包俊敏

載藥器具的出現(xiàn)和應(yīng)用是下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療技術(shù)發(fā)展的一個(gè)重要里程碑，包括藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)和藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)兩大類。其原理是利用載藥器具攜載的抗增生藥物(如紫杉醇、雷帕霉素等)抑制平滑肌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增生，以減輕動(dòng)脈內(nèi)膜增生所導(dǎo)致的血管再狹窄。紫杉醇是細(xì)胞毒性藥物，作用于細(xì)胞有絲分裂周期的M期，雷帕霉素是細(xì)胞抑制藥物，可阻斷G1期向S期的轉(zhuǎn)化。強(qiáng)脂溶性的紫杉醇更容易被血管壁吸收，在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物研究中都被證實(shí)有著明確的對(duì)抗平滑肌細(xì)胞增生的作用，所以應(yīng)用于外周動(dòng)脈的DES和DCB大都選擇了紫杉醇[1]。

一、DCB在下肢動(dòng)脈的應(yīng)用現(xiàn)狀

下肢動(dòng)脈，尤其是股腘動(dòng)脈承受著軸向拉伸與壓縮、徑向壓縮、彎曲、旋轉(zhuǎn)等復(fù)雜的力學(xué)作用，再加上股腘動(dòng)脈是平滑肌肌層發(fā)達(dá)的“肌性動(dòng)脈”，較其他動(dòng)脈有更強(qiáng)的平滑肌細(xì)胞增生能力，使得股腘動(dòng)脈腔內(nèi)治療后再狹窄率也相對(duì)較高[2]?，F(xiàn)有的球囊擴(kuò)張加金屬裸支架置入的治療模式隨著治療病變長度越來越長而越發(fā)不能令人滿意。

1.DCB在股腘動(dòng)脈短病變中的應(yīng)用：THUNDER研究是最早將紫杉醇DCB應(yīng)用于股腘動(dòng)脈的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)之一，共入組154例，平均病變長度(MLL)為(7.4±6.5)cm，DCB組和普通球囊擴(kuò)張(POBA)組的6個(gè)月平均晚期管腔丟失(LLL)分別為(0.4±1.2)mm和(1.7±1.8)mm(P<0.01)，靶病變?cè)俑深A(yù)(TLR)率在6、12和24個(gè)月DCB組均顯著低于POBA組(分別為4%和37%、10%和48%、15%和52%，P<0.001)[3]。術(shù)后5年隨訪顯示，DCB組的臨床驅(qū)動(dòng)的靶病變?cè)俑深A(yù)(CD-TLR)率仍明顯低于對(duì)照組(分別為21%和56%，P=0.0005)[4]。

IN.PACT系列研究是入組例數(shù)最多的DCB應(yīng)用研究，其中IN.PACT SFA研究為前瞻性、多中心RCT，331例病人按DCB與POBA 2：1入組，兩組MLL分別為(8.94±4.89)cm和(8.81±5.12)cm，慢性完全閉塞性病變(CTO)比例分別為25.8%和19.5%，12個(gè)月一期通暢率(PPR)分別為82.2%和52.4%(P<0.01)，TLR率分別為2.4%和20.6%(P<0.01)，無器具和手術(shù)相關(guān)的死亡率[5]；24個(gè)月PPR分別為78.9%和50.1%(P<0.01)，TLR率分別為9.1%和28.3%(P<0.01)[6]；36個(gè)月PPR分別為69.5%和45.1%(P<0.01)，TLR率分別為15.2%和31.1%(P<0.01)[7]。IN.PACT Global是最大的真實(shí)世界的前瞻性單臂研究，共納入研究1535例，研究對(duì)象是有間歇性跛行或靜息痛癥狀的股腘動(dòng)脈病變，包括了長段、鈣化、ISR等復(fù)雜病變。在對(duì)該研究中的1406例進(jìn)行的回顧性析因分析中，按IN.PACT SFA RCT研究標(biāo)準(zhǔn)入組的281例為標(biāo)準(zhǔn)組，另外1125例包括上述復(fù)雜病變者為擴(kuò)大應(yīng)用組，12個(gè)月免于CD-TLR率兩組分別為96.6%和91.6%(P=0.005)，療效明顯[8]。其他一些RCT如PACIFIER、FemPac和LEVANT1也都顯示了DCB與POBA相比，對(duì)于股淺動(dòng)脈和近端腘動(dòng)脈病變，尤其是TASC A/B級(jí)病變有著良好的療效和安全性[1]。

2.DCB在股腘動(dòng)脈長段病變中的應(yīng)用：病變長度是影響下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療效果的重要因素之一。IN.PACT Global研究的長病變組(>15 cm)共157例(164個(gè)病變)，MLL為(26.40±8.61) cm，補(bǔ)救支架置入率為39.4%，12個(gè)月的PPR為91.1%，免于TLR率為94.2%，無器具和手術(shù)相關(guān)的死亡率[9]。在該研究中，有126例為CTO病變，MLL達(dá)到了(22.83±9.76) cm，12個(gè)月PPR為85.3%，補(bǔ)救支架植入率為46.8%[10]。

AcoArt I是在國內(nèi)開展的多中心RCT研究，入組200例病人，病變較長[DCB組(147±110) mm，PTA組(152±109) mm]，術(shù)后6個(gè)月DCB組與標(biāo)準(zhǔn)PTA組平均管腔丟失分別為(0.05±0.73) mm和(1.15±0.89) mm(P<0.001)，再狹窄率分別為22.5%和70.8%(P<0.001)。術(shù)后1年TLR率分別為7.2%和39.6%(P<0.001)，術(shù)后24個(gè)月兩組PPR分別為64.6%和31.4%(P<0.001)，DCB組具有更高的免于TLR率(分別為86.5%和58.9%，P<0.001)[11-12]。

Schmidt等[13]報(bào)告一組280例股腘動(dòng)脈長病變病例，MLL為(24.0±10.1) cm。DCB治療后14.2%未發(fā)生夾層，65.3%出現(xiàn)A～C級(jí)夾層，20.5%發(fā)生D～F級(jí)夾層[14]。23.3%病例置入了支架(針對(duì)夾層者10.4%，彈性回縮者12.9%)，平均支架段長度達(dá)到了(15.2±10.2)cm。1年和2年的PPR分別為79.2%和53.7%。

可見DCB在長段股腘動(dòng)脈病變中也表現(xiàn)出較好的通暢率和較低的TLR率，但隨著病變的延長，補(bǔ)救支架的置入率也會(huì)相應(yīng)增高。

3.DCB在鈣化病變中的應(yīng)用：斑塊的鈣化程度也是影響下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療效果的重要因素。鈣化越嚴(yán)重，導(dǎo)絲通過開通病變的難度越大，球囊擴(kuò)張與支架置入后的管腔獲得也越差。Fanelli等[14]依據(jù)CT動(dòng)脈橫截面上鈣化累及的范圍及長度將鈣化程度分為4級(jí)8等，在一組60例使用DCB后的資料分析顯示，3級(jí)以上的鈣化病變療效明顯差于1級(jí)鈣化組，如術(shù)后踝肱指數(shù)(ABI)分別為0.71±0.07和0.92±0.07，LLL分別為(0.75±0.21) mm和(0.45±0.1) mm，PPR分別為50%和100%，TLR率分別為25%和0(P<0.001)。

這是因?yàn)镈CB本質(zhì)上還是一款球囊，與POBA一樣無法完全避免彈性回縮和限流性夾層等不良擴(kuò)張效果的產(chǎn)生。能否有效地使用DCB取決于病變的長度、性質(zhì)和血管準(zhǔn)備的質(zhì)量等諸多因素。嚴(yán)重鈣化病變會(huì)影響DCB藥物的吸收和轉(zhuǎn)移，也會(huì)有更多出現(xiàn)彈性回縮和限流性夾層的可能，補(bǔ)救支架的概率也越高[14]。Schmidt等[13]報(bào)告的病例中，無鈣化者為32.6%，鈣化為輕度者34.3%，中度者為20.5%，重度者為14.2%。支架的使用與病變的鈣化程度密切相關(guān)，中重度鈣化者支架置入率(36.6%)明顯高于無或輕度鈣化者21.2%(P=0.004)。

因此，對(duì)鈣化較嚴(yán)重的病變使用DCB之前應(yīng)該應(yīng)用斑塊切除、非順應(yīng)性球囊、震波球囊等方法來移除或碎裂斑塊，改善血管的順應(yīng)性，以利DCB藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而提高療效。

4.DCB在ISR中的應(yīng)用：ISR是股腘動(dòng)脈腔內(nèi)治療術(shù)后導(dǎo)致癥狀復(fù)發(fā)的主要原因，其處理長期以來也缺乏有效的方法[15]。DEBATE ISR是最早的針對(duì)糖尿病病人ISR的前瞻性研究，DCB組與對(duì)照組共入組86例病人，兩組再狹窄長度分別為(132±86) mm和(137±82) mm。術(shù)后1年DCB組與PTA組再狹窄率分別為19.5%和71.8%，TLR率分別為13.6%和31%(P<0.001)[16]。

Cassese等[17]薈萃分析了DCB治療ISR的4項(xiàng)研究(FAIR研究、PACUBA研究、COPACABANA研究和DEBATE ISR研究)，共納入367例病人，DCB組188例，POBA組179例，結(jié)果顯示12個(gè)月的ISR復(fù)發(fā)率和免于TLR率DCB組均顯著低于POBA組，盧瑟福癥狀分級(jí)改善DCB 組同樣優(yōu)于POBA組。

然而，DEBATE ISR研究顯示術(shù)后3年隨訪兩組的TLR率卻無明顯差異(分別為40%和43%，P=0.8)，而且，Tosaka Ⅲ型ISR的結(jié)果更差[18-19]。這種“晚期追趕”現(xiàn)象可能與血管壁內(nèi)紫杉醇藥物的代謝減少有關(guān)[18]。此外，再狹窄病變與原發(fā)病變的管壁細(xì)胞組成、平滑肌細(xì)胞增殖程度等都有不同，導(dǎo)致DCB治療再狹窄病變的中長期療效異于原發(fā)病變[20]。

5.DCB在膝下動(dòng)脈病變中的應(yīng)用：膝下動(dòng)脈管徑小、病變廣泛且常伴有鈣化，目前腔內(nèi)治療主要以POBA為主，術(shù)后再狹窄、再閉塞發(fā)生率高。DCB在膝下動(dòng)脈的使用效果也還仍有爭議。Schmidt等[21]首次報(bào)道，在100多例下肢重癥缺血(critical limb ischemia，CLI)病人應(yīng)用IN.PACT Amphrion DCB處理膝下病變，術(shù)后3個(gè)月再狹窄率明顯低于對(duì)照組。DEBATE BTK研究納入132例病人(158處病變)，隨機(jī)分成DCB組和POBA組，術(shù)后1年DCB組再狹窄率為27%，POBA組為74%(P<0.001)，TLR率分別為18%和43%(P=0.002)，DCB表現(xiàn)出相當(dāng)優(yōu)勢[22]。然而在INPACT DEEP研究中，DCB組較POBA組在12個(gè)月管腔丟失和TLR率未見明顯獲益，DCB組大截肢率甚至要高于POBA組[23]。BIOLUX P-Ⅱ研究應(yīng)用0.018系統(tǒng)的DCB與非載藥球囊作了對(duì)比研究，結(jié)果顯示6個(gè)月通暢性丟失DCB組和POBA組分別為17.1%和26.1%(P=0.298)，12個(gè)月大截肢率兩組分別為3.3%和5.6%，兩者的安全性指標(biāo)和有效性指標(biāo)差異都不顯著[24]。

近年，一些新的DCB在膝下動(dòng)脈的應(yīng)用研究則顯示了較好的安全性和有效性結(jié)果，如Lutonix14研究結(jié)果顯示，6個(gè)月免于TLR 率為87.9%，免于全因死亡率91.2%，免于踝上截肢率97.1%[25]；Luminor14研究結(jié)果為1年P(guān)PR 87.7%，免于TLR率92.1%，免于截肢率84.7%[26]；ELUTAX SV DCB的結(jié)果顯示1年P(guān)PR 68.5%，免于TLR 率90.6%，無截肢生存率 83.5%[27]；LEGFLOW的研究結(jié)果顯示，36個(gè)月CD-TLR率為28%，CLI病人的保肢率為73.6%，盧瑟福5級(jí)病人的創(chuàng)面完全愈合率為67.8%，1年P(guān)PR為32.5%[28]。

最近發(fā)表的一篇薈萃分析收集了10項(xiàng)研究共1593例，分析顯示12個(gè)月DCB 組與PTA組的保肢率分別為94.0%和95.7%，生存率分別為89.8%和92.9%；有4項(xiàng)研究的12個(gè)月再狹窄率分別為62.0%和32.9%，TLR率分別為27.8%和14.0%；2項(xiàng)研究的12 個(gè)月無截肢生存率分別為82.5%和88.7%。以上指標(biāo)DCB組和POBA組相比均無顯著差異[29]。因此，在膝下動(dòng)脈病變中，DCB使用的療效和價(jià)值需要作進(jìn)一步的研究觀察，需要更多的證據(jù)支持。

二、下肢動(dòng)脈DCB應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

盡管已經(jīng)有充分的證據(jù)證明了DCB治療下肢動(dòng)脈，尤其是股腘動(dòng)脈閉塞性疾病的有效性，但DCB本身也面臨著一些挑戰(zhàn)。一為復(fù)雜病變性質(zhì)的挑戰(zhàn)，前述長段、高鈣化、ISR等復(fù)雜病變DCB的使用都有賴于減容、特殊球囊、支架等技術(shù)手段的聯(lián)合應(yīng)用；二為血管準(zhǔn)備效果評(píng)估的挑戰(zhàn)，血管準(zhǔn)備，甚或DCB使用后是否需要補(bǔ)救支架取決于有無限流性夾層和彈性回縮導(dǎo)致的殘余狹窄，而夾層的評(píng)估帶有很大的主觀性和漏診率，彈性回縮評(píng)估的難點(diǎn)在于它的滯后性[14]；三為DCB所載藥物安全性的挑戰(zhàn)。

Katsanos等[30]薈萃分析了28個(gè)關(guān)于紫杉醇載藥器具(包括DCB和DES)在股腘動(dòng)脈應(yīng)用的RCT研究，共納入4663例，提出紫杉醇載藥器具可能會(huì)增加病人2年和5年全因死亡率，且紫杉醇的暴露(劑量-時(shí)間乘積)與絕對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。由此在國際學(xué)術(shù)界掀起了關(guān)于紫杉醇安全性的大討論，從Katsanos等使用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、所引28個(gè)RCT的基于總結(jié)水平而不是病人水平的資料可靠性等方面都有很多質(zhì)疑的聲音，認(rèn)為其薈萃分析的結(jié)果可能會(huì)受到一定程度的選擇偏倚的影響，對(duì)照組樣本量小，不能確定引起晚期全因死亡的病理生理機(jī)制等[31-32]。

隨后一些大樣本、基于原始數(shù)據(jù)、更長隨訪時(shí)間的研究數(shù)據(jù)陸續(xù)發(fā)表。Schneider等[33]分析了IN.PACT系列研究(2個(gè)單臂研究和2個(gè)RCT)的資料，其中包括DCB組1837例和PTA組143例，結(jié)果顯示兩者的5年全因死亡率無顯著差異，且低、中、高藥物劑量組間也無顯著差異。Ouriel等[34]總結(jié)了LEVANT系列研究中1093例使用了DCB和250例未使用者的資料，未發(fā)現(xiàn)兩組的5年死亡率有顯著差異，也未發(fā)現(xiàn)藥物劑量和死亡率間存在關(guān)聯(lián)。

Secemsky等[35]回顧性分析了美國Medicare和Medicaid系統(tǒng)收集的16 560例使用了紫杉醇相關(guān)器械的股腘動(dòng)脈閉塞病人的資料，共有5989例使用了相關(guān)器械，平均隨訪時(shí)間389天(277～508天)，與未使用紫杉醇相關(guān)器械者相比，病人的全因死亡率無明顯差異。Freisinger等[36]報(bào)告了920萬人參保的德國BARMER健康保險(xiǎn)庫的數(shù)據(jù)，有64 771例107 112例次手術(shù)，共使用了23137個(gè)載藥器械，最長隨訪時(shí)間超過11年，結(jié)果顯示藥物器械組與非藥物器械組相比，第1年的死亡率更低(P<0.001)，以后各年則均無顯著差異(P>0.202)。在另一項(xiàng)22個(gè)RCT的薈萃分析中，納入了3 217例病人，平均隨訪時(shí)間(21.6±14.4)個(gè)月，DCB組和POBA組間死亡率同樣未發(fā)現(xiàn)差異[37]。然而這些后續(xù)發(fā)表的文獻(xiàn)與Katsanos的文章一樣也都有著各自的局限性，如對(duì)照組例數(shù)過少、RCT與注冊(cè)研究資料混合、隨訪時(shí)間長短不一、長隨訪期資料中病例丟失率過高等[31-32]。

美國食品及藥品管理局(FDA)于2019年曾多次召開專題會(huì)議進(jìn)行研討，其中，血管高級(jí)介入醫(yī)師協(xié)會(huì)(VIVA)報(bào)告了1項(xiàng)來自廠家的基于病人水平資料的薈萃分析結(jié)果，共納入8個(gè)RCT研究，2 185例病人，隨訪時(shí)間均在2年以上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用紫杉醇器械者的死亡率相對(duì)增加38%。但5年的隨訪資料缺失率(藥物組22.5%，對(duì)照組24.0%)過高。FDA收集了其中4項(xiàng)RCT的部分缺失資料重新作了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)藥物組與對(duì)照組相比，1～3年的死亡率沒有差異，但4年和5年藥物組均高于對(duì)照組，但沒有發(fā)現(xiàn)死亡率與藥物劑量之間有相關(guān)性。FDA同時(shí)也充分肯定了紫杉醇器械的療效，尤其是2年內(nèi)的療效。強(qiáng)調(diào)有必要作進(jìn)一步的研究分析[32]。

三、下肢動(dòng)脈DCB的發(fā)展趨勢展望

盡管目前還無法解釋紫杉醇載藥器械與全因死亡率增高是否確切相關(guān)，對(duì)于紫杉醇安全性的問題仍然需要高度重視，持續(xù)改進(jìn)載藥器具工藝質(zhì)量勢在必行，以盡可能減少DCB在輸送、擴(kuò)張時(shí)的藥物丟失，提高吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)效率，從而能夠減少涂層藥物劑量。早期DCB載藥濃度多為3～3.5 μg/mm2，ILLUMENATE試驗(yàn)采用了Stellarex DCB(2 μg/mm2)，MLL為7.2 cm，鈣化病變占62.1%。術(shù)后12、24個(gè)月PPR分別為89.5%、80.3%[37]。RANGER SFA也是應(yīng)用低劑量(2 μg/mm2)DCB進(jìn)行的多中心RCT研究，12個(gè)月的PPR DCB組為86.4%，對(duì)照組56.5%，免于TLR率兩組分別為91.2%和69.9%，DCB組均顯著優(yōu)于POBA組[38]。Compare研究是一項(xiàng)直接比較高劑量(In.Pact，3.5 μg/mm2)與低劑量DCB(Ranger，2.0 μg/mm2)的前瞻性、隨機(jī)、非劣性研究，共納入414例，高劑量與低劑量以1∶1入組，結(jié)果顯示12個(gè)月的PPR兩組分別為81.5%和83.0%，無主要不良事件率兩組分別為92.6%和91.0%，均無顯著差異[39]。以上結(jié)果表明新一代低劑量DCB同樣能夠取得良好的療效。

在所載藥物的選擇上，非紫杉醇化合物如莫司類藥物具有更大的治療窗口，安全性方面可能優(yōu)于紫杉醇，但由于莫司類藥物吸收率低、在血管壁中存留時(shí)間短，在股腘動(dòng)脈的療效欠佳而未受到廣泛應(yīng)用。隨著生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，莫司類藥物的上述缺點(diǎn)正在得到彌補(bǔ)。SELUTION SFA就是首次將西羅莫司(雷帕霉素)涂層球囊應(yīng)用于股腘動(dòng)脈病變的RCT研究[1]，結(jié)果令人期待。

總之，DCB在下肢動(dòng)脈疾病的治療中取得了較好的臨床療效，但也有其局限性。在臨床應(yīng)用中應(yīng)該嚴(yán)格把握適應(yīng)證，做好風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估，提高治療的規(guī)范性。同時(shí)應(yīng)該努力改進(jìn)工藝，提高DCB藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)效率，以減少載藥劑量。在進(jìn)一步深入研究紫杉醇載藥器械安全性的同時(shí)繼續(xù)研發(fā)新的有效藥物，以切實(shí)提高下肢動(dòng)脈腔內(nèi)治療的有效性和安全性。