韋良鵬

欽州市第一人民醫(yī)院(廣西醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院)，廣西欽州市 535000

【提要】 結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率極高。奧沙利鉑為第3代鉑類抗癌藥物，被廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤患者的化療，早期利用其治療結(jié)直腸癌患者能獲得滿意的臨床效果，但因為耐藥性的發(fā)生導(dǎo)致患者生存率不斷下降。本文就奧沙利鉑在結(jié)直腸癌患者化療中的應(yīng)用、耐藥、耐藥逆轉(zhuǎn)等研究進行綜述，旨為提高結(jié)直腸癌患者的臨床治療效果提供參考。

結(jié)直腸癌為臨床常見病、多發(fā)病。近年來，隨著生活水平、飲食水平的提高, 人群結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年上升，多數(shù)患者被確診時已處于中晚期，失去了最佳治療機會，只能進行以化療為主的綜合治療[1]。目前，臨床上用于治療結(jié)直腸癌患者的主要藥物有奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶，化療的并發(fā)癥、不良反應(yīng)較多，進展期患者使用標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療的總生存期為23.7個月、無病生存期為10.3個月[4]。早期化療敏感的患者，在化療后期大約有50%會出現(xiàn)獲得性耐藥情況[5]。本文就中晚期結(jié)直腸癌患者奧沙利鉑化療、耐藥、耐藥逆轉(zhuǎn)的研究情況進行綜述，旨為提高結(jié)直腸癌患者的臨床治療效果提供參考。

1 奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌患者概況

奧沙利鉑是繼順鉑之后的第3代鉑類抗腫瘤藥物，屬含有1,2-二氨環(huán)己烷基團的DNA損傷類化療藥物，當(dāng)前被廣泛應(yīng)用于治療中晚期結(jié)直腸癌患者，臨床療效顯著[6]。文獻[7-8]報道，奧沙利鉑治療氟尿嘧啶耐藥晚期大腸癌患者的有效率可達20%；奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶以及亞葉酸鈣治療患者的有效率為32%～58%。李巍等[9]報道，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶以及亞葉酸鈣治療晚期大腸癌患者的總有效率可達25%～58%，使用奧沙利鉑治療的顯效時間一般為3～6周，若患者能完成整個治療周期，治療總有效率有望進一步提升，患者使用奧沙利鉑化療后KPS評分顯著改善?？茖W(xué)的化療有助于提升結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量，主要原因有：(1)化療后患者的腫塊體積有所減小，排便次數(shù)減少、便血量減少；(2)化療后患者疼痛得以改善，在一定程度上增加了患者治療疾病的信心[10]。

2 奧沙利鉑化療耐藥機制研究概況

奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)耐藥情況的機制與1代卡鉑、2代順鉑等抗癌藥物有所不同，使用奧沙利鉑治療后所出現(xiàn)細(xì)胞毒性通常是因損壞DNA所導(dǎo)致，奧沙利鉑能夠和DNA形成Pt-DNA加合物發(fā)生鏈內(nèi)交聯(lián)或鏈間交聯(lián)，進而引起DNA的雙向功能損害。奧沙利鉑也會抑制DNA以及RNA合成，觸發(fā)機體免疫反應(yīng)，引起細(xì)胞死亡[11]。與順鉑等化療藥物比較，使用奧沙利鉑化療的患者極少出現(xiàn)3～4度消化道反應(yīng)，其主要不良反應(yīng)為累及感覺神經(jīng)末梢、外周神經(jīng)等出現(xiàn)的相應(yīng)癥狀，遇到冷刺激時癥狀加重，有可逆性的特征；奧沙利鉑對骨髓的抑制程度也較為輕微，不存在腎毒性和耳毒性[7]?；颊邫C體中的癌細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生抵抗可能和DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)發(fā)揮作用和蛋白質(zhì)的差異化表達有關(guān)，核苷酸切除修復(fù)基因過度表達(NER)以及膜轉(zhuǎn)運體蛋白過度表達等異?，F(xiàn)象均可經(jīng)過其自身調(diào)控基因和下游事件體現(xiàn)出來[12]。

2.1 DNA切除修復(fù)相關(guān)通路 奧沙利鉑通常以DNA為作用靶點，破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，促使腫瘤細(xì)胞死亡[13]。腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)蛋白的過度表達，會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對DNA損傷藥物(奧沙利鉑)產(chǎn)生耐藥性[14]。機體中存在的修復(fù)體系能夠有效修復(fù)受損DNA，但若細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)基因呈現(xiàn)出過度表達，將會削弱奧沙利鉑的殺傷作用[15]。結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞之所以對奧沙利鉑產(chǎn)生耐藥反應(yīng)，是因為有關(guān)DNA修復(fù)體系存在過度表達或存在核苷酸剪切錯誤修復(fù)情況。核苷酸剪切修復(fù)是人體細(xì)胞極重要的DNA修復(fù)體系，化療藥物以及紫外線所引發(fā)的癌細(xì)胞損傷主要經(jīng)由核苷酸剪切修復(fù)途徑完成。使用奧沙利鉑化療，可使癌細(xì)胞停滯在G2/M期，但若出現(xiàn)核苷酸剪切修復(fù)過度，則停滯于G2/M期的癌細(xì)胞DNA會得以快速修復(fù)，使受損的癌細(xì)胞得以存活，使奧沙利鉑消除癌細(xì)胞的能力下降，產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象[16]。

2.2 膜轉(zhuǎn)運蛋白過表達 耐藥癌細(xì)胞的細(xì)胞膜上有著多類轉(zhuǎn)運蛋白，能夠?qū)⒁呀?jīng)進入癌細(xì)胞內(nèi)的化療藥物排出細(xì)胞外，從而降低癌細(xì)胞中的有效藥物濃度，導(dǎo)致癌細(xì)胞耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。ABC轉(zhuǎn)運蛋白(含多藥耐藥相關(guān)蛋白，包括p糖蛋白、乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白等)能夠通過ATP供能，實現(xiàn)特異轉(zhuǎn)運，在癌細(xì)胞之中，ABC轉(zhuǎn)運蛋白大量表達會加大藥物自細(xì)胞內(nèi)排出到細(xì)胞體外的力度，降低細(xì)胞內(nèi)的有效藥物濃度，減弱化療藥物的殺傷效應(yīng)[17]。使用奧沙利鉑化療的結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)耐藥情況與患者體內(nèi)ABC轉(zhuǎn)運蛋白過表達密切相關(guān)。

2.3 谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶家族(GST) GST為Ⅱ相代謝酶家族，也是機體抵抗細(xì)胞癌變以及抵抗細(xì)胞損傷的解毒系統(tǒng)之一，其表達水平和化療耐藥性的發(fā)生存在一定關(guān)系。GST有多種不同亞型，在癌細(xì)胞系內(nèi)分布較為廣泛的同工酶為GST-π，其與腫瘤耐藥有關(guān)[18]。GST-π能介導(dǎo)谷胱甘肽和類氫鍵物質(zhì)結(jié)合，提高多類化療藥物水溶性、排泄速度，降低藥效；同時還能清除化療藥物生成的自由基，降低藥物自由基對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[19]。曹善成等[20]通過對使用奧沙利鉑化療的2～4期結(jié)直腸癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，對奧沙利鉑敏感性較差的患者其GST基因呈高表達，預(yù)后較差。

2.4 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡與凋亡基因有關(guān)，凋亡基因有Bcl-2家族、癌基因、NF-κB家族、抑癌基因p50等，均為高度保守基因。若機體的凋亡基因發(fā)生突變，很可能會引發(fā)癌癥或出現(xiàn)癌細(xì)胞化療耐藥[21]。Bcl-2蛋白質(zhì)高表達會使腫瘤細(xì)胞凋亡受到抑制，導(dǎo)致癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性下降，引發(fā)癌細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性。肖鵬等[22]報道，凋亡細(xì)胞耐受是結(jié)直腸癌對奧沙利鉑產(chǎn)生抵抗的原因之一；體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在對奧沙利鉑耐藥的結(jié)直腸癌細(xì)胞株內(nèi)，NF-κB基因活化度升高，而在敲除該基因之后可恢復(fù)耐藥細(xì)胞菌株對藥物的敏感性。韓雪瓊[23]報道，存在p53過度表達的患者，對奧沙利鉑敏感性有所下降。

3 奧沙利鉑耐藥逆轉(zhuǎn)研究概況

3.1 基因工程技術(shù) 隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因工程技術(shù)包括RNA干涉、反義RNA、反義AOD等技術(shù)逐漸被用于逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的研究。RNA干涉主要指小干擾RNA介導(dǎo)使特異基因mRNA降解細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的過程，可引起特異序列基因沉默。反義RNA技術(shù)是指通過基因重組技術(shù)創(chuàng)建人工表達載體，和機體內(nèi)信使RNA特異性結(jié)合形成反義RNA，從而有效抑制信使RNA的加工及翻譯過程[24]。反義AOD可通過采用人工設(shè)計的方式獲得，能夠和靶RNA實現(xiàn)互補結(jié)合，激活RNA抑制酶或有效干擾信使RNA翻譯[25]。在體外，對耐奧沙利鉑腸癌細(xì)胞株THC8307，使用RNA干涉技術(shù)經(jīng)脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染，可促使其hMMS2基因表達量下降，從而使癌細(xì)胞對奧沙利鉑敏感性增強，耐藥性下降；將耐奧沙利鉑的SW620細(xì)胞株的mir-200表達度降低，可有效恢復(fù)其對于奧沙利鉑敏感度[26]。采用RNAi技術(shù)，將結(jié)直腸癌細(xì)胞株的ERCC1基因表達水平降低，可提高細(xì)胞株對奧沙利鉑的敏感度。

3.2 化療增敏劑 化療增敏劑品類繁多、作用機制較為復(fù)雜。第1代及第2代化療耐藥逆轉(zhuǎn)劑多數(shù)是以P-gp為底物，能夠和化療藥物競爭性和P-gp相結(jié)合，降低化療藥物外排量；也可以P4503A4為底物，有效減緩化療藥物的代謝及降解，增強細(xì)胞毒性。化療藥物在聯(lián)合化療增敏劑使用時必須降低使用劑量。而第3代化療耐藥逆轉(zhuǎn)劑的主要類型有環(huán)丙基二丙并環(huán)庚烷類物、苯甲酰亞胺衍生物等，其與第1代及第2代逆轉(zhuǎn)劑有較大不同，與P-gp的親和度高、抑制能力強[27]。

4 小 結(jié)

結(jié)直腸癌患者早期癥狀不明顯，大多數(shù)被確診時已為中晚期，化療為主要的治療方法，但長期化療會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，影響治療效果甚至導(dǎo)致化療失敗。奧沙利鉑為第3代鉑類抗癌藥物，被廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤患者的化療，解決其耐藥問題是提高結(jié)腸癌患者治療效果的關(guān)鍵。對奧沙利鉑化療結(jié)直腸癌患者的耐藥機制、耐藥逆轉(zhuǎn)進行深入研究具有重要的臨床意義。