韓艷萍， 甄東戶， 甄潔玉

（蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，蘭州 730000）

近年來，糖尿病及惡性腫瘤的發(fā)病率日益增高，2014 年全球糖尿病患者已經(jīng)達(dá)到3.82 億，預(yù)計(jì)到2035 年將達(dá)到5.92 億[1]，我國約有1.1 億糖尿病患者，并有4.9 億成人處于糖尿病前期[2]，我國成人糖尿病患病率為11.6%，糖尿病前期人群達(dá)50.1%[3]。2012 年全球惡性腫瘤新發(fā)病例超過1400 萬，死于惡性腫瘤人數(shù)約800 萬，是世界范圍內(nèi)的主要死因，最常見的是肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌[4]。2006—2010 年，我國惡性腫瘤的發(fā)病率為267.13/10 萬，死亡率為176.32/10 萬[5]。糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)生率為5.11%，是普通人群的11.26 倍。糖尿病患者最易并發(fā)的腫瘤為結(jié)直腸癌，男性患者中高發(fā)的惡性腫瘤依次為結(jié)直腸癌、肺癌、前列腺癌、胃癌及膀胱癌，女性患者中依次為乳腺癌、大腸癌、肺癌、子宮癌及胃癌[6]?，F(xiàn)就糖尿病與惡性腫瘤的相關(guān)性做以下綜述。

1 糖尿病與腫瘤的共同影響因素

1.1 性別

雖然某些癌癥具有性別特異性（如宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、前列腺癌）或者是近性別特異性（如乳腺癌），但2 型糖尿病男性患者肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌和膀胱癌患病率均高于女性，提示糖尿病患者中男性患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于女性[7]。糖尿病患病率的性別差異隨年齡階段的不同而不同，即青春期前糖尿病患者男性較多，而在老年及絕經(jīng)后糖尿病患者女性較多，總體而言，男性糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)高于女性[8]。

1.2 年齡

年齡是多種疾病獨(dú)立的影響因素，隨著年齡的增加，2 型糖尿病以及腫瘤的發(fā)病率均呈增加趨勢[9-10]。我國60 歲以上老年人糖尿病的患病率約為20%，其患病率比20～30 歲人群高10 倍。在調(diào)整控制其他因素后，年齡每增加10 歲，糖尿病的患病率提高68%[11]。盡管一些癌癥（如白血?。┑陌l(fā)病率在兒童或年輕人中達(dá)到高峰，但大多數(shù)癌癥的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，78%的新診斷癌癥發(fā)生在年齡＞55 歲的人群[12]。

1.3 超重與肥胖

超重（25 kg·m-2≤BMI＜30kg·m-2）或肥胖（BMI≥30 kg·m-2）的人與正常范圍（18.5~25 kg·m-2）內(nèi)的人相比，腫瘤的患病率及死亡率明顯升高[13]。與超重和肥胖關(guān)系最為密切的惡性腫瘤主要有乳腺癌（與絕經(jīng)后女性關(guān)系尤為密切）、甲狀腺癌、胰腺癌、食管癌、膽囊癌、肝癌、結(jié)直腸癌、腎癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌[14-17]。其他癌癥如前列腺癌的發(fā)病率也會(huì)因?yàn)榉逝謫栴}而增加[18-19]。Bail等[7]的研究表明，每年約有170 萬人被診斷為癌癥，并且每年有50 萬人因癌癥死亡，其中1/3 的癌癥診斷和死亡可歸因于超重或肥胖。

糖尿病患病率的上升與肥胖人群的增加密切相關(guān)。據(jù)估計(jì)，90%的2 型糖尿病歸因于超重[17]。人群的平均體質(zhì)量指數(shù)和糖尿病患病率呈正相關(guān)（r=0.9）[20]。在2 型糖尿病患者中，減肥可以降低糖尿病的發(fā)病率并恢復(fù)正常血糖。一項(xiàng)對(duì)糖尿病的預(yù)防項(xiàng)目顯示，與對(duì)照組相比，對(duì)高危人群進(jìn)行飲食（目標(biāo)為5%～7%的體質(zhì)量減輕）和體育活動(dòng)的強(qiáng)化生活方式干預(yù)后，糖尿病的發(fā)病率降低約58%，其中體質(zhì)量減輕為主要因素[12]。

1.4 飲食

樹立健康良好的飲食習(xí)慣有助于降低糖尿病及癌癥的發(fā)生率，保持健康飲食的人體質(zhì)量通常較輕并且癌癥的總體發(fā)病率較低[21]。富含纖維的食物（如蔬菜、水果、全谷物等）含有大量營養(yǎng)素和植物化學(xué)物質(zhì)（如木脂素、多酚），有助于降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)[22]。

在通過飲食預(yù)防及干預(yù)2 型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中可看出，減少進(jìn)食高脂、高熱量食物以及增加高纖維食物的攝入對(duì)2 型糖尿病預(yù)防及干預(yù)有幫助[23]。希臘一項(xiàng)包含1514 名男性和1528 名女性的研究中，堅(jiān)持地中海飲食后2型糖尿病的患病率下降[24]。此外，一項(xiàng)對(duì)地中海地區(qū)10 個(gè)國家中1076 名孕婦進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究也發(fā)現(xiàn)，支持地中海飲食可降低妊娠期糖尿病患者的患病率[25]。

1.5 體育鍛煉

據(jù)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)體育鍛煉可以降低2型糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[26]。每天堅(jiān)持超過30 min 的中等強(qiáng)度以上的體育鍛煉，患2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低25%～36%[27]。相比于久坐人群，經(jīng)常參加體育活動(dòng)的人群患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低30%～40%，女性發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)下降20%～30%[28]。

1.6 吸煙

吸煙是2 型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，吸煙量的增大增加了2 型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[29]。也有學(xué)者認(rèn)為吸煙與糖尿病間的關(guān)系仍不確定，需要進(jìn)一步研究[30]。吸煙與多種癌癥尤其是肺癌具有相關(guān)性，且吸煙會(huì)增加各種糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[31]。

1.7 飲酒

適度的飲酒會(huì)減少2 型糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而過度的飲酒則會(huì)使患2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加[29]。Polsky 等[32]研究也顯示出同樣的結(jié)果。在利用飲食控制病情的糖尿病患者中，非飲酒者中60%的患者血糖得到改善，而飲酒者中只能達(dá)到40%[27]。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的研究顯示，飲酒會(huì)增加口腔癌、咽喉癌、食管癌、肝癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，10%的男性癌癥患者及3%的女性癌癥患者都是由飲酒引起[33]。

2 糖尿病與惡性腫瘤的相關(guān)性

2.1 糖尿病與胃癌

Miao 等[34]Meta 分析顯示，糖尿病患者胃癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，這一結(jié)果在女性和亞洲人群中有更加顯著的意義。糖尿病患者在未單獨(dú)分析性別時(shí)并沒有顯示出總體更高的胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)[35]，當(dāng)分別對(duì)男性和女性進(jìn)行分析時(shí)，女性患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而男性則無明顯的相關(guān)性[36]。Jayaprakash等[37]研究顯示，總體而言糖尿病與胃癌的發(fā)病率無相關(guān)性，當(dāng)評(píng)估胃癌的死亡率時(shí)，糖尿病患者在總體中的死亡率明顯增高，亞洲組（亞組分為歐洲組、亞洲組和美國組）的死亡率更高，但是歐洲組和美國組無相關(guān)性。而Tian 等[38]的分析結(jié)果顯示，糖尿病與胃癌的發(fā)病率及死亡率之間均存在相關(guān)性。

2.2 糖尿病與膀胱癌

通過對(duì)10 項(xiàng)病例對(duì)照研究和14 項(xiàng)隊(duì)列研究的綜合分析顯示，相對(duì)于非糖尿病患者而言，糖尿病患者發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（RR=1.30）[35]。通過對(duì)亞組分析可以觀察到這種關(guān)聯(lián)僅存在于女性（RR=1.23），與男性無相關(guān)性（RR=1.07）[39]。Xu 等[40]研究也支持此結(jié)論。對(duì)418 例非肌肉浸潤性膀胱癌患者（其中膀胱癌合并糖尿病患者123 例，非糖尿病患者295 例）的分析顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的TNM 分期均較晚，提示合并糖尿病的患者會(huì)比預(yù)期更早發(fā)生轉(zhuǎn)移[41]。

2.3 糖尿病與卵巢癌

一項(xiàng)關(guān)于糖尿病與卵巢癌的Meta 分析中涉及13 項(xiàng)隊(duì)列研究，其中包括3，708，313 名女性，其結(jié)果顯示，與非糖尿病參與者相比，糖尿病患者的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)更高[42]。另一項(xiàng)納入了15 項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta 分析顯示，糖尿病與卵巢癌的患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，亞組分析表明糖尿病與卵巢癌之間的關(guān)聯(lián)在亞洲人群中更為顯著[43]。通過對(duì)6項(xiàng)病例對(duì)照研究、1 項(xiàng)巢式病例的對(duì)照研究及12項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta 分析結(jié)果顯示，2 型糖尿病患者相比非糖尿病人群大約會(huì)增加17%的卵巢癌發(fā)病率[44]。

2.4 糖尿病與結(jié)直腸癌

一項(xiàng)糖尿病與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究結(jié)果顯示，男性糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.30，在女性中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[45]。而美國的一項(xiàng)從1995 年至2004 年的前瞻性研究觀察到，無論男女，糖尿病患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)均增高[46]，并且在中國[47]、澳大利亞[48]及瑞典[49]等國家也報(bào)告了類似的結(jié)果。此外，在包含近100萬參與者的前瞻性隊(duì)列研究中的結(jié)論也顯示，糖尿病前期（空腹血糖受損和/或糖調(diào)節(jié)受損）也與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[50]。

2.5 糖尿病與胰腺癌

流行病學(xué)證據(jù)表明糖尿病患者胰腺癌發(fā)病率增加，其相對(duì)危險(xiǎn)度為1.5～2.0。一項(xiàng)關(guān)于中國人群中糖尿病與胰腺癌關(guān)系的Meta 分析納入了26 項(xiàng)病例對(duì)照研究，研究涉及7702 例胰腺癌病例以及10186 例對(duì)照，結(jié)果顯示糖尿病與胰腺癌之間相關(guān)性的總體估計(jì)值為3.69（95%CI：3.12～4.37）[51]。亞組分析表明，無論是北方人還是南方人，以及在健康人群與醫(yī)院對(duì)照之間，糖尿病與胰腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)均呈正相關(guān)。此外，罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與糖尿病的持續(xù)時(shí)間成負(fù)相關(guān)，新診斷的糖尿病患者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是患糖尿病2～4 年或5～10 年者的2 倍[52]。

3 糖尿病引起腫瘤發(fā)生的可能機(jī)制

3.1 高血糖

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，糖化血紅蛋白水平升高與結(jié)腸直腸癌、胃癌及胰腺癌的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[53]。此外，糖尿病與癌癥死亡率的增加有關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)與血糖濃度呈正相關(guān)。對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行的體外研究表明，高葡萄糖濃度能夠改變與增殖、遷移和細(xì)胞黏附相關(guān)的基因表達(dá)[54]。高血糖可能促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species，ROS）和炎癥的晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的產(chǎn)生。AGEs 途徑的慢性激活已經(jīng)證明可促進(jìn)上皮細(xì)胞的腫瘤轉(zhuǎn)化及腫瘤細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗[55]。在癌癥發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞將其能量源由線粒體氧化磷酸化轉(zhuǎn)換為糖酵解途徑。因此，腫瘤細(xì)胞需要增加葡萄糖攝取以提供能量并維持其增殖[56]。

3.2 胰島素-胰島素樣生長因子軸

肥胖及2 型糖尿病患者多存在胰島素抵抗，胰島素在外周靶組織中作用受損，引起循環(huán)胰島素水平的升高，從而引起高胰島素血癥。高胰島素血癥導(dǎo)致胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1（insulin like growth factor binding protein-1，IGFBP-1）和IGFBP-2（通常結(jié)合并抑制IGFBP-1 的作用）的水平降低，從而引起胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）的水平升高[57]。胰島素和胰島素樣生長因子-1 分別激活受體酪氨酸激酶途徑、胰島素受體（insulin receptor，IR）和胰島素樣生長因子-1 受體（insulin like growth factor-1 recepter，IGF-1R），在腫瘤細(xì)胞中高水平表達(dá)。這些受體的激活導(dǎo)致胰島素反應(yīng)底物1（insulin reaction substrate-1，IRS-1）和下游絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途徑、磷酸肌醇-3 激酶/AKT（PI3K/AKT）途徑以及Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）途徑的激活。激活這些途徑的結(jié)果為促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、增加細(xì)胞增殖、保護(hù)細(xì)胞免受凋亡刺激、參與腫瘤干細(xì)胞的啟動(dòng)和維持[57]。與胰島素相比，IGF-1 和IGF-2 具有較高的混合受體效率，在許多癌癥組織中觀察到混合受體水平的增加[58]。降低循環(huán)胰島素水平或改善胰島素抵抗可降低腫瘤生長、血管生成、淋巴管生成和轉(zhuǎn)移[59]。

3.3 肥胖和慢性炎癥

糖尿病與肥胖密切相關(guān)，同時(shí)肥胖和糖尿病又相互促進(jìn)。胰島素抵抗引起血液循環(huán)中胰島素和葡萄糖水平的升高，這也是引起體質(zhì)量增加的原因。胰腺組織中由巨噬細(xì)胞釋放的炎癥因子破壞β 細(xì)胞并促進(jìn)2 型糖尿病的進(jìn)展[60]。肥胖通過多方面促進(jìn)癌癥的發(fā)生、發(fā)展。首先，肥胖促進(jìn)了腫瘤微環(huán)境的建立，腫瘤微環(huán)境中的脂肪組織通過分泌瘦素、脂聯(lián)素、游離脂肪酸、促炎細(xì)胞因子、促血管生成因子以及細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。其次，脂肪組織可以作為能量儲(chǔ)存器為腫瘤組織的生長提供能量[61]。肥胖時(shí)，脂肪組織的增加引起巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的缺氧，從而產(chǎn)生大量的炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白細(xì)胞介素-6（IL-6），白細(xì)胞介素-8（IL-8），白細(xì)胞介素-18（IL-18）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）等，這些促炎因子可以促進(jìn)多種惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。TNF-α 不但可以介導(dǎo)內(nèi)毒素引起的腫瘤壞死，還可促進(jìn)腫瘤血管的生成及轉(zhuǎn)移，對(duì)化學(xué)因素誘導(dǎo)的結(jié)腸癌至關(guān)重要[62]。IL-6 與腫瘤和DM 密切相關(guān)，IL-6 主要通過激活STAT（signal transduction and transcription activator）信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖與分化，抑制宿主的抗腫瘤免疫。PAI-1 的促腫瘤作用主要與兩個(gè)方面的作用有關(guān)：第一，PAI-1 能抑制細(xì)胞外基質(zhì)的過度降解，第二，PAI-1 還可以通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮促腫瘤作用[63]。肥胖會(huì)增加腸道的通透性，導(dǎo)致腸道內(nèi)革蘭陰性菌細(xì)胞壁上的脂多糖滲透到體內(nèi)，增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[64]。肥胖還可以促進(jìn)肝星狀細(xì)胞（HSC）的衰老，并促進(jìn)與這些衰老的HSC 相鄰的肝細(xì)胞發(fā)生癌變[65]。

綜上所述，糖尿病可以引起胃癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌和胰腺癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，機(jī)制十分復(fù)雜，高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血癥、肥胖和慢性炎癥等在此過程中可能起到重要的作用。因此，降糖、增加胰島素的敏感性、降低患者體內(nèi)的胰島素水平及炎癥因子等均可能對(duì)降低糖尿病患者腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)起到一定的作用。糖尿病患者是腫瘤的高發(fā)人群，因此在臨床診療過程中應(yīng)對(duì)糖尿病患者積極篩查以便盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤。同時(shí)應(yīng)當(dāng)展開大樣本研究，以明確糖尿病患者腫瘤發(fā)生的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)糖尿病引起腫瘤過程中具體的信號(hào)通路，從而阻斷腫瘤的發(fā)生。