黃東緯*，王晨霞，邵玲麗

（金華職業(yè)技術(shù)學院，浙江 金華 321007）

蟲草素是冬蟲夏草和蛹蟲草中含有的一種腺苷類似物，具有抗真菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗癌等多種藥理作用[1]。然而，由于ADA的作用，蟲草素在體內(nèi)快速代謝失活而使其應(yīng)用受到限制，目前研究的解決方法主要有三種：聯(lián)合ADA抑制劑給藥（已經(jīng)進入抗白細病三期臨床）、蟲草素衍生物給藥以及特殊的載體保護給藥。載體給藥系統(tǒng)具有靶向、緩釋和保護藥物等優(yōu)勢一直是給藥研究的熱點，目前已經(jīng)開發(fā)出多種載體給藥系統(tǒng)應(yīng)用臨床，如脂質(zhì)體、高分子聚合物載體等。本文就蟲草素的新型給藥系統(tǒng)研究進行了綜述，期望對蟲草素的研究提供參考。

1 層狀雙氫氧化物（LDH）

層狀氫氧化物（LDH）是一種是具有離子交換能力和生物相容性納米材料，可作能為防止藥物酶降解，延長藥物作用時間的載體給藥系統(tǒng)[2]。陳望化等人[3]制備獲得蟲草素/LDH納米復(fù)合物，首先通過共沉淀方法獲得LDH（[Mg-Al-NO3]），然后與蟲草素在4℃條件下靜置孵育5天，分離沉淀后冷凍干燥獲得[Mg-Al-蟲草素] 納米復(fù)合物，X衍射圖表明蟲草素與NO3—交換插入LDH層中形成納米復(fù)合物，細胞毒性實驗顯示蟲草素/LDH納米復(fù)合物對U937癌細胞的抑制作用比蟲草素要強，推斷可能與LDH的保護而延緩了蟲草素代謝。毛寧等人[4]采用同樣的方法制備蟲草素/LDH納米復(fù)合物，該納米復(fù)合物具有緩釋作用，藥動學實驗顯示，相比蟲草素，口服給藥蟲草素/LDH納米復(fù)合物血藥溶度更高，代謝時間更長，可能由于納米載體延緩蟲草素酶代謝。HeLa細胞毒性實驗表明蟲草素/LDH納米復(fù)合物比單純蟲草素的抗腫瘤細胞活性要強。

2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體囊泡的結(jié)構(gòu)類似于細胞膜，具有生物相容、靶向性、毒性低以及雙親性等優(yōu)點，是最成功的藥物遞送載體之一[5]。王成明[6]通過逆相蒸發(fā)法制得蟲草素納米脂質(zhì)體，粒徑170～350 nm、包封率為45%。細胞實驗顯示，蟲草素脂質(zhì)體對U937腫瘤細胞增殖抑制率是同濃度蟲草素的2.36倍，推斷可能是脂質(zhì)體的保護作用較好地避免了蟲草素被腺苷脫氨酶降解，提高了蟲草素的藥效。

Wu等人[7]采用硫酸銨梯度法制備蟲草素脂質(zhì)體，并用BEL-7402細胞和H22肝癌移植瘤評價其體內(nèi)外抗腫瘤活性。結(jié)果表明，蟲草素和蟲草素脂質(zhì)體均具有明顯的細胞毒性，IC50值分別為18.97 μg/mL和29.39 μg/mL，蟲草素脂質(zhì)體對H22小鼠腫瘤生長有明顯的抑制作用，而蟲草素對腫瘤生長無任何抑制作用。

BI等人[8]采用乙醇稀釋-超聲法制備轉(zhuǎn)鐵蛋白靶向修飾的蟲草素脂質(zhì)體（Tf-LP-蟲草素），通過轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的脂質(zhì)體包載含有魚精蛋白靜電吸附蟲草素的復(fù)合物，該脂質(zhì)體表現(xiàn)出一定的緩釋和靶向特性。該脂質(zhì)體平均粒徑125.3nm，蟲草素包封率65.3%，HepG2腫瘤細胞毒性實驗顯示，Tf-LP-蟲草素（IC 50：31 μM）的抗腫瘤活性要強于單純的蟲草素和未靶向修飾的LP-蟲草素，而且Tf-LP-蟲草素可誘導(dǎo)了腫瘤細胞內(nèi)產(chǎn)生更多的活性氧（ROS），促使細胞發(fā)生凋亡。 細胞攝取實驗顯示Tf-LP-蟲草素進入細胞的量高于LP-蟲草素，這可能是由于Tf受體介導(dǎo)使細胞攝取量增加。

3 殼聚糖及殼聚糖衍生物

殼聚糖及其衍生物己經(jīng)廣泛應(yīng)用于的藥物體內(nèi)外遞送研究中， 可用于制備納米粒、智能凝膠、膠束和微球等藥物載體[9]。呂丹等人[10]采用乳化離子交聯(lián)法制備蟲草素羧甲基殼聚糖納米粒，該納米粒外觀呈球形或類球形，包封率和載藥量分別為70%和9%，平均粒徑約為148 nm，對HepG-2癌細胞的生長抑制率高于蟲草素，體內(nèi)代謝實驗表明殼聚糖載體具有延緩代謝和緩釋作用。

4 其 他

除了上述蟲草素給藥系統(tǒng)研究外，目前還有研究明膠、納米金等作為載體給藥蟲草素。Aramwit等人[11]將蟲草素包封于A型明膠和B型明膠的納米顆粒中，兩種納米顆粒均能包封蟲草素，都具有緩釋特性。A型明膠納米顆粒能更好地釋放蟲草素，對A549肺癌細胞的抗增殖和抗遷移作用更強。A型明膠納米顆?？赡苁且环N適宜的蟲草素緩釋載體。Wen等人[12]將金納米粒與蟲草素聯(lián)合給藥，金納米顆粒增強了蟲草素誘導(dǎo)KA白血病細胞凋亡的能力。金納米聯(lián)合蟲草素可以作為癌癥靶向治療的更好選擇。

5 總 結(jié)

蟲草素表現(xiàn)多種藥理活性，一直是研究的熱點，由于體內(nèi)穩(wěn)定性差、容易被腺苷脫氨酶快速代謝等原因，臨床應(yīng)用還沒實質(zhì)性進展，基于此，部分研究者希望通過載體給藥系統(tǒng)來突破蟲草素應(yīng)用瓶頸，研究顯示載體給藥系統(tǒng)對蟲草素缺陷的改善有一定的積極作用，未來有望進入臨床應(yīng)用研究。