高 麗, 董 潤(rùn)，代華平

1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010017；2.鄭州市中心醫(yī)院 呼吸與

危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450003；3.中日友好醫(yī)院 呼吸中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029

中圖分類號(hào)：R56 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2020.05.22文章編號(hào)：2095-5561(2020)05-0388-03

氫是自然界中含量最豐富的元素,還原性較弱，且分子量小，擴(kuò)散能力強(qiáng)，可以輕易且快速穿過(guò)生物膜而擴(kuò)散至靶點(diǎn)部位與細(xì)胞毒性活性氧發(fā)生反應(yīng)，是極好的抗氧化劑[1]。氫作為一種選擇性的抗氧化劑，可以選擇性地減少細(xì)胞毒性的氧自由基。氫的給藥方式及途徑多樣，包括吸入給氫、飲用飽和氫氣水，氫生理鹽水飽和溶液腹腔或靜脈注射也被廣泛應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究中[2-3]。人腸道內(nèi)的細(xì)菌可以產(chǎn)生氫氣[4-5]。有研究表明，他汀類調(diào)脂藥物及阿卡波糖對(duì)心臟的保護(hù)作用與其直接或間接增加腸道內(nèi)氫氣含量相關(guān)[6-7]。本研究對(duì)近年來(lái)氫氣在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀作一綜述?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 氫氣與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

氫氣作為抗氧化劑，可以有效抑制氧化應(yīng)激，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。有研究表明，氫氣可以選擇性降低活性氧中有細(xì)胞毒性的羥基自由基，不與其他具有生理作用的活性氧發(fā)生反應(yīng)，從而有效的保護(hù)細(xì)胞，且可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激減輕腦損傷[8]。另有研究表明，氫水可明顯減輕維生素C合成障礙大鼠腦組織的氧化應(yīng)激損傷，明顯減緩記憶力下降；可以減慢帕金森病的進(jìn)展，減輕1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶對(duì)神經(jīng)元的損傷。同時(shí)，氫氣可以減少新生大鼠缺血缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡，從而減輕新生大鼠腦組織損傷，富氫生理鹽水可以明顯改善缺血缺氧新生大鼠的神經(jīng)功能及學(xué)習(xí)記憶能力[9-10]。

2 氫氣與呼吸系統(tǒng)疾病

近年來(lái)，氫氣在慢性阻塞性肺疾病模型，支氣管哮喘模型等呼吸系統(tǒng)疾病模型中的應(yīng)用及相關(guān)機(jī)制研究日益增多。Mao等[11]發(fā)現(xiàn)富氫生理鹽水可以降低肺組織中核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1的含量，并減少肺組織的炎性浸潤(rùn)以及脂質(zhì)過(guò)氧化，從而減輕腸缺血再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)引起的肺損傷。Fang等[12]發(fā)現(xiàn)富氫生理鹽水可以降低肺組織中炎癥介質(zhì)和髓過(guò)氧化物酶含量，減輕肺損傷程度，且腹腔注射富氫生理鹽水可以減少嚴(yán)重?zé)齻鸬募毙苑螕p傷患者的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而改善肺功能。Kawamura等[13]發(fā)現(xiàn)吸入氫氣可以減弱肺移植大鼠的肺損傷。肺I/R損傷引起多種促炎介質(zhì)的快速生成和釋放，引起上皮細(xì)胞凋亡，氫氣可以顯著抑制促炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，并通過(guò)誘導(dǎo)抗凋亡分子來(lái)降低細(xì)胞凋亡。另有研究通過(guò)暴露于香煙建立慢性阻塞性肺疾病模型小鼠，隨后給予氫氣吸入，同時(shí)，在體外用雙氧水處理上皮細(xì)胞，并予氫氣治療后，吸氫氣組較不吸氫肺功能改善，接近正常組，且吸入氫氣組肺泡平均內(nèi)徑、氣道杯狀細(xì)胞增生程度較單純吸煙組輕微，肺氣腫程度減輕，接近正常小鼠；吸氫氣組小鼠的肺泡灌洗液細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-6、腫瘤壞死因子-α、血清角質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)因子、黏蛋白5AC分泌較單純吸煙組顯著降低，與正常小鼠接近；氣道上皮16HBE細(xì)胞予雙氧水處理，并分別暴露或不暴露于濃度為42%氫氣中，氫氣組炎癥因子IL-6和IL-8分泌顯著減少。Western Blot測(cè)定吸煙小鼠肺組織ERK1/2磷酸化水平和細(xì)胞核內(nèi)NF-κB表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，氫氣能顯著降低絲裂原活化蛋白激酶和NF-κB通路的激活，在分子水平證實(shí)氫氣能降低吸煙導(dǎo)致的氧化應(yīng)激[14]。Xiao 等[15]給卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠模型腹腔注射含氫生理鹽水可減少支氣管肺泡灌洗液總細(xì)胞數(shù)及炎癥因子水平，減少黏蛋白 muc5ac、膠原蛋白Ⅲ及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，抑制氣道重塑，提示氫氣具有抗哮喘的作用，可能通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。氫氣可抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，吸入氫氣可通過(guò)抑制染色體蛋白維持結(jié)構(gòu)3的表達(dá)，抑制肺癌的發(fā)展，隨著氫氣濃度增加，兩種肺癌細(xì)胞存活數(shù)量減少。染色體蛋白維持結(jié)構(gòu)3對(duì)癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)鍵的促進(jìn)作用，氫氣治療后腫瘤細(xì)胞表達(dá)顯著減少，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、遷移能力減弱[16]。

龔志晶等[17]通過(guò)氫氣吸入對(duì)霧霾暴露肺的保護(hù)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，吸入氫-氧氣組環(huán)衛(wèi)工人的用力肺活量、最大呼氣中期流量、IL-10、IL-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-12、超氧化物歧化酶3和丙二醛均較對(duì)照組降低，表明吸入氫氧氣可改善霧霾暴露工人肺功能，降低痰液和血清炎癥因子，證實(shí)氫氣對(duì)霧霾暴露肺有一定保護(hù)性作用。吸入氫氧混合氣體也能降低氣管狹窄患者的氣道阻力[18]。

特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病率逐年增高，中位生存期較短，但其有效的治療藥物較少，尋找新的治療方式迫在眉睫[19]。特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[20]，氧化應(yīng)激可以誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞壞死及凋亡、促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放、破壞蛋白酶/抗蛋白酶平衡等，從而在特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[21]。氫作為一種選擇性抗氧化劑可能對(duì)其具有一定的治療作用。且氫氣優(yōu)點(diǎn)明顯，給藥途徑多樣，有望成為治療特發(fā)性肺纖維化的新型治療途徑。

3 氫氣與內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

氧化應(yīng)激是肥胖相關(guān)代謝綜合征的重要致病機(jī)制，而抗氧化是其有效的治療手段[22]。有研究表明，肥胖大鼠長(zhǎng)期飲用氫氣水可以顯著控制脂肪和體質(zhì)量，且飲用氫氣水可降低血糖、胰島素和甘油三酯[23]，對(duì)高血糖的效果與飲食限制相似，提示氫氣對(duì)改善肥胖、糖尿病和代謝綜合征有益處。Kajiyama等[24]研究富氫水?dāng)z入對(duì)2型糖尿病或糖耐量受損患者的脂質(zhì)和葡萄糖代謝的影響發(fā)現(xiàn)，富氫水的攝入可以顯著降低低密度脂蛋白、膽固醇及尿液中的8-異構(gòu)前列腺素的水平；富氫水的攝入也可使血清中游離脂肪酸的濃度降低、血漿中脂聯(lián)素和細(xì)胞外超氧化物歧化酶水平升高，提示補(bǔ)充富氫水可能對(duì)預(yù)防2型糖尿病和胰島素抵抗有好處。Nakao等[25]也發(fā)現(xiàn)富氫水可以增加高密度脂蛋白的含量。

4 氫氣與循環(huán)系統(tǒng)疾病

氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化形成及心肌缺血再灌注損傷密切相關(guān)。Ohsawa等[26]研究發(fā)現(xiàn)，飲用含氫水可以降低載脂蛋白E敲除大鼠主動(dòng)脈氧化應(yīng)激水平，減少巨噬細(xì)胞的集聚，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，提示飲用含氫水有可能預(yù)防動(dòng)脈硬化。Song 等[27]發(fā)現(xiàn)，氫氣可能通過(guò)抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體的表達(dá)，抑制NF-κB的活化，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。Hayashida等[28]研究發(fā)現(xiàn)，因氫氣擴(kuò)散能力較強(qiáng)，可以在閉塞的冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)前到達(dá)“危險(xiǎn)”的缺血心肌，從而促進(jìn)缺氧再氧后左心室功能的恢復(fù)；且在缺血再灌注時(shí)吸入氫氣，可以減少梗死面積而不改變血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而防止有害的左心室重構(gòu)。因此，吸入氫氣是減輕心肌缺血再灌注的有效策略。氫氣還可以減輕腦、肝、心肌缺血再灌注損傷，且對(duì)脊髓、腸道、腎等的缺血再灌注損傷也有一定的保護(hù)作用[29-31]。

5 氫氣與消化系統(tǒng)疾病

Fukuda等[32]證明吸入氫氣可以抑制大鼠肝臟缺血/再灌注引起的肝細(xì)胞壞死，降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肝丙二醛的水平。Zheng等[29]研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注損傷后血清二胺氧化酶活性、腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6、組織丙二醛、蛋白羰基和髓過(guò)氧化物酶活性均顯著升高，而富氫生理鹽水干預(yù)后，這些標(biāo)志物顯著降低，從而減輕腸損傷程度，表明富氫生理鹽水可能通過(guò)減少炎癥和氧化應(yīng)激保護(hù)小腸免受缺血再灌注損傷。

6 結(jié)語(yǔ)

氫氣雖被廣泛的應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并取得許多研究成果，但是仍存在一些問(wèn)題值得深思：(1)氫氣對(duì)人體的毒理作用尚不明確；(2)氫氣的作用機(jī)制尚不完全明確，目前的研究只是明確其在體外具有選擇性抗氧化的作用，尚不能確定其在體內(nèi)的作用機(jī)制；(3)氫氣在體內(nèi)維持的時(shí)間較短，但在體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)強(qiáng)大，故其在體內(nèi)的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。