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microRNA-34a在上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用

2020-12-14 00:26李占峰姚建新姚紫陽(yáng)姚志峰
臨床誤診誤治 2020年7期
關(guān)鍵詞:傳導(dǎo)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)

李占峰,肖 楠,姚建新,姚紫陽(yáng),姚志峰

microRNAs(miRNAs)是一類高度保守的單鏈非編碼RNA,長(zhǎng)度只有20~24個(gè)核苷酸。它們可以與mRNAs的3'非翻譯區(qū)域(untranslated regions, UTR)結(jié)合,抑制信使RNA(mRNA)翻譯,或誘導(dǎo)mRNA降解或脫腺苷化,從而在轉(zhuǎn)錄后沉默基因表達(dá)[1]。miRNAs通過(guò)調(diào)控靶基因表達(dá),參與多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑,調(diào)控包括細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡、衰老、分化、自噬和免疫反應(yīng)等諸多生物學(xué)過(guò)程[2],并與腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3]。miRNAs可能發(fā)揮腫瘤抑制因子或癌基因作用[4]。miRNA 34a(miR-34a)作為miR-34家族成員[5],是首個(gè)被證實(shí)受p53直接調(diào)控的miRNA[6]。miR-34a在大腸癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和骨肉瘤等組織中均有異常表達(dá)。許多研究表明,miR-34a作為一種生物學(xué)標(biāo)志物,可用于腫瘤的診斷和預(yù)后判斷[7-8]。原發(fā)腫瘤細(xì)胞可通過(guò)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)獲得遷移和侵襲能力,導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移[9-10]。miR-34a可通過(guò)EMT而影響腫瘤轉(zhuǎn)移。近年來(lái)研究表明,mRNA、環(huán)狀RNA(circRNA)、偽基因轉(zhuǎn)錄本和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)等通過(guò)microRNA反應(yīng)元件調(diào)節(jié)相互表達(dá),從而競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNAs,即競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNA)機(jī)制[11]。本文就miR-34a在腫瘤中的作用及其相關(guān)EMT機(jī)制,尤其是ceRNA機(jī)制在調(diào)節(jié)miR-34a及EMT中的作用做一綜述。

1 miR-34a調(diào)控腫瘤細(xì)胞EMT導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移

大多數(shù)腫瘤細(xì)胞通過(guò)EMT獲得轉(zhuǎn)移和侵襲能力,導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移[12]。通過(guò)EMT過(guò)程,上皮細(xì)胞失去了形態(tài)和黏附能力,并獲得了間質(zhì)表型[13]。EMT的特點(diǎn)是使細(xì)胞失去極性,一些上皮標(biāo)志物如鈣黏附蛋白E、細(xì)胞角蛋白和α-連環(huán)蛋白表達(dá)減少,而一些間質(zhì)標(biāo)志物如神經(jīng)型鈣黏附蛋白、波形蛋白、纖維連接蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增加[9,12-13]。

EMT產(chǎn)生具有侵襲性的細(xì)胞,使它們能進(jìn)入血液,并經(jīng)全身轉(zhuǎn)移到其他器官。EMT是腫瘤進(jìn)化過(guò)程中的重要過(guò)程,為腫瘤細(xì)胞提供適合生存的微環(huán)境。適當(dāng)?shù)募?xì)胞環(huán)境、細(xì)胞因子和細(xì)胞外信號(hào)可誘導(dǎo)EMT[14]。miR-34a對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲有負(fù)性調(diào)控作用[15-16]。研究表明,使用多西環(huán)素誘導(dǎo)pri-miR-34a表達(dá)可致人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480中波形蛋白下調(diào)和E-cadherin上調(diào),提示miR-34a可負(fù)性調(diào)節(jié)EMT以抑制癌細(xì)胞增殖和侵襲[17]。

2 miR-34a調(diào)控EMT的作用機(jī)制

2.1miR-34a與EMT誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子(EMT-transcription factors, EMT-TFs)的3′-UTR結(jié)合調(diào)控EMT 一項(xiàng)使用多西環(huán)素誘導(dǎo)pri-miR-34a表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn),除EMT標(biāo)記的表達(dá)變化外,還觀察到EMT-TFs的變化,提示其對(duì)腫瘤相關(guān)EMT的激活是必不可少的[18]。miRNAs可與EMT-TFs結(jié)合,從而形成雙負(fù)反饋環(huán)來(lái)干擾腫瘤相關(guān)的EMT[19]。與miR-34a相關(guān)的EMT-TFs有如下3種:①鋅指轉(zhuǎn)錄因子SNAIL家族,包括SNAIL1、SNAIL2和SNAIL3;②ZEB轉(zhuǎn)錄因子,包括ZEB1和ZEB2;③基本螺旋-環(huán)狀-螺旋轉(zhuǎn)錄因子家族,包括TWIST1、TWIST2和E12/E47[20-21]。miR-34a直接與EMT-TFs的3′-UTR結(jié)合,調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)的EMT。SNAIL 3′-UTR含有與miR-34匹配的保守序列[17,22]。SNAIL家族是唯一與所有3個(gè)miR-34家族成員(miR-34a/b/c)具有匹配序列的EMT-TFs,進(jìn)一步研究證實(shí)SNAIL是miR-34家族的直接靶標(biāo)[22]。除了SNAIL家族外,其他EMT-TFs(如ZEB1、ZEB2和TWIST1)的3′-UTR也存在與miR-34a匹配的保守序列以及干性因子BMI1、CD44、CD133和c-MYC,這些干性因子通過(guò)與miR-34a直接結(jié)合而表達(dá)降低[5]。

2.2miR-34a通過(guò)p53調(diào)控EMT p53失活或突變是因抑制SNAIL1的表達(dá)和活性,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT[22]。p53激活則通過(guò)誘導(dǎo)miR-34a/b/c下調(diào)SNAIL表達(dá),抑制miR-34a/b/c則致SNAIL上調(diào),細(xì)胞呈EMT標(biāo)記的改變和相關(guān)特征,從而增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲能力。miR-34a異位表達(dá)誘導(dǎo)EMT,下調(diào)SNAIL表達(dá)[17]。故p53、SNAIL1和miR-34形成反饋回路以控制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生EMT[22]。

2.3miR-34a通過(guò)靶向TP53和MDM4誘導(dǎo)p53激活 除了p53調(diào)節(jié)miR-34a的表達(dá)外,miR-34a還通過(guò)直接靶向TP53和MDM4來(lái)誘導(dǎo)p53激活。TP53和MDM4是p53反式激活抑制劑[23]。miR-34a通過(guò)靶向多種p53抑制劑來(lái)激活p53的功能,從而從表觀遺傳學(xué)角度提高p53的轉(zhuǎn)錄活性[24]。miR-34a對(duì)p53網(wǎng)絡(luò)的正負(fù)效應(yīng)的復(fù)雜性表明,miR-34a不是簡(jiǎn)單地促進(jìn)p53反應(yīng),而是可能促進(jìn)p53對(duì)遺傳毒性應(yīng)激反應(yīng)的穩(wěn)定性[23]。與p53野生型細(xì)胞相比,p53突變的卵巢癌細(xì)胞miR-34a表達(dá)下調(diào)[25]。當(dāng)細(xì)胞用p53化學(xué)激活劑Nutlin-3a處理時(shí),miR-34a的表達(dá)顯著增加[26]。這表明miR-34a是p53的下游靶點(diǎn)。更重要的是,p53通過(guò)增強(qiáng)miR-34a的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)SNAIL的表達(dá)和活性,從而減少EMT[22]??傊?,miR-34a、p53和EMT形成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),以影響彼此的功能[16]。

2.4miR-34a經(jīng)Wnt、TGF-β1/Smad3/4、Notch信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)控EMT miR-34a不僅可經(jīng)調(diào)控EMT-TFs和抑癌基因p53,還可經(jīng)Wnt[27]、TGF-β1/Smad3和Notch1等信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)控EMT[28]。

2.4.1Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路:研究表明,miR-34a可通過(guò)調(diào)節(jié)正常乳腺和乳腺癌細(xì)胞中的多途徑相關(guān)基因負(fù)性調(diào)控Wnt的轉(zhuǎn)錄活性[29]。淋巴增強(qiáng)因子1(LEF1)是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路中的重要轉(zhuǎn)錄因子,參與細(xì)胞增殖和侵襲的調(diào)控。miR-34a經(jīng)調(diào)節(jié)LEF1表達(dá)來(lái)調(diào)控前列腺癌細(xì)胞EMT,并與前列腺癌細(xì)胞遷移和侵襲呈負(fù)相關(guān)。同樣,miR-34a可能經(jīng)特異性抑制LEF1調(diào)控前列腺癌的EMT過(guò)程[30]。miR-34a經(jīng)抑制膀胱癌TCF1/LEF1軸而促進(jìn)人膀胱癌阿霉素耐藥株的化療敏感性[31]。HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antiense RNA,HOTAIR)是一種高度豐富和保守的反義RNA,參與包括胃癌對(duì)順鉑的耐藥性在內(nèi)的許多重要生物學(xué)過(guò)程,敲除HOTAIR經(jīng)上調(diào)miR-34a抑制順鉑耐藥,提示HOTAIR/miR-34a軸對(duì)胃癌細(xì)胞的作用涉及PI3K/Akt和Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路[32]。

2.4.2Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路:除了EMT-TFs外,miR-34a還可以通過(guò)與關(guān)鍵靶基因結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)EMT。例如,miR-34a可以與結(jié)腸癌細(xì)胞和宮頸癌細(xì)胞中Notch1和Jagged1的3'-UTR結(jié)合,從而抑制細(xì)胞遷移能力,并抑制波形蛋白和纖維連接蛋白的表達(dá),促進(jìn)E-cadherin的表達(dá)[28]。miR-34a通過(guò)調(diào)節(jié)與耐藥性相關(guān)的靶基因JAG1和Notch1來(lái)減弱對(duì)紫杉醇的耐藥性。NFIX環(huán)狀RNA通過(guò)Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路特異性結(jié)合miR-34a-5p來(lái)調(diào)控Notch1的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展[33]。

2.4.3轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)及其他信號(hào)傳導(dǎo)通路:TGF-β1是一種影響同一細(xì)胞自分泌或鄰近細(xì)胞旁分泌的分泌蛋白,具有促瘤或抑瘤作用。有研究證實(shí)miR-34a可通過(guò)抑制鼻咽癌細(xì)胞Smad4的表達(dá),逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β誘導(dǎo)的鼻咽癌細(xì)胞的侵襲和遷移[34]。白細(xì)胞介素-6受體(IL-6R)作為miR-34家族成員的靶點(diǎn),可介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的激活,而STAT3則通過(guò)保守的結(jié)合位點(diǎn)與miR-34a結(jié)合,抑制miR-34a的表達(dá),而這種抑制作用是白細(xì)胞介素-6誘導(dǎo)的EMT和侵襲所必需的[35]。因此,IL-6R/STAT3/miR-34a構(gòu)成了調(diào)控EMT以抑制腫瘤進(jìn)展的反饋環(huán)。

3 ceRNA-miR-34a調(diào)控的新機(jī)制

ceRNA假說(shuō)最初于2007年由Ebert等人提出,該假說(shuō)認(rèn)為mRNA、circRNA、偽基因轉(zhuǎn)錄本和LncRNA通過(guò)microRNA響應(yīng)元件(microRNA responsive element,MRE)調(diào)控相互之間的表達(dá),以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNAs,目前已有大量研究支持該假說(shuō)[11,36]。

LncRNA是指長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的RNA,本身不編碼蛋白質(zhì),與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),Lnc015192及其靶基因Adam12通過(guò)ceRNA機(jī)制特異性結(jié)合miR-34a,促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。敲除miR-34a后,Adam12和Lnc015192顯著上調(diào),而敲低Adam12和Lnc015192則抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲和EMT。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明,Lnc015192通過(guò)作為miR-34a的ceRNA調(diào)控靶基因Adam12的表達(dá)[37]。SNHG7是另一種通過(guò)調(diào)節(jié)miR-34a促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和EMT的LncRNA[38]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SNHG7作為ceRNA,通過(guò)結(jié)合miR-34a增加大腸癌GALNT7的表達(dá),即通過(guò)與內(nèi)源性miR-34a競(jìng)爭(zhēng),調(diào)控PI3K/Akt/mTOR通路,促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移從而發(fā)揮致癌作用[39]。LncOC1通過(guò)結(jié)合miR-34a和另一miR-34c,促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移[40]。

circRNA是最近發(fā)現(xiàn)的另一種新型RNA,不同于眾所周知的線性RNA,它形成一個(gè)共價(jià)閉合的連續(xù)環(huán)。通常circRNA分子中的3′和5′端連接在一起。內(nèi)源性circRNA對(duì)核酸外切酶介導(dǎo)的降解具有抗性,鑒于其5′或3′端的缺失,可能比細(xì)胞中的大多數(shù)線性RNA更穩(wěn)定[41]。circRNA在細(xì)胞質(zhì)中富集,并與其線性mRNA廣泛互補(bǔ),顯示了這些RNA可能通過(guò)結(jié)合microRNA發(fā)揮其功能。因此,circRNA在基因調(diào)控中具有潛在的重要作用[41]。研究發(fā)現(xiàn),circRNA可以調(diào)節(jié)EMT,這表明一些circRNA可能影響EMT相關(guān)的細(xì)胞功能,包括癌變和轉(zhuǎn)移[42]。最近研究表明,circRNA在腫瘤中起到miR-34a分子海綿的作用。circGFRA1和GFRA1在三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)中可能通過(guò)調(diào)節(jié)miR-34a發(fā)揮作用[43]。miR-34a也被證明可直接抑制大腸癌和乳腺癌中的乳酸脫氫酶A(LDHA)的表達(dá)[44],以及肺癌和急性髓細(xì)胞白血病中重要的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PDL1的表達(dá)[45]。進(jìn)一步研究表明,PDL1和LDHA均是通過(guò)調(diào)節(jié)miR-34a來(lái)促進(jìn)TNBC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的ceRNA[46]。因此,同時(shí)針對(duì)PDL1和LDHA的靶向治療,可能為乳腺癌特別是TNBC開辟一條新的治療途徑。另一種circRNA circNFIX通過(guò)Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-34a-5p,以調(diào)節(jié)Notch1,最終促進(jìn)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展[33]。與正常腦組織相比,circNFIX在膠質(zhì)瘤中過(guò)度表達(dá),Notch信號(hào)傳導(dǎo)通路在腫瘤組織中的表達(dá)明顯上調(diào)。Si-circNFIX和miR-34a可促進(jìn)細(xì)胞凋亡,而miR-34a抑制劑可抵消Si-circNFIX對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的抑制作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明,Si-circNFIX通過(guò)調(diào)節(jié)miR-34a和Notch信號(hào)傳導(dǎo)抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[33]??傊?,ceRNA通過(guò)特異性吸附miR-34a來(lái)調(diào)控基因表達(dá),并在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和EMT中發(fā)揮重要作用。

4 問題與展望

miR-34a作為腫瘤相關(guān)EMT的重要負(fù)性調(diào)節(jié)因子,在抑制腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著相當(dāng)重要的作用。miR-34a是一種很有前途的腫瘤抑制因子,而關(guān)于miR-34a的臨床前期研究證實(shí)了其腫瘤抑制作用機(jī)制。隨著miR-34a療法的逐步應(yīng)用,也出現(xiàn)了一些問題。首先,miRNA降解會(huì)阻止miR-34a穿透毛細(xì)血管內(nèi)皮進(jìn)入靶細(xì)胞。其次,miR-34a的免疫反應(yīng)也值得重視。一項(xiàng)名為NCT02862145的臨床試驗(yàn)由于發(fā)生了5次miR-34a免疫相關(guān)不良事件而被終止。如果miR-34療法使用納米載體,那么納米粒子的毒性也值得商榷。再者,miR-34a治療效果不佳的原因可能與EMT或腫瘤基因信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中,抑制腫瘤細(xì)胞miR-34a再表達(dá)有關(guān),而miR-34a在正常細(xì)胞中的異常表達(dá)則可能是產(chǎn)生系統(tǒng)性不良反應(yīng)的基礎(chǔ)。ceRNA的作用機(jī)制涉及mRNA、circRNA、偽基因轉(zhuǎn)錄本和LncRNA表達(dá)的相互調(diào)節(jié),在EMT過(guò)程中競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合microRNA。因此,miR-34a和EMT之間的通路網(wǎng)絡(luò)可能作為重要的生物學(xué)標(biāo)志物或是精準(zhǔn)治療靶點(diǎn),為惡性腫瘤診斷與治療開辟了新的道路。

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