湯燕琴，張志遠(yuǎn)

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，南昌 330006)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一種在全球多地區(qū)高發(fā)的頭頸部腫瘤[1]。最新流行病學(xué)資料[2]顯示：2013年中國NPC新發(fā)病例占當(dāng)年所有腫瘤新發(fā)病例的1.1%，死亡病例約占當(dāng)年所有腫瘤相關(guān)死亡病例的1.0%，且華南地區(qū)多發(fā)。另據(jù)報道[3]，NPC的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括接觸化學(xué)致癌物、潛伏的Epstein-Barr(EB)病毒感染、遺傳易感性和表觀遺傳變異等。NPC臨床表現(xiàn)包括耳鳴，涕中帶血，聽力下降和顱神經(jīng)壓迫癥狀，且大多數(shù)NPC患者癥狀不典型，不易被早期診斷，故大多數(shù)患者在確診時已具有區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]。盡管近年來診斷方法、放射治療技術(shù)和化療方案的發(fā)展使部分晚期NPC患者的生存率提高[5]，但是仍然有大約30%～40%的患者死于局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[6]，晚期NPC患者的5年生存率僅為19.8%[7]。因此，研究NPC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制并識別其特定的分子靶點有助于研發(fā)靶向NPC的新的有效治療方法，為提高患者的生存率提供可能。

有學(xué)者[8-9]發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子1受體(Insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R)信號通路在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡過程中起重要作用。有研究[10]發(fā)現(xiàn)靶向IGF-1R能夠抑制腎癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。值得注意的是，IGF-1R在NPC患者腫瘤組織中呈高表達(dá)，尤其是在有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、病理分化程度低的患者，提示IGF-1R與NPC密切相關(guān)[11]。本文就近年IGF-1R在NPC中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供參考。

1 IGF-1R的結(jié)構(gòu)與生理功能

IGF-1R的基因定位于染色體15q25-26，屬于受體型酪氨酸激酶(RTKs)。從結(jié)構(gòu)上看，IGF-1R由兩個亞基組成：α亞基和β亞基；細(xì)胞外的α亞基(130 kDa)通過二硫鍵結(jié)合IGF-1R配體(IGF-1、IGF-2)導(dǎo)致磷酸化；而細(xì)胞內(nèi)的β亞基(97 kDa)通過自身酪氨酸殘基的磷酸化傳遞下游信號[12]。即胰島素、IGF-1或IGF-2這些配體與IGF-1R結(jié)合，導(dǎo)致IGF-1R發(fā)生磷酸化，隨后胰島素受體底物-1(insulin receptor substrates-1，IRS-1)出現(xiàn)磷酸化[13]。IRS磷酸化后激活兩條主要的信號通路：磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt信號通路和RAS/RAF/MEK/ERK信號通路[14]，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程和細(xì)胞凋亡。故近年來IGF-1R及其下游的PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK信號通路被認(rèn)為是腫瘤治療的理想靶點[15-16]。

2 IGF-1R與NPC的關(guān)系

2.1 IGF-1R在NPC中的表達(dá)及其預(yù)測作用

景志亮等[17]對30例NPC和25例鼻咽黏膜(伴慢性炎癥)組織中的IGF-1R表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其陽性表達(dá)率分別為93.3%和36%，存在明顯的統(tǒng)計學(xué)差異，提示鼻咽癌中IGF-1R蛋白過表達(dá)參與調(diào)控細(xì)胞增殖。孟曉萍等[18-19]研究表皮生長因子受體(EGFR)和IGF-1R在人NPC組織中的表達(dá)及臨床意義，結(jié)果顯示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)、5年生存率低的患者其EGFR和IGF-1R蛋白的表達(dá)更高。這些研究提示IGF-1R的表達(dá)與NPC的臨床惡性生物學(xué)行為相關(guān)，其高表達(dá)預(yù)示TNM分期更晚，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，容易復(fù)發(fā)，病理分級更差，5年生存率更低，表明IGF-1R可能是判斷NPC患者預(yù)后的一個指標(biāo)[20]。

2.2 IGF-1R與NPC耐藥的關(guān)系

ZUO等[21]研究NPC耐西妥昔單抗的機(jī)制時，發(fā)現(xiàn)與鼻咽癌細(xì)胞系5-8F細(xì)胞相比,5-8F/Erbitux細(xì)胞(耐西妥昔單抗細(xì)胞)中IGF-1R及磷酸化IGF-1R(p-IGF-1R)蛋白的表達(dá)水平均顯著升高。趙明等[22]研究發(fā)現(xiàn)酪氨酸激酶抑制劑OSI-906通過抑制IGF-1R信號通路增強(qiáng)NPC細(xì)胞放療敏感性。陸秋平等[23]認(rèn)為聯(lián)用盤狀結(jié)構(gòu)域受體(DDR1)抑制劑與IGF-1R抑制劑能更有效地抑制NPC細(xì)胞增殖，其原因可能是單獨使用DDR1抑制劑會升高IGF-1R磷酸化水平，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥。這些研究表明IGF-1R的異常表達(dá)與NPC細(xì)胞的耐藥相關(guān)。

2.3 IGF-1R與EB病毒致NPC發(fā)生的關(guān)系

潛伏膜蛋白1(LMP1)被認(rèn)為是EB病毒(EBV)的主要癌蛋白，其在多種癌癥包括NPC的早期病變中持續(xù)表達(dá)，并在50%～80%的晚期腫瘤中可持續(xù)檢測到。KATHRYN等[24]研究發(fā)現(xiàn)在NPC中LMP1激活I(lǐng)GF-1R，而且特異性靶向IGF-1R能選擇性抑制LMP1表達(dá)陽性的細(xì)胞，提示靶向IGF-1R的治療可能會特異性損害EBV感染的細(xì)胞生長。

2.4 雙重靶向EGFR和IGF-1R在NPC中的應(yīng)用

YUAN等[25]與ZHOU等[26]分別通過體外細(xì)胞實驗和體內(nèi)裸鼠實驗研究顯示雙重沉默IGF-1R與EGFR比單一沉默IGF-1R的抗NPC作用更強(qiáng)。有研究[27]發(fā)現(xiàn)IGF-1R基因沉默可導(dǎo)致人乳腺癌細(xì)胞EGFR的高磷酸化，而且EGF和IGF-1配體即使在兩種受體沒有物理連接的情況下，也能同時激活EGFR和IGF-1R，提示癌癥治療中兩個關(guān)鍵靶標(biāo)之間存在串?dāng)_作用，能夠改變IGF-1R蛋白的穩(wěn)定性。

3 靶向IGF-1R在NPC治療中的應(yīng)用

多種腫瘤細(xì)胞中證實，IGF-1R抑制劑、特異性干擾IGF-1R的RNA、抗IGF-1R抗體作用于癌細(xì)胞后均可下調(diào)IGF-1R信號通路表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡，增強(qiáng)放化療的療效等。

3.1 IGF-1R抑制劑在NPC治療中的應(yīng)用

IGF-1R抑制劑是與其相對應(yīng)的IGF-1R結(jié)合，抑制IGF-1R介導(dǎo)的信號通路，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。目前應(yīng)用于NPC研究的IGF-1R抑制劑有林西替尼、OSI-906、AG1024、苦鬼臼素(PPP)、姜黃素等。

林西替尼是一種口服小分子抑制劑，是IGF-1R的酪氨酸激酶抑制劑。WANG等[28]發(fā)現(xiàn)林西替尼能抑制兩種鼻咽癌細(xì)胞系CNE-2和SUN-1細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)其放療敏感性，促進(jìn)其DNA損傷、G2/期M細(xì)胞周期延遲和凋亡。OSI-906同樣是一種口服的小分子IGF-1R酪氨酸激酶抑制劑[29]。ZHAD等[30]將OSI-906作用于NPC細(xì)胞SUNE-1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：OSI-906可以抑制IGF-1R/AKT信號通路激活，明顯抑制SUNE-1細(xì)胞增殖，明顯增加SUNE-1細(xì)胞G2/M期比例,提高SUNE-1細(xì)胞的放射敏感性,提示OSI-906通過抑制IGF-1R信號通路增加NPC細(xì)胞放療的敏感性。AG1024也屬于IGF-1R酪氨酸激酶抑制劑。伍方財?shù)萚31]研究發(fā)現(xiàn)AG1024對NPC移植瘤起到放療增敏的作用。這些體外和體內(nèi)的研究表明IGF-1R抑制劑能增強(qiáng)NPC對放療的敏感性并抑制NPC發(fā)展。

PPP是一種選擇性IGF-1R抑制劑，對多種腫瘤具有良好的抗腫瘤作用[32]。YIN等[33]發(fā)現(xiàn)PPP劑量依賴性地降低了IGF誘導(dǎo)的磷酸化和IGF-1R活性，不僅在體外能抑制NPC細(xì)胞增殖，而且腹腔注射PPP對裸鼠移植瘤的生長有明顯的抑制作用。

姜黃素是從中藥姜黃中提取的主要生物活性成分之一[34]。LI等[15]研究證明姜黃素通過抑制IGF-1R及其下游PI3K/Akt/GSK-3β信號通路導(dǎo)致CNE2細(xì)胞發(fā)生G0/G1期阻滯和凋亡。

3.2 抗IGF-1R抗體在NPC治療中的應(yīng)用

抗IGF-1R單克隆抗體封閉IGF-1R,使其不能與相應(yīng)配體結(jié)合，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移，達(dá)到治療NPC的目的。例如，R1507是人IGF-1R單克隆抗體，能與IGF-1R特異性結(jié)合，抑制IGF-1或IGF-2介導(dǎo)的非錨定性惡性細(xì)胞生長。MAHADEVAN等[35]的一項針對晚期癌癥患者的開放的、多中心的臨床1b期研究結(jié)果顯示：R1507聯(lián)合其他腫瘤治療方案用于治療包括NPC等的晚期實體腫瘤具有良好的安全性和耐受性。

3.3 RNA干擾在NPC治療中的應(yīng)用

特異性設(shè)計的小干擾RNA(siRNA)能與靶基因的mRNA結(jié)合，導(dǎo)致目標(biāo)mRNA降解，使得靶標(biāo)基因被沉默[36]。劉國磊等[37]研究發(fā)現(xiàn)siRNA同時干擾沉默IGF-1R和EGFR可以引起CNE2的細(xì)胞周期蛋白cdk4/6,cyclin D1和c-myc表達(dá)降低,阻滯細(xì)胞周期,促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)其放療敏感性。

3.4 微小RNA(miRNA)在NPC治療中的應(yīng)用

miRNA通過轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控許多重要癌基因或抑癌基因的表達(dá)，從而調(diào)控腫瘤的惡性生物學(xué)表型[38]。SUN等[39]發(fā)現(xiàn)miR-100通過靶向IGF-1R能抑制NPC細(xì)胞C666-1和SUNE-1的遷移和侵襲。ZHAO等[40]發(fā)現(xiàn)miR-Let-7g-5p通過靶向IGF-1R抑制NPC細(xì)胞SUNE-1的侵襲及遷移。

4 結(jié)語

NPC是一種威脅生命的疾病，由于轉(zhuǎn)移率及局部復(fù)發(fā)率仍較高，它的治療仍是業(yè)內(nèi)的一個重要關(guān)注點。深入了解NPC的發(fā)病機(jī)制有助于制定新的有效的治療方案。研究發(fā)現(xiàn)IGF-1R的表達(dá)與NPC患者的預(yù)后相關(guān)，提示IGF-1R可能是NPC的一個預(yù)后標(biāo)志，可用于判斷NPC患者的治療效果。目前有許多研究發(fā)現(xiàn)IGF-1R抑制劑對NPC細(xì)胞及NPC移植瘤有促凋亡、抑制增殖、增強(qiáng)放療敏感性等作用，提示靶向IGF-1R的藥物也許可以應(yīng)用于臨床治療IGF-1R表達(dá)陽性的NPC患者。與此同時，靶向IGF-1R的藥物也可以應(yīng)用于臨床治療LMP表達(dá)陽性的NPC患者，阻斷正常鼻咽粘膜感染EB病毒后發(fā)展為NPC的進(jìn)程。但是，從目前的研究結(jié)果來看，NPC治療時應(yīng)同時考慮到IGF-1R與其他受體(如EGFR)的串?dāng)_作用，因單獨使用靶向IGF-1R的藥物很容易產(chǎn)生耐藥。此外，目前還存在其他很多問題，如IGF-1R對腫瘤細(xì)胞的具體影響及影響機(jī)制，靶向IGF-1R藥物的適用劑量、安全性、不良反應(yīng)、耐藥性與其他藥物聯(lián)用的影響等，要解決這些問題還需要大量的分子研究、動物實驗及臨床實驗。通過揭秘這些問題可望對NPC患者的預(yù)后評價及治療方案提供一定的幫助。