董 靜 邢 茜 張 浩 陳萬坤 繆長虹△

（1復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，2麻醉科重癥監(jiān)護室 上海 200032；3復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系 上海 200032）

乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。新輔助化療已經成為乳腺癌治療標準中重要的組成部分，臨床上常用的新輔助化療藥物包括紫杉醇、長春新堿和順鉑等［1］。神經毒性是化療后患者發(fā)生的主要并發(fā)癥之一，主要引起外周神經系統病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）［2］，表現為感覺、運動和自主神經功能障礙，常伴有神經病理性疼痛?；熕幬镞€可促進術后急性疼痛向慢性疼痛的發(fā)展［3］。右美托咪定作為α2-受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及維持血流動力學穩(wěn)定的作用及較強的抗傷害性刺激作用［4］。既往研究表明，右美托咪定能夠緩解多種原因引起的急性疼痛及痛覺過敏［5-6］。因此，本研究通過探討新輔助化療對乳腺癌改良根治術后患者痛覺過敏的影響，進一步研究右美托咪定是否能夠緩解新輔助化療后乳腺癌患者術后痛覺過敏。

資料和方法

樣本量估算本研究為隨機對照試驗，干預組為右美托咪定組，對照組為單純新輔助化療組，機械痛閾變化為主要觀測的結局指標。根據預實驗結果，干預組痛閾為49.3±10.4，對照組機械痛閾為37.6±12.8，雙側α=0.05，β=0.2。利用PASS 15.0 軟件通過兩組獨立樣本均值比較計算得到干預組和對照組最小樣本量分別為32 例和30 例，考慮到失訪及拒訪的情況（按10%計算），至少需要干預組36例，對照組33 例。

一般資料本研究經過復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準（倫理編號：1910208-13），選取2017 年01 月至2018 年10 月在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院擬行乳腺癌改良根治術的女性患者120 例作為研究對象（圖1）。納入標準為：ASA Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～65 歲，BMI 20～28 kg/m2。排除標準為：（1）非首次行新輔助化療；（2）既往有慢性疼痛病史；（3）既往有嚴重心血管疾??；（4）既往長期服用精神藥物和酗酒；（5）對麻醉藥物過敏。所有患者及家屬均簽署書面知情同意書。

分組及盲法首先采用前瞻性隊列研究分組方法，依據術前是否接受新輔助化療分為對照組（C組，n=40）和新輔助化療組（n=80）；然后采用隨機數字表法將術前行新輔助化療組患者隨機分為新輔助化療組（N 組，n=40）和術前應用右美托咪定組（D組，n=40）。術前行新輔助化療的患者采用同一化療方案（TAC）：多烯紫杉醇+多柔比星+環(huán)磷酰胺。本研究對術后參與疼痛評估的研究人員采取盲法。

方法所有患者術前禁食、禁水。患者入室后行心電和無創(chuàng)血壓監(jiān)測，麻醉誘導采用血漿靶控輸注丙泊酚2.5～4.0 μg/mL+瑞芬太尼2～3 ng/mL，用舒芬太尼0.4 μg/kg 和羅庫溴銨0.6 mg/kg 進行麻醉誘導；氣管插管后行機械通氣，設定呼吸參數：氧流量、空氣流量各1 L/min，潮氣量6～8 mL/kg，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳（PETCO2）35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）。術中麻醉維持采用全憑靜脈麻醉，即持續(xù)泵注丙泊酚2.5～3 μg/mL+瑞芬太尼1～2 ng/mL，每間隔40 min追加羅庫溴銨0.1 mg/kg。D 組術前10 min 持續(xù)輸注右美托咪定0.5 μg/kg，C 組和N 組術前10 min 給與同等劑量的生理鹽水。術中維持患者血壓和心率（heart rate，HR）波動不超過基礎值的20%。若HR＞100 次/分或平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）升高幅度超過術前基礎值的20%，在排除麻醉深度的因素后，可分別給予鹽酸艾司洛爾注射液10 mg 或鹽酸尼卡地平0.5～1 mg 或MAP 下降幅度超過基礎值20%，靜脈注射鹽酸麻黃堿注射液6 mg；如果HR＜50 次/分，靜脈注射硫酸阿托品注射液0.25～0.5 mg。

觀察指標主要研究指標：比較觀察患者入手術室即刻（T1），術后24 h（T5）、48 h（T6）和72 h（T7）的機械痛閾變化；次要研究指標：記錄T1、插管即刻（T2）、手術開始后5 min（T3）、拔管即刻（T4）HR 和MAP；3 組患者各時間點的VAS 評分；同時測定記錄3 組患者術后不良反應（惡心嘔吐、躁動）及拔管時間變化。

疼痛評估

痛閾的測量 采用Von Frey 觸覺測量套件（意大利UGO BASILE 公司，型號：37450-277）來測量患者手術切口5 cm 內的機械痛覺閾值［7-8］。測得6組數據，并根據EI50=Xf×Kd 公式得出閾值［8］。X 為最后測量的強度值，K 為最大似然估計值，d 為強度間距的對數值。

視覺模擬評分 用視覺模擬評分（Visual Analogue Scale，VAS）10 cm 標尺來評定患者術后的疼痛程度：0 分為無痛；＜3 分為良好；3～4 分為基本滿意；≥5 分為差；10 分為劇痛。患者術后常規(guī)不給予鎮(zhèn)痛治療，如VAS＞4 分，則靜脈滴注氟比洛芬酯50 mg 鎮(zhèn)痛。

統計學方法采用SPSS 13.0 統計軟件進行統計分析，計量資料用表示。對完全隨機設計資料組間比較采用獨立樣本的t檢驗，多組間的兩兩比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；重復測量的樣本資料比較采用重復測量的方差分析；計數資料等級資料采用非參數的秩和檢驗，率的比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

一般資料的比較3 組患者的年齡、BMI、ASA分級、手術時間、術中輸液量和失血量差異均無統計學意義。與N 組對比，D 組患者術中瑞芬太尼的用量雖有降低，但差異無統計學意義（表1）。

表1 3 組患者一般資料及術中情況Tab 1 General information and intraoperative condition of patients in the 3 groups（）

表1 3 組患者一般資料及術中情況Tab 1 General information and intraoperative condition of patients in the 3 groups（）

BMI：Body mass index；ASA：American Society of Anesthesiologists.Group C：Control group；Group N：Neoadjuvant chemotherapy group；Group D：Preoperative application of dexmedetomidine group.

血流動力學指標的比較3 組患者基礎HR 和MAP 差異均無統計學意義；在T2～T4 時間點，C 組與N 組患者之間HR 和MAP 差異均無統計學意義；在T2 和T4 時間點，與N 組患者相比，D 組患者的HR 明顯降低（P＜0.001 和P=0.013），MAP 明顯降低（P＜0.001 和P=0.021）；在T3 時間點，N 組和D 組患者之間HR 和MAP 差異均無統計學意義（表2）。

術后疼痛的比較與C 組相比，N 組患者術后在T5～T7 時間點的機械痛閾明顯降低（P＜0.001，P=0.037，0.023）；與N 組相比，D 組患者在T1 時間點機械痛閾差異無統計學意義，在T5～T7 各時間點的機械痛閾顯著升高（P=0.021，0.004，0.013）（表3）。

表2 3 組患者術中血流動力學指標的變化情況Tab 2 Changes of hemodynamic indexes of patients in the 3 groups during operation（）

表2 3 組患者術中血流動力學指標的變化情況Tab 2 Changes of hemodynamic indexes of patients in the 3 groups during operation（）

HR：Heart rate；MAP：Mean arterial pressure.vs.group N，（1）P＜0.05，（2）P＜0.001.

VAS 評分和術后需要再次補充鎮(zhèn)痛藥的例數3 組患者術前VAS 評分差異無統計學意義。與C組比較，N 組患者在T5～T7 時間點的VAS 評分均明顯增加（P=0.012，0.002，0.036）。與N 組比較，D組在T5～T7 時間點的VAS 評分均顯著降低（P=0.031、0.024、0.032）（表4）。

表3 3 組患者術后不同時間點機械痛閾的比較Tab 3 Comparison of mechanical pain threshold of patients in the 3 groups at different time points after operation （）

表3 3 組患者術后不同時間點機械痛閾的比較Tab 3 Comparison of mechanical pain threshold of patients in the 3 groups at different time points after operation （）

vs.group C，（1）P＜0.05，（2）P＜0.001；vs.group N，（3）P＜0.05.

與C 組相比，N 組患者術后在T5～T7 需要再次鎮(zhèn)痛的例數明顯增加（P＜0.001，P=0.035，P＜0.001）；與N 組相比，D 組患者術后再次鎮(zhèn)痛的例數明顯減少（P＜0.001，P=0.011，P＜0.001）。C 組與D 組相比，差異無統計學意義（表4）。

表4 3 組患者術后不同時間點VAS 評分及需要補充鎮(zhèn)痛的例數Tab 4 VAS score of patients in the 3 groups at different time points after operation and the number of patients who need re-analgesia（，n）

vs.group C，（1）P＜0.05，（2）P＜0.001；vs.group N，（3）P＜0.05，（4）P＜0.001.

不良反應及拔管時間的比較3 組患者術后發(fā)生惡心嘔吐均的差異均無統計學意義；與其余兩組相比，D 組患者術后躁動發(fā)生明顯降低（P=0.025，0.023）。各組拔管時間差異無統計學意義（表5）。

表5 3 組患者術后不良反應發(fā)生例數及拔管時間比較Tab 5 Comparison of postoperative adverse reactions and extubation time of patients in the 3 groups （）

表5 3 組患者術后不良反應發(fā)生例數及拔管時間比較Tab 5 Comparison of postoperative adverse reactions and extubation time of patients in the 3 groups （）

（1）vs.group C，P＜0.05；（2）vs.group N，P＜0.05.

討論

隨著對新輔助化療致神經毒性的深入研究發(fā)現，化療藥物可能通過促進促炎細胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和炎性趨化因子（IL-8、人單核細胞趨化蛋白-1）的產生和釋放，破壞內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，導致術后痛覺過敏［9-10］。痛覺過敏是術后急性疼痛的重要原因，甚至演變成慢性病理性疼痛，嚴重影響患者的生活質量［11］。

在本研究中，與C 組患者相比，N 組患者的機械痛閾明顯降低。說明術前應用新輔助化療藥物可造成患者機械痛閾值顯著下降。這一研究結果與文獻［12-13］相一致，是加重并延長患者術后急性疼痛時間的重要原因。本研究中，N 組患者術前機械痛閾閾值測定與VAS 評分不相符，說明化療藥物所致的痛閾變化并非決定患者主觀疼痛的唯一因素，進而推測，化療藥物所致的痛閾變化可能是加重手術所致急性疼痛的原因。本研究中應用的化療方案為TAC 方案，其中多烯紫杉醇可通過作用于背根神經節(jié)和損傷機體有髓神經纖維，一方面促進多種促炎因子（IL-1β、IL-6、IL-8 等）產生和釋放，這些細胞因子可直接作用于A 和C 纖維使其敏感化，導致痛覺過敏［14-15］；另一方面導致感覺神經傳導速率下降及表皮神經纖維的缺失，產生痛覺敏感［16］。

右美托咪定具有較強的鎮(zhèn)靜、抗焦慮及抑制交感神經興奮的作用［17］。本研究結果顯示，與N 組相比，術前應用右美托咪定組的機械痛閾明顯提高，推測右美托咪定可能通過提高患者機械痛閾的閾值來緩解化療藥物導致的痛覺過敏。既往動物研究也表明，右美托咪定可通過提高大鼠熱和機械痛閾來緩解神經病理性疼痛［5］。最新研究表明，炎癥因子在動物痛覺敏化中起關鍵作用，右美托咪定可通過調節(jié)JAK/STAT 信號通路抑制炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α 等）的釋放，降低痛覺敏化的發(fā)生［18］。本研究結果還顯示，右美托咪定的應用降低了插管、手術及拔管過程對術中血流動力學的影響，不增加術后惡心嘔吐的發(fā)生率及拔管時間，減少了術后再次需要鎮(zhèn)痛的患者比例及術后患者躁動的發(fā)生，提示右美托咪定具有可靠有效的鎮(zhèn)痛效果，同時還可以降低患者圍術期應激反應，更好地維持圍術期血流動力學的穩(wěn)定。

本研究也存在一些不足之處，患者主觀疼痛的測定受很多因素的影響，比如恐懼、焦慮情緒等，本研究未將這些影響因素納入研究進行分析。本研究為單一中心臨床研究，缺乏來自不同人群及不同化療方案的數據，如果進行多中心大樣本的臨床實驗，則可以得出更有說服力的結論。

總之，術前行TAC 方案進行新輔助化療可增加乳腺癌患者改良根治術后早期疼痛的敏感性及急性疼痛程度。右美托咪定可通過提高痛覺閾值緩解化療藥物所致的術后痛覺過敏，減少術后再次需要鎮(zhèn)痛患者的比例；同時可保持術中血流動力學的穩(wěn)定，降低患者術后躁動的風險。