǎo)縫隙連接蛋白表達(dá)[25]，導(dǎo)致神經(jīng)元同步化放電擴(kuò)大，參與癲癇發(fā)作。TNF- α本身可以抑制去甲腎上腺素釋放，影響海馬內(nèi)單胺物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，產(chǎn)生抑郁癥狀[26]。一些抗抑郁藥可調(diào)節(jié)諸如TNF- α等細(xì)胞因子[27]，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，抑郁癥患者神經(jīng)元數(shù)目減少也可能包含TNF- α參與[28]。

1.4 神經(jīng)生化

1.4.1 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF) BDNF主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌，廣泛分布于成年動物腦組織中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和樹突調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用[29]。在海馬組織中BDNF能夠促進(jìn)神經(jīng)元生長和分化，其表達(dá)水平與抑郁癥及慢性癲癇的發(fā)生密切相關(guān)[30]。研究報道，通過原肌球蛋白相關(guān)激酶B(tropomyosin- related kinase B, TrkB)，BDNF能夠促進(jìn)海馬體中未成熟神經(jīng)元的成熟，提高神經(jīng)元的功能和存活。低水平的BDNF 和TrkB能加重癲癇相關(guān)損傷或功能障礙，并抑制神經(jīng)細(xì)胞新生誘發(fā)抑郁癥。然而在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，癲癇可刺激BDNF表達(dá)和TrkB激活，兩者的過度表達(dá)反而增加了癲癇的易感性和嚴(yán)重性[31]。以上研究結(jié)果提示，維持BDNF的正常水平對海馬功能正常有著重要意義，可以改善癲癇共病抑郁患者的癥狀。

1.4.2 5- HT 5- HT作為一種重要的情緒性行為調(diào)節(jié)因子，其活性與抑郁障礙的發(fā)病密切相關(guān)，能夠調(diào)節(jié)大腦的很多生理功能。研究表明5- HT 和去甲腎上腺素活性降低、5- HT1受體親和力下降等因素可導(dǎo)致抑郁障礙發(fā)生。有研究者[32]在顳葉癲癇大鼠模型的飲食中加入選擇性5- HT再攝取抑制劑SSRI，發(fā)現(xiàn)其可預(yù)防大鼠癲癇發(fā)作，這一研究結(jié)果的抗驚厥效果是與5- HT機(jī)制直接相關(guān)的。

1.4.3 谷氨酸 現(xiàn)有研究已經(jīng)認(rèn)識到，癲癇與抑郁癥患者病理生理過程中谷氨酸在其中扮演重要角色。突觸間隙谷氨酸功能平衡有著重要意義：首先，谷氨酸迅速代謝保證突觸后靶細(xì)胞能接收到即時刺激，從而進(jìn)行精確調(diào)控。第二，高濃度細(xì)胞外谷氨酸具有神經(jīng)毒性。受損神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的能量消耗及谷氨酸和K+釋放導(dǎo)致谷氨酸從膠質(zhì)細(xì)胞逆向運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外液，加重腦損傷。目前有以下證據(jù)支持抑郁癥發(fā)病過程中有谷氨酸參與：(1) 谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能紊亂；(2) 大腦皮質(zhì)異常的谷氨酸及GABA濃度；(3) 谷氨酸受體拮抗劑有抗抑郁效應(yīng)[33]。癲癇患者海馬中磷酸活化的谷氨酰胺酶表達(dá)增加，該酶可將谷氨酰胺轉(zhuǎn)變成谷氨酸，破壞體內(nèi)谷氨酸平衡[34]。同時，清除谷氨酸的谷氨酸脫氫酶活性降低。可見，一方面谷氨酸合成增加，另一方面谷氨酸降解減弱，這種變化與難治性癲癇相關(guān)，表明癲癇患者存在谷氨酸代謝紊亂[35]。

1.4.4 Wnt/β- catenin通路 1982年，研究者發(fā)現(xiàn)小鼠乳腺瘤病毒整合部位存在一個命名為int1的原癌基因，與果蠅無翅基因wingless有同源性，兩者合稱Wnt。目前對Wnt/β- catenin通路研究較為透徹，是信號級聯(lián)反應(yīng)之一。Wnt編碼的蛋白首先與卷曲蛋白(frizzled)家族受體及低密度脂蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，此復(fù)合物與胞內(nèi)蛋白Dvl反應(yīng)，介導(dǎo)β連接蛋白(β- catenin)去磷酸化并激活?；罨摩? catenin移入細(xì)胞核內(nèi)，與LEF1/TCF(lymphoid enhancer factor- 1/T cell factor)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合后介導(dǎo)目標(biāo)基因表達(dá)。目前多項(xiàng)研究表明Wnt/β- catenin通路與BDNF有關(guān)，gp120蛋白可通過激活Wnt/β- catenin通路上調(diào)BDNF表達(dá)[36]。BDNF也可作用于Wnt/β- catenin通路，其可能機(jī)制是BDNF與TrkB受體結(jié)合引發(fā)后續(xù)途徑，最終活化β- catenin[37]。人腦海馬顆粒下層區(qū)Wnt信號通路相關(guān)蛋白高表達(dá)，激活一系列神經(jīng)元相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。顳葉癲癇慢性期抑制性神經(jīng)元形成減少，反而造成其他神經(jīng)元過度激活而致?lián)p傷，促使Wnt通路激活快速新生神經(jīng)元。這種機(jī)制是癲癇形成過程中的自我保護(hù)，但是過度激活的神經(jīng)元生成反而破壞了正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致癲癇發(fā)作，加重腦損傷[38]。Wnt/β- catenin通路也參與抑郁發(fā)病過程?？挂钟羲幙梢陨险{(diào)體內(nèi)小RNA，這種上調(diào)與Wnt通路密切相關(guān)[39]。MK- 801可激活Wnt/β- catenin增加海馬神經(jīng)元生成，減少抑郁癥狀[40]；而長期壓力可造成小鼠腦中糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK- 3β)高表達(dá)及高度磷酸化，進(jìn)而抑制β- catenin解離、活化及入核，加重抑郁癥狀[41]；白藜蘆醇能促進(jìn)GSK- 3β磷酸化和β- catenin激活、入核，進(jìn)而激活Wnt通路，緩解甲狀腺功能減退導(dǎo)致的抑郁癥狀[42]。在神經(jīng)元生成過程中，核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1作為Wnt通路的激活靶點(diǎn)發(fā)揮重要作用，抗抑郁藥如西酞普蘭、氟西汀和文法拉辛可顯著上調(diào)NeuroD1表達(dá)。Zhou等[43]發(fā)現(xiàn)，氟西汀能夠通過上調(diào)中心海馬區(qū)域中Wnt3α表達(dá)進(jìn)而起到抗抑郁作用。

2 診 斷

在確診癲癇情況下，可以通過一系列量表評估快速識別抑郁。臨床常用量表有貝克抑郁問卷(Beck Depression Inventory, BDI)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、癲癇神經(jīng)障礙抑郁量表(Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy, NDDIE)、患者健康問卷(Patient Health Questionnaire, PHQ)、醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)等。

2011年，NDDIE與PHQ- 2被國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy, ILAE)推薦為新發(fā)癲癇的篩查工具。NDDIE適用于快速篩查患者。有研究發(fā)現(xiàn)，HADS- D與NDDIE陰性預(yù)測值較高(>90%)，因此可有效排除中重度自殺風(fēng)險。而BDI則顯得粗糙，而且需要更多時間完成與解讀，尤其是對認(rèn)知功能受損患者[44]。

臨床上確診癲癇共病抑郁是依靠DSM- V及ICD- 10(ICD- 11即將頒布，診斷標(biāo)準(zhǔn)將更新)。臨床實(shí)踐中，很多癲癇共病抑郁患者癥狀不典型，導(dǎo)致抑郁診斷率較低。Kanner等[45]曾對100例癲癇患者進(jìn)行評估，其中28例符合DSM- Ⅳ關(guān)于重性抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，69例患者不符合DSM- Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)，但存在明顯抑郁癥狀。這69例臨床特征為快感缺失，伴或不伴有焦慮、絕望感、易激惹、莫名哭泣等。其中33例主要表現(xiàn)為快感缺失，36例表現(xiàn)為挫折耐受力差、易激惹等。大部分抑郁癥狀起伏不定，反復(fù)出現(xiàn)，患者可存在心境正常間期。這些癥狀嚴(yán)重到足以干擾患者日常生活、工作、人際交往等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

3 癲癇與抑郁共病的治療

癲癇患者對抑郁認(rèn)識不足，病恥感以及治療依從性差會降低生活質(zhì)量，增加自殺風(fēng)險。對癲癇患者共病抑郁早期識別與干預(yù)，對改善預(yù)后有重要意義。

3.1 認(rèn)知行為治療(CBT)

CBT是一種有效治療方式，既往有很多研究認(rèn)為其有效。然而，2017年一篇納入了5項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)綜述認(rèn)為現(xiàn)在得出CBT對癲癇合并抑郁有效的結(jié)論并不充分，CBT能在多大程度改善癥狀并不明確[46]。Orjuela- Rojas等[47]則發(fā)現(xiàn)對于癲癇患者抑郁，選擇性5- HT再攝取抑制劑(SSRI)與CBT均可減少抑郁癥癥狀，改善生活質(zhì)量量表評分。

3.2 物理治療

可根據(jù)患者具體情況應(yīng)用心理治療、電休克治療、經(jīng)顱磁刺激療法、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、藥物治療等方法，對患者進(jìn)行有效的治療。對于藥物治療失敗的難治性抑郁癥患者可采用電休克治療技術(shù)，這種技術(shù)不但不會增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險，還可以提高癲癇發(fā)作的閾值[48]。經(jīng)顱磁刺激療法，作為一種無痛、非侵入性的療法，利用電磁感應(yīng)原理改變大腦皮層興奮性，抑制頑固性抑郁和癲癇，有望成為電休克治療以來最有前途的新型物理治療方法。迷走神經(jīng)刺激術(shù)可應(yīng)用于難治性抑郁癥和難治性癲癇，但由于該方法缺乏足夠的安全性和有效性的證據(jù)，尚不推薦作為一線治療方法。

3.3 藥物治療

癲癇發(fā)作可誘發(fā)抑郁情緒，治療上可針對癲癇發(fā)作應(yīng)用抗癲癇藥物(AEDs)。對于合并抑郁癥的患者可優(yōu)先選用卡馬西平、丙戊酸鈉和拉莫三嗪等AEDs，但是這些藥物一旦停用也可能會導(dǎo)致抑郁的發(fā)作[49]。而其他AEDs可能對情緒存在影響，苯巴比妥和苯妥英已被證明與自殺風(fēng)險相關(guān)。此外，有研究報道SSRI具有潛在的減少癲癇發(fā)作頻率的作用[50]。5- HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)是治療抑郁障礙的一線用藥，但其對癲癇發(fā)作影響不大，故SSRI 和SNRI對癲癇合并抑郁的患者是個合理選擇。美國癲癇聯(lián)合會認(rèn)為多數(shù)抗抑郁藥物不超量使用則相對安全，建議SSRI、SNRI以及三環(huán)類抗抑郁藥單藥應(yīng)作為初始治療，如果一種SSRI效果不佳，可以用另一種SSRI或雙通道藥物如文拉法辛、米氮平。

4 總結(jié)與展望

目前，多項(xiàng)研究在不同層次證實(shí)癲癇與抑郁有其共同的神經(jīng)生物致病機(jī)制，海馬可能在其中扮演著重要角色。各種神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌如HPA相互作用，共同參與癲癇共病抑郁的發(fā)病過程，但具體機(jī)制仍不清楚，需進(jìn)一步研究。癲癇患者共病抑郁存在一定社會心理因素，CBT對改善患者預(yù)后有一定療效，但有效性仍值得探討，后續(xù)需要更大樣本量、更嚴(yán)格設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。除此之外團(tuán)體治療等其他形式心理治療(包括社會公眾對疾病“去污名化”)也可能有一定療效，但目前缺乏相應(yīng)研究。物理療法如電休克療法、經(jīng)顱磁刺激療法等對抑郁癥有較好療效，同時提高癲癇發(fā)作閾值，對人體傷害較小，具有較廣泛的應(yīng)用前景。

聲明：本研究受復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院教育基金支持，作者無潛在利益沖突。