許詩麗，陳軍

作者單位：

武漢大學(xué)人民醫(yī)院放射科，430060 武漢

慢性酒精依賴(chronic alcohol dependent，CAD)是物質(zhì)依賴的一種，主要表現(xiàn)為對(duì)酒精的過度渴求以及不可控制性攝入，可導(dǎo)致心理和身體的雙重依賴[1]。過量飲酒會(huì)造成多系統(tǒng)損害，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在人類和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，飲酒會(huì)影響腦血流量、腦代謝、腦容量、腦微結(jié)構(gòu)和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進(jìn)而影響注意力、情感、決策和記憶等多個(gè)認(rèn)知過程及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的成像技術(shù)被用來客觀地檢測(cè)和量化酒精依賴引起的腦損傷，在CAD診斷、治療及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用。筆者從結(jié)構(gòu)、代謝和功能三個(gè)方面對(duì)CAD患者的腦影像研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CAD患者腦結(jié)構(gòu)改變

1.1 宏觀結(jié)構(gòu)

慢性酒精中毒會(huì)導(dǎo)致營養(yǎng)和電解質(zhì)缺乏，從而引起一系列疾病，從韋尼克腦病(Wernicke's encephalopathy，WE)到Korsakoff綜合征，從原發(fā)性胼胝體變性(Marchiafava-Bignami disease，MBD)到滲透性脫髓鞘，大腦體積的損失是一種常見的神經(jīng)影像表現(xiàn)。目前，最新和最廣泛使用的形態(tài)計(jì)量學(xué)方法是MRI相關(guān)的基于體素的形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry，VBM)、基于變形的形態(tài)學(xué)(deformation‐based morphometry，DBM)和基于表面的形態(tài)學(xué)(surface-based morphometry，SBM)，可以定量描述大腦結(jié)構(gòu)的個(gè)體差異。Galandra等[2]的VBM結(jié)果突出了患者灰質(zhì)減少的彌漫性模式，包括中腦皮質(zhì)邊緣(紋狀體、海馬、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì))、顯著(島葉和背側(cè)前扣帶回皮質(zhì))和執(zhí)行(下額葉皮質(zhì))網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，與神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估相結(jié)合后發(fā)現(xiàn)顯著網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)完整性可預(yù)測(cè)酒精使用障礙的執(zhí)行力障礙。一項(xiàng)Meta分析顯示[3]，CAD引起皮質(zhì)-紋狀體邊緣回路(雙側(cè)島葉、顳上回、紋狀體、背側(cè)前額葉皮質(zhì)、中央前回、前扣帶回皮質(zhì)、左丘腦和右海馬)灰質(zhì)明顯減少，右側(cè)紋狀體的灰質(zhì)減少與酒精依賴持續(xù)時(shí)間呈顯著負(fù)相關(guān)，而左側(cè)額上、中回和左側(cè)丘腦的灰質(zhì)減少與終生飲酒有關(guān)，其功能異?？赡芘c渴求和觀察到的功能缺陷有關(guān)。在低消耗量的酒精依賴者中，額中回灰質(zhì)體積與尋求感覺的程度呈正相關(guān)[4]，更大的額中回灰質(zhì)與更大的刺激感和冒險(xiǎn)感相關(guān)。Thayer等[5]使用VBM和SBM探討了性別和年齡對(duì)酗酒者大腦灰質(zhì)體積的影響，與男性相比，女性飲酒對(duì)左側(cè)眶額皮質(zhì)厚度的負(fù)面影響更大，隨著年齡增大，右側(cè)島葉體積表現(xiàn)出更明顯的負(fù)相關(guān)性。戒斷對(duì)腦容量的恢復(fù)有積極作用，在短期和長期戒斷期間，相對(duì)于治療前背外側(cè)前額葉皮層、眶額皮層、島葉體積呈非線性顯著增加[6]，這種灰質(zhì)可塑性可能在酒精依賴中具有重要的神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)認(rèn)知意義，并且可能有助于個(gè)人在不同階段維持戒酒的能力。

1.2 微觀結(jié)構(gòu)

彌散張量成像(diffusion tensor image，DTI)用于研究在腦細(xì)胞(即灰質(zhì))之間傳遞信息的纖維(即白質(zhì))的降解，允許在微觀結(jié)構(gòu)水平上研究白質(zhì)的擴(kuò)散特性，能夠在常規(guī)磁共振檢測(cè)到宏觀結(jié)構(gòu)異常之前檢測(cè)到白質(zhì)變化。與對(duì)照組相比，酗酒組白質(zhì)完整性普遍減低，以額葉最顯著，左額下回的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值下降與飲酒嚴(yán)重程度有關(guān)；介導(dǎo)抑制性控制的額紋狀體回路中FA值下降可能導(dǎo)致沖動(dòng)行為[7]。Bagga等[8]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額枕束FA值減低，并且與初始功能障礙評(píng)分(raw dysfunction scores，rDyS)負(fù)相關(guān)，推測(cè)由于額枕束受損、視覺處理能力減低，引起了一定程度的認(rèn)知障礙。Yeh等[9]使用了基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法(tract-based spatial statistics，TBSS)和概率性纖維束追蹤法(probabilistic tractography)，結(jié)果表明具有低FA和高平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)的區(qū)域包括皮質(zhì)-紋狀體、額葉白質(zhì)和邊緣通路的纖維，聯(lián)合纖維(半球間連接)的彌散異常與飲酒的嚴(yán)重程度正相關(guān)，額葉和邊緣纖維束中FA值與視覺空間記憶缺陷正相關(guān)；這些研究結(jié)果證明在酒精使用障礙中，腦動(dòng)機(jī)回路的完整性受損，纖維連接的異常可能是CAD患者執(zhí)行功能、行為調(diào)節(jié)和沖動(dòng)控制缺陷的部分原因。Monnig等[10]發(fā)現(xiàn)酗酒者9條白質(zhì)束(前放射冠、胼胝體體部、扣帶回、外囊、穹窿、額枕下束、后放射冠、內(nèi)囊后肢、上縱束)的FA值顯著高于對(duì)照組，與額葉內(nèi)側(cè)回、海馬旁回、梭形回、扣帶回、丘腦、尾狀體、殼核、島葉和小腦中血氧水平依賴性對(duì)酒精線索響應(yīng)的相關(guān)性呈負(fù)相關(guān)，提示額頂葉和皮質(zhì)邊緣網(wǎng)絡(luò)中白質(zhì)完整性較低是酒精消費(fèi)失控的一個(gè)因素。

酒精戒斷后FA的增加和MD的降低被解釋為戒斷后白質(zhì)恢復(fù)的證據(jù)，Zou等[11]對(duì)CAD患者不同戒斷時(shí)期腦白質(zhì)纖維束研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，酗酒組戒斷1周后包括胼胝體和海馬在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)FA值減低，戒斷4周后除胼胝體體部以外的其他腦區(qū)FA值均恢復(fù)至正常范圍，說明CAD患者戒斷后腦白質(zhì)纖維可能存在一定程度的修復(fù)，為戒斷之后療效評(píng)估提供了影像學(xué)依據(jù)。

2 CAD患者腦代謝改變

2.1 磁共振波譜

磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)利用核磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，可基于分子結(jié)構(gòu)對(duì)神經(jīng)代謝物進(jìn)行體內(nèi)定量，無創(chuàng)性地觀察活體組織代謝及生化變化。應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主要有1H-MRS和31P-MRS，其中以1H-MRS應(yīng)用較為廣泛。

大多數(shù)關(guān)于CAD患者的MRS研究都集中在三種主要代謝物：NAA，Cho和tCr。Ende等[12]報(bào)道了慢性酗酒者額葉的NAA/tCr和Cho/tCr水平減低。de Souza等[13]研究檢查了ACD患者前額葉皮層中膽堿比例與飲酒模式的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)左前額葉中Cho/Cr的比率降低與每天飲酒的酒精攝入量增加有關(guān)，可能表明更嚴(yán)重的酒精依賴。島葉皮層與成癮的神經(jīng)回路有關(guān)：藥物尋求(特別是渴求狀態(tài))的內(nèi)感受成分被認(rèn)為起源于島葉，島葉Glx濃度降低與酒精強(qiáng)迫增加有關(guān)，但較小程度與酒精使用嚴(yán)重程度有關(guān)[14]。Prisciandaro等[15]證明背側(cè)前扣帶回灰質(zhì)NAA水平與未治療CAD患者的近期重度飲酒之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，可能反映了近期飲酒對(duì)CAD患者神經(jīng)元代謝的破壞。Schweinsburg等[16]發(fā)現(xiàn)女性酗酒者額葉灰質(zhì)NAA較男性表現(xiàn)出更顯著的降低，可能意味著女性比男性更容易受到灰質(zhì)損害。然而，Bartsch等[17]發(fā)現(xiàn)短期戒斷后NAA及Cho顯著回升，表明酒精對(duì)大腦的損傷在某種程度上是可逆的，戒斷后可能存在潛在的修復(fù)。de Souza等[13]發(fā)現(xiàn)CAD患者左側(cè)前額葉皮質(zhì)中Cho明顯下降，戒酒后Cho仍處于低水平狀態(tài)，可能對(duì)長期戒酒后復(fù)飲起重要作用。海馬屬于邊緣系統(tǒng)的一部分，主要負(fù)責(zé)長時(shí)記憶的存儲(chǔ)轉(zhuǎn)換和定向等功能，F(xiàn)rischknecht等[18]發(fā)現(xiàn)CAD患者海馬的NAA/Cr明顯下降，且海馬灰質(zhì)體積縮小，在戒酒2周內(nèi)海馬NAA降低的趨勢(shì)持續(xù)存在，推測(cè)CAD患者記憶功能的減低可能與海馬神經(jīng)元的損傷相關(guān)。

2.2 動(dòng)脈自旋標(biāo)記

動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arteryspin1abeling，ASL)是一種以自旋標(biāo)記的動(dòng)脈血為內(nèi)源性示蹤劑定量測(cè)定局部腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的MR灌注成像技術(shù)。研究表明，酒精攝入會(huì)引起全腦CBF增加，以額葉明顯，白質(zhì)中的CBF變化較灰質(zhì)明顯[19]。然而，CAD患者額、頂葉灰質(zhì)腦CBF值較健康對(duì)照組減低[20]。Durazzo等[21]研究發(fā)現(xiàn)，戒斷后復(fù)飲組額葉灰質(zhì)的灌注減低并未隨著短期戒斷而減輕或恢復(fù)，而持續(xù)戒斷組與健康對(duì)照組額葉灌注無顯著差異，推測(cè)復(fù)飲組額葉存在病前灌注異常；前額葉區(qū)域涉及規(guī)劃復(fù)雜的認(rèn)知行為、個(gè)性表達(dá)、決策和調(diào)節(jié)社會(huì)行為等復(fù)雜的執(zhí)行功能，額葉神經(jīng)生物學(xué)異常與酒精使用障礙的持續(xù)存在和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

2.3 PET和SPECT

PET和SPECT是定量的核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，可以通過測(cè)量大腦中放射性示蹤劑釋放的放射性來研究大腦的代謝和生理學(xué)。PET和SPECT可用于評(píng)估多種生理，生化和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括血流量(灌注)，血容量，氧利用，葡萄糖代謝等。Ritz等[22]發(fā)現(xiàn)CAD患者下頂葉、枕葉和下-中顳葉皮質(zhì)的新陳代謝降低，邊緣系統(tǒng)、小腦和海馬旁回等區(qū)域顯示出比低新陳代謝更為嚴(yán)重的萎縮，而額葉和頂葉區(qū)域表現(xiàn)出代謝減低超過萎縮。Moreno-Lopez等[23]研究發(fā)現(xiàn)酒精使用的嚴(yán)重程度與背外側(cè)前額葉皮層和顳葉皮層中的代謝之間存在顯著負(fù)相關(guān)，前額葉和扣帶回皮層低代謝是酒精相關(guān)認(rèn)知障礙患者的最常見模式[24]。Kim等[25]發(fā)現(xiàn)酒精依賴者額葉紋狀體或額葉邊緣區(qū)域中的代謝連通性較低，提示可能與涉及獎(jiǎng)勵(lì)過程和沖動(dòng)控制的成癮神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制有關(guān)。在一項(xiàng)SPECT研究中，CAD患者額中回腦血流量的減少與工作記憶和抑制能力低下有關(guān)[26]。

專注于酒精依賴恢復(fù)的PET研究很少，兩項(xiàng)早期研究使用PET來評(píng)估CAD戒斷期間腦葡萄糖代謝的恢復(fù)：Volkow等[27]報(bào)道了戒斷期間大腦葡萄糖代謝顯著增加，特別是額葉，而基底神經(jīng)節(jié)低代謝持續(xù)存在；另一項(xiàng)研究表明，與復(fù)發(fā)者相比，持續(xù)戒斷者表現(xiàn)出額葉皮層區(qū)域內(nèi)腦代謝的部分恢復(fù)以及總體認(rèn)知、執(zhí)行功能的顯著改善[28]。

4 CAD患者的腦功能改變

血氧水平依賴的功能磁共振成像(blood oxygenlevel dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLDfMRI)可基于血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)所引起的圖像對(duì)比度間接反映神經(jīng)活動(dòng)。BOLD-fMRI已用于酒精依賴患者，以探索與刺激反應(yīng)、渴求、沖動(dòng)、自我控制相關(guān)的腦功能活動(dòng)，并確定靜息狀態(tài)腦區(qū)之間的局部一致性。

任務(wù)態(tài)fMRI研究表明，CAD患者對(duì)酒精相關(guān)的提示表現(xiàn)出注意偏見，以響應(yīng)邊緣和獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的大腦區(qū)域和視覺區(qū)域中與酒精相關(guān)的刺激[29]。酒精刺激顯著激活紋狀體背側(cè)、眶額皮質(zhì)、扣帶回前皮質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)；酒精依賴嚴(yán)重程度與伏隔核和杏仁核中度相關(guān)，與丘腦前葉、島葉和背側(cè)紋狀體的相關(guān)性更強(qiáng)[30]，當(dāng)比較輕度和重度飲酒者時(shí)，酒精誘導(dǎo)的大腦激活從腹側(cè)(輕度飲酒者)轉(zhuǎn)移到背側(cè)紋狀體(重度飲酒者)[31]，與對(duì)照組相比，CAD患者戒斷期間枕顳部對(duì)情緒面孔的敏感性減低，紋狀體對(duì)酒精刺激的敏感性增強(qiáng)[32]，考慮到紋狀體在獎(jiǎng)勵(lì)編碼中的作用，它的激活增強(qiáng)可能導(dǎo)致戒酒期間的復(fù)發(fā)傾向。在完成視覺注意任務(wù)時(shí)，相對(duì)于正常對(duì)照，CAD患者顯示出背側(cè)和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)區(qū)域(包括頂葉和前額葉皮層)以及島葉激活降低，可能是CAD患者注意力缺陷的基礎(chǔ)[33]。在執(zhí)行金錢獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)任務(wù)時(shí)，CAD患者腹側(cè)前額葉皮層活動(dòng)減弱，腹側(cè)紋狀體與背外側(cè)前額葉皮層之間連接增高，這可能會(huì)導(dǎo)致從目標(biāo)導(dǎo)向行為向習(xí)慣性行為的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而成為強(qiáng)迫性飲酒和復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)[34]。另一項(xiàng)與Stroop任務(wù)相關(guān)的研究表明，小腦激活增加與與酒精依賴嚴(yán)重程度和負(fù)面情緒呈正相關(guān)，強(qiáng)調(diào)了小腦在情緒調(diào)節(jié)和AUD嚴(yán)重性方面的潛在重要性[35]。相對(duì)于任務(wù)相關(guān)fMRI，CAD患者的腦區(qū)在靜息狀態(tài)具有更高的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)，特定的腦區(qū)包括額上回、額中回和顳中回在靜息狀態(tài)下的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[36]。相對(duì)于健康對(duì)照組，CAD組表現(xiàn)出包括眶額皮層網(wǎng)絡(luò)、杏仁核-紋狀體網(wǎng)絡(luò)等多個(gè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接增強(qiáng)以及凸顯網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和杏仁核-紋狀體網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接增強(qiáng)[37]。相對(duì)于輕度飲酒的CAD組，過度飲酒組顯示紋狀體獎(jiǎng)賞區(qū)與眶額皮層、顯著網(wǎng)絡(luò)之間的連接增強(qiáng)；相反，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和海馬之間的連接性較低，這可能意味著執(zhí)行控制能力及記憶功能受損；酒精依賴程度與神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)相關(guān)[38]。相對(duì)于完成治療的酗酒組，未完成治療組表現(xiàn)出紋狀體-島葉、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)-杏仁核、及凸顯網(wǎng)絡(luò)-紋狀體、楔前葉、杏仁核之間的功能連接增強(qiáng)，這種網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)與個(gè)人的渴望強(qiáng)度直接相關(guān)，渴望的調(diào)節(jié)異常通常導(dǎo)致復(fù)發(fā)[39]。另外，Zhu等[40]觀察到CAD患者小腦–丘腦–紋狀體–皮質(zhì)回路功能連接異常，提示運(yùn)動(dòng)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)被破壞，這可能是CAD相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙的基礎(chǔ)。

fMRI目前已被作為一種新的手段來探查CAD治療過程中潛在的神經(jīng)適應(yīng)。Grodin等[41]綜述了各種CAD藥物治療的fMRI研究，強(qiáng)調(diào)了fMRI在闡明AUD藥物療法的作用機(jī)制和預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)方面的效用。另外，物理治療如重復(fù)經(jīng)顱刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)的初步研究[42]表明經(jīng)rTMS后CAD患者左右額頂認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及之間連接均增高，表明額葉rTMS可能對(duì)認(rèn)知控制產(chǎn)生有益影響，并可能導(dǎo)致較低的復(fù)發(fā)率。

3 問題與展望

隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的研究揭示了酒精依賴產(chǎn)生和發(fā)展過程中的腦結(jié)構(gòu)、功能及代謝變化，為酒精成癮、復(fù)發(fā)機(jī)制提供了影像學(xué)的初步證據(jù)，但是，結(jié)構(gòu)與功能的統(tǒng)一問題，是研究的缺陷也是研究方向或待值得深耕的領(lǐng)域。另外，慢性酒精依賴的治療也是臨床及社會(huì)關(guān)注的重點(diǎn)，部分研究數(shù)據(jù)表明酒精戒斷后部分腦區(qū)存在一定程度的修復(fù)，為療效評(píng)估提供了客觀依據(jù)，有助于指導(dǎo)治療，干預(yù)和預(yù)測(cè)臨床結(jié)果，但是相關(guān)數(shù)據(jù)較少，并且如何與臨床結(jié)合起來形成統(tǒng)一的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚有待研究。

利益沖突：無。