楊妮 徐建良 盛國(guó)光

[摘要] 代謝組學(xué)可通過(guò)對(duì)機(jī)體內(nèi)小分子代謝物進(jìn)行精準(zhǔn)定性定量，分析代謝物與機(jī)體生理及病理相關(guān)變化的關(guān)系，揭示疾病本質(zhì)及尋找疾病標(biāo)志物。目前尚未發(fā)現(xiàn)治療肝纖維化特異有效的西藥，臨床上使用中藥及中成藥治療肝纖維化效果顯著。近年來(lái)代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，為中藥治療肝纖維化領(lǐng)域的研究提供了新的技術(shù)平臺(tái)。本文主要對(duì)近5年代謝組學(xué)在中醫(yī)藥治療肝纖維化領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 肝纖維化;代謝組學(xué);中藥;生物標(biāo)志物;研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R575? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）10（b）-0033-04

[Abstract] Metabolomics can reveal the nature of disease and look for disease markers through accurate qualitative and quantitative analysis of small molecular metabolites in the body， and analyze the relationship between metabolites and physiological and pathological changes. At present， no specific and effective Western medicine has been found in the treatment of liver fibrosis. The clinical use of traditional Chinese medicine and Chinese patent medicine has a significant effect on liver fibrosis. In recent years， metabolomics technology has developed rapidly， which provides a new technology platform for the research of traditional Chinese medicine treatment of liver fibrosis. This article mainly reviews the research progress of metabolomics in the treatment of liver fibrosis with traditional Chinese medicine in recent five years.

[Key words] Hepatic fibrosis; Metabolomics; Traditional Chinese medicine; Biomarker; Research progress

代謝組學(xué)[1]通過(guò)對(duì)生物體內(nèi)源性小分子進(jìn)行動(dòng)態(tài)分析，可以更好地闡述肝纖維化相關(guān)病理過(guò)程，在肝病研究中具有重要意義。肝纖維化是多種原因引起的慢性肝損害所致的病理改變。許多慢性肝病，如慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎等均以肝纖維化為共同病理特點(diǎn)及病理發(fā)生機(jī)制。肝纖維化繼續(xù)進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌等嚴(yán)重肝臟疾病，因此，對(duì)肝纖維化進(jìn)行早期及時(shí)干預(yù)至關(guān)重要[2]。西醫(yī)主要針對(duì)肝纖維化病因治療，尚無(wú)特異有效的治療藥物。中草藥針對(duì)肝纖維化發(fā)生機(jī)制多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)共同作用可改善甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化。從代謝組學(xué)角度研究肝纖維化有助于發(fā)現(xiàn)具有診斷價(jià)值的特殊標(biāo)志物，對(duì)疾病治療及新藥研發(fā)具有重大意義，本文對(duì)這一領(lǐng)域的研究進(jìn)行綜述。

1 中藥抗肝纖維化的應(yīng)用

古今醫(yī)家學(xué)者在漫長(zhǎng)的臨床實(shí)踐探索、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及近年來(lái)迅速發(fā)展的循證醫(yī)學(xué)研究中，逐漸發(fā)現(xiàn)并形成具有抗肝纖維化作用的中藥及其提取物、中成藥和中藥復(fù)方制劑等[3]。

1.1 中藥提取物

丹參素是中藥丹參的提取物，研究發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的凋亡，可有效調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解并抑制血管生成調(diào)控因子的表達(dá)，抑制肝臟星狀細(xì)胞的激活過(guò)程;同時(shí)能降低肝組織中p-MEK、p-ERK蛋白的表達(dá)水平，通過(guò)調(diào)節(jié)MEK/ERK信號(hào)通路發(fā)揮抗肝纖維化作用[4]。漢防己甲素[5]是分離自粉防己的一種生物堿成分，研究發(fā)現(xiàn)其可顯著降低肝纖維化患者血清中透明質(zhì)酸、層黏蛋白及Ⅳ型膠原等指標(biāo)水平，減輕肝纖維化程度[6]。姜黃素能抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）誘導(dǎo)后肝細(xì)胞抗波形絲蛋白及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肝細(xì)胞自噬相關(guān)基因及蛋白（人自噬基因、LC3）的表達(dá)，提高肝細(xì)胞自噬水平，抑制肝細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)程，進(jìn)而減緩肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展[7]。金學(xué)琴等[8]研究發(fā)現(xiàn)，苦參素能明顯下調(diào)大鼠肝組織中TGF-β1的表達(dá)，提示苦參素可能是通過(guò)抑制TGF-β1的表達(dá)來(lái)改善肝纖維化。

1.2 單味中藥

賀佩等[9]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸、黃芪、丹參、赤芍及其復(fù)方均有抗血吸蟲(chóng)病早期抗肝纖維化的效果，能抑制血吸蟲(chóng)肝病肝纖維化Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的合成，抑制TGF-β1的表達(dá)。鱉甲性咸寒，具有滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲可能通過(guò)影響機(jī)體炎癥環(huán)節(jié)起到抗肝纖維化作用，同時(shí)對(duì)肝星狀細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)具有調(diào)控作用[10]。

1.3 中藥復(fù)方制劑

余華香等[11]研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝纖維化患者的臨床效果，給予治療組（44例）鱉甲煎丸及恩替卡韋，對(duì)照組（44例）僅給予恩替卡韋，結(jié)果表明治療組抗肝纖維化效果更好。劉瑜等[12]研究發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸能促進(jìn)恩替卡韋發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，提高慢性乙型肝炎肝纖維化患者的機(jī)體免疫功能，延緩肝纖維化進(jìn)程。鐘偉超等[13]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟄蟲(chóng)丸可降低小鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、白介素-6、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α水平，升高白介素-10水平;同時(shí)降低肝纖維化Ⅰ型膠原蛋白水平，減少肝細(xì)胞凋亡，從而起到保護(hù)酒精性肝纖維化小鼠的作用。徐渴陽(yáng)等[14]研究發(fā)現(xiàn)，扶正化瘀膠囊可以通過(guò)下調(diào)細(xì)胞自噬LC3Ⅱ水平、上調(diào)自噬底物p62的水平來(lái)減輕氣虛血瘀型大鼠的肝纖維化程度。尚立芝等[15]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散可能通過(guò)下調(diào)白介素-1和腫瘤壞死因子-α水平、抑制TGF-β1和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白基因的表達(dá)延緩肝纖維化程度，對(duì)豬血清誘發(fā)的肝纖維化大鼠起到保護(hù)作用。夏雪皎等[16]研究疏肝健脾活血方對(duì)二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)疏肝健脾活血方可能通過(guò)降低肝組織低氧誘導(dǎo)因子-1α蛋白、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子mRNA表達(dá)量，從而起到抗肝纖維化的作用。

2 代謝組學(xué)介紹

2.1 代謝組學(xué)相關(guān)概念及研究?jī)?nèi)容

代謝組學(xué)是“后基因組學(xué)”時(shí)期發(fā)展的一門(mén)新興學(xué)科，同基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)共同構(gòu)成系統(tǒng)生物學(xué)的核心內(nèi)容[17]。代謝組學(xué)是研究生物體系（細(xì)胞、組織或生物體）受到體內(nèi)外刺激或擾動(dòng)后其代謝產(chǎn)物變化的一門(mén)科學(xué)。代謝組學(xué)研究的對(duì)象是“代謝組”，即基因組的下游產(chǎn)物也是最終產(chǎn)物，是一些參與生物體新陳代謝、維持生物體正常生長(zhǎng)功能和生長(zhǎng)發(fā)育的小分子化合物的集合，主要是相對(duì)分子量< 1000的內(nèi)源性小分子，能反映細(xì)胞或組織在外界刺激或遺傳修飾下的代謝應(yīng)答變化[18]。

代謝組學(xué)的研究樣品主要為生物體血液、尿液、唾液以及細(xì)胞和組織的提取液。樣品經(jīng)過(guò)一系列預(yù)處理，即可提取上清液進(jìn)行儀器分析[19]。血液含有的化合物種類較多，能較全面地反映生物體的代謝狀況;尿液生成與腎臟生理病理功能密切相關(guān)，且尿液成分會(huì)隨著機(jī)體代謝及疾病等情況發(fā)生相應(yīng)改變;肝臟是機(jī)體進(jìn)行物質(zhì)和能量代謝的主要場(chǎng)所。因此對(duì)血液、尿液及肝組織整合分析在代謝組學(xué)研究中有重要作用。

2.2 代謝組學(xué)主要檢測(cè)技術(shù)比較

代謝組學(xué)的主要化學(xué)技術(shù)是核磁共振（NMR）、液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）、高效液相色譜法（HPLC）等[20-22];選擇代謝物組學(xué)分析方法時(shí)通常需要同時(shí)考慮儀器和相關(guān)技術(shù)的檢測(cè)速度、選擇性和靈敏度，以期找到最適合目標(biāo)化合物的方法。

GC/MS的優(yōu)勢(shì)在于分離效率高且相對(duì)較為經(jīng)濟(jì)，但需要對(duì)樣品進(jìn)行衍生化預(yù)處理，有可能引起樣品變化。如張艷等[23]采用GC-MS技術(shù)研究平菇多糖對(duì)肝損傷大鼠尿液代謝的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)平菇多糖能調(diào)節(jié)肝損傷大鼠尿液中檸檬酸、蘋(píng)果酸、D-葡萄糖醛酸、十六烷酸和1，2，3-丙烷酸水平，同時(shí)參與調(diào)節(jié)三羧酸循環(huán)、乙醛酸和二羧酸代謝、抗壞血酸和醛酸代謝通路，從而對(duì)肝纖維化大鼠起到保護(hù)作用。LC-MS中目前應(yīng)用較廣泛的是HPLC/MS。HPLC的優(yōu)勢(shì)在于進(jìn)樣前無(wú)需進(jìn)行樣品衍生化處理，適合于檢測(cè)一些不穩(wěn)定、不易衍生化、不易揮發(fā)和分子量較大的化合物[24]。HPLC/MS具有較好的選擇性及較高的靈敏度，但檢測(cè)時(shí)間相對(duì)更長(zhǎng)。如Tokushige等[25]通過(guò)LC-MS分析105例非酒精性脂肪肝疾病和26例原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的血清代謝物，發(fā)現(xiàn)肝纖維化過(guò)程與包括脫氫異雄酮、還原尿睪酮在內(nèi)的28種代謝產(chǎn)物相關(guān)。NMR是最經(jīng)典的代謝組學(xué)研究方法，優(yōu)勢(shì)在于樣品無(wú)創(chuàng)性，且檢測(cè)效率高，樣品可重復(fù)多次進(jìn)行檢測(cè);缺點(diǎn)在于靈敏度不高，只用于分析低豐度代謝產(chǎn)物。如西班牙學(xué)者Embade等[26]應(yīng)用1H-NMR光譜技術(shù)分析無(wú)纖維化或肝硬化的丙型肝炎病毒患者的血清樣本，發(fā)現(xiàn)膽堿、乙酰乙酸鹽和低密度脂蛋白是丙型肝炎肝硬化患者最具差異性的生物標(biāo)志物，同時(shí)表明1H-NMR技術(shù)能作為鑒別纖維化存在與否及嚴(yán)重程度的一種新型診斷方法。

3 代謝組學(xué)在中藥抗肝纖維化方面的應(yīng)用

代謝組學(xué)通過(guò)識(shí)別和動(dòng)態(tài)分析生物體內(nèi)源性小分子變化，識(shí)別和篩選與疾病機(jī)制相關(guān)聯(lián)的代謝標(biāo)志物、代謝通路，對(duì)尋找有效治療靶點(diǎn)有重要作用。以下對(duì)近幾年來(lái)代謝組學(xué)在中藥治療肝纖維化方面的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

3.1 在單味中藥及其提取物抗肝纖維化的應(yīng)用

周永峰等[27]利用UPLC-Q-TOF-MS技術(shù)研究五味子對(duì)CCl4致小鼠肝損傷的作用，共鑒定出纈氨酸、甘草次酸醋酸酯、磷脂酰甘油酯等50個(gè)生物標(biāo)志物，共富集得到包括甘油磷脂代謝，乙醛酸和二羧酸代謝等在內(nèi)共計(jì)7條代謝通路。應(yīng)用UPLC-QTOF/MS技術(shù)研究大黃對(duì)肝纖維化大鼠的肝損傷與保護(hù)作用，篩選出?；撬?、精氨酸、前列腺素、視黃基酯、糞甾烷酸等潛在生物標(biāo)志物，富集得到包含精氨酸和脯氨酸代謝、初級(jí)膽酸生物合成、牛磺酸和亞?；撬岽x和花生四烯酸代謝等的多條代謝通路[28]。常虹等[29]采用UPLC-Q-TOF-MS技術(shù)對(duì)肝纖維化大鼠尿液進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)黃芩水煎液能夠通過(guò)調(diào)控L-色氨酸、3-甲基二氧吲哚、5-羥基吲哚乙酰苷氨酸、甲基丙二酸、亮氨酸，黃芩苷可通過(guò)調(diào)控左旋色氨酸、3-甲基二氧吲哚、5-羥基吲哚乙酰甘氨酸、犬尿酸及甲基丙二酸等物質(zhì)，參與色氨酸及亮氨酸代謝從而有效改善肝纖維化。Liu等[30]采用1H-NMR技術(shù)對(duì)巖黃連誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠血清進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)巖黃連可以通過(guò)調(diào)節(jié)氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝和丙酮酸代謝對(duì)肝纖維化大鼠起到保護(hù)作用。滕楊等[31]利用GC-MS技術(shù)對(duì)二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的急性肝纖維化大鼠尿液進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)金銀花醇提物干預(yù)后，大鼠尿液代謝物中有9種物質(zhì)含量向正常范圍回歸，表明金銀花醇提取物一定程度上可改善肝纖維化。

3.2 在中成藥抗肝纖維化的應(yīng)用

Gao等[32]應(yīng)用HPLC-MS技術(shù)檢測(cè)二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠血清，采用主成分分析和偏最小二乘法識(shí)別出5種溶血磷脂膽堿類生物標(biāo)志物;再通過(guò)定量分析發(fā)現(xiàn)經(jīng)扶正化瘀膠囊干預(yù)后血清中14種氨基酸和5種膽汁酸明顯趨向正常水平。

3.3 在中藥復(fù)方抗肝纖維化的應(yīng)用

Zhang等[33]利用超高效液相色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜（UPLC-TOF-MS）技術(shù)研究茵陳蒿湯對(duì)肝纖維化大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯抗肝纖維化作用機(jī)制可能是由于氧化應(yīng)激的抑制和由此產(chǎn)生的參與肝纖維化的脂質(zhì)過(guò)氧化作用所致。高家榮等[34]采用GC-MS技術(shù)檢測(cè)CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝臟組織，發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方能使棕櫚酸、二十碳烯酸、蘋(píng)果酸、延胡索酸、谷氨酰胺、鹽德草堿、N-乙酰-4-氨基丁酸、葡萄糖酸等8個(gè)生物標(biāo)志物向正常水平靠近。姜輝等[35]研究發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾方能使肝纖維化大鼠血清中葡萄糖、巖藻糖、異亮氨酸、馬尿酸、蘋(píng)果酸、α-銅戊二酸、肉毒堿等7個(gè)內(nèi)源性代謝物向正常組轉(zhuǎn)歸;且能使肝纖維化大鼠尿液中羥基丁酸、異亮氨酸、β-丙氨酸、氨基丙二酸、胞嘧啶、賴氨酸等6個(gè)生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)向正常水平[36]。仰賢莉等[37]利用UHPLC-TOF-MS技術(shù)研究扶正化瘀方作用于肝纖維化大鼠的療效，發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方具有改善肝纖維化的作用，篩選鑒定出包括不飽和脂肪酸及衍生物、溶血卵磷脂和氨基酸等的19種與肝纖維化相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物。

4 小結(jié)

隨著臨床研究的發(fā)展及中藥質(zhì)量的提高，為進(jìn)一步滿足患者的臨床需求，療效顯著的抗肝纖維化中藥新藥研發(fā)進(jìn)程必將加快[3]。代謝組學(xué)技術(shù)目前正蓬勃發(fā)展，但尚未產(chǎn)生可以精準(zhǔn)描述樣本內(nèi)所有化合物的分析技術(shù)，因而對(duì)代謝途徑的分析還不夠全面精準(zhǔn)。其次，目前代謝組學(xué)在肝纖維化方面的應(yīng)用大多為基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，在臨床方面的研究相對(duì)欠缺。而隨著代謝組學(xué)深入發(fā)展，在疾病診療中更深層次的應(yīng)用，代謝組學(xué)將為中藥抗肝纖維化提供龐大助力。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 阿基業(yè)，何駿，孫潤(rùn)彬.代謝組學(xué)數(shù)據(jù)處理——成分分析十個(gè)要點(diǎn)問(wèn)題[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2018，53（6）：929-937.

[2]? Schuppan D，Ashfaq-Khan M，Yang AT，et al. Liver fibrosis：direct antifibrotic agents and targeted therapies [J]. Matrix Biol，2018，68-69：435-451.

[3]? 劉成海，趙志敏，呂靖.中醫(yī)對(duì)肝纖維化逆轉(zhuǎn)的認(rèn)識(shí)與治療[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（4）：728-733.

[4]? 彭汝琴，王紹展，王媛媛，等.丹參素通過(guò)MEK/ERK信號(hào)通路抑制肝纖維化[J].中南藥學(xué)，2017，15（5）：580-586.

[5]? 戈升榮，崔嵐，王平全.漢防己甲素藥理作用的研究進(jìn)展[J].中草藥，2000，31（8）：附4-附6.

[6]? 周永安，劉建民，師英霞.漢防己甲素治療慢性肝炎肝纖維化50例療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2007，47（23）：86.

[7]? 孔德松，張自力，張峰，等.姜黃素通過(guò)影響自噬調(diào)控肝細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及肝纖維化進(jìn)程的作用與機(jī)制研究[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2019，35（10）：1388-1393.

[8]? 金學(xué)琴，黎偉華，李志梅，等.苦參素對(duì)肝纖維化大鼠肝臟轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的調(diào)節(jié)作用[J].畜牧與飼料科學(xué)，2018，39（12）：19-22.

[9]? 賀佩，胡君健，何永康，等.四種單味中藥及其復(fù)方對(duì)小鼠血吸蟲(chóng)病肝纖維化Ⅰ、Ⅲ型膠原及TGF-β1表達(dá)的影響[J].熱帶病與寄生蟲(chóng)學(xué)，2016，14（1）：29-32.

[10]? 蔣華波，陸斌.鱉甲在抗肝纖維化和抗肝癌作用中的研究進(jìn)展[J].基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué)，2017，36（4）：1446-1450.

[11]? 余華香，羅建屏，程靜.鱉甲煎丸聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝纖維化的效果[J].飲食保健，2019，6（31）：55-56.

[12]? 劉瑜，張靜.安絡(luò)化纖丸聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，40（4）：54-55.

[13]? 鐘偉超，周楚瑩，高磊，等.大黃蟄蟲(chóng)丸對(duì)小鼠酒精性肝纖維化損傷的保護(hù)作用[J].中成藥，2017，39（12）：2475-2480.

[14]? 徐渴陽(yáng)，蘇曉倩，包劍鋒.扶正化瘀膠囊對(duì)氣虛血瘀型肝纖維化模型大鼠細(xì)胞自噬基因LC3Ⅱ和p62的干預(yù)作用[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，29（4）：281-284， 351.

[15]? 尚立芝，季書(shū)，王琦，等.柴胡疏肝散的抗肝纖維化作用研究[J].中藥藥理與臨床，2014，30（5）：8-11.

[16]? 夏雪皎，林庚庭，滕飛，等.疏肝健脾活血方對(duì)肝纖維化大鼠肝組織HIF-1α蛋白及VEGF mRNA表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（4）：1357-1360.

[17]? 曹蓓，阿基業(yè)，王廣基，等.代謝組學(xué)在臨床研究中的應(yīng)用及進(jìn)展[J].生命科學(xué)，2010，22（8）：761-771.

[18]? Jenkins H，Hardy N，Beckmann M，et al. A proposed framework for the description of plant metabolomics experiments and their results [J]. Nat Biotechnol，2004，22（12）：1601-1606.

[19]? Szymanska E，Markuszewski MJ，Capron X，et al. Increasing conclusiveness of metabonomic studies bychem-informatic preprocessing of capillary electrophoreticdata on urinary nucleoside profiles [J]. J Pharm Biomed Anal，2007，43（2）：413-420.

[20]? Adamko DJ，Sykes BD，Rowe BH. The metabolomics of asthma：novel diagnostic potential [J]. Chest，2012，141（5）：1295-1302.

[21]? Nybo SE，Lamberts JT. Integrated use of LC/MS/MS and LC/Q-TOF/MS targeted metabolomics with automated label-free microscopy for quantification of purine metabolites in cultured mammalian cells [J]. Purinergic Signal，2019，15（1）：17-25.

[22]? Ahamad SR，Alhaider AQ，Raish M，et al. Metabolomicand elemental analysis of camel and bovine urine by GC-MS and ICP-MS [J]. Saudi J Biol Sci，2017，24（1）：23-29.

[23]? 張艷，李卉，滿成云，等.基于氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的平菇多糖治療大鼠急性肝損傷的代謝組學(xué)研究[J].食品工業(yè)科技，2018，39（20）：309-313.

[24]? 文佳.不同攝碘人群甲狀腺乳頭狀癌的血清代謝組學(xué)研究[D].福州：福建醫(yī)科大學(xué)，2019.

[25]? Tokushige K，Hashimoto E，Kodama K，et al. Serum meta-bolomic profile and potential biomarkers for severity of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease [J]. J Gastroenterol，2013，48（12）：1392-1400.

[26]? Embade N，Marino Z，Diercks T，et al. Metabolic characterization of advanced liver fibrosis in HCV patients as studied by serum 1H-NMR spectroscopy [J]. PLoS One，2016，11（5）：e0155094.

[27]? 周永峰，牛明，房吉祥，等.基于UPLC-Q-TOF-MS的五味子保肝作用代謝組學(xué)研究[J].中國(guó)中藥雜志，2018， 43（18）：3756-3763.

[28]? 涂燦，何琴，周元園，等.基于代謝組學(xué)的大黃對(duì)正常和肝纖維化大鼠雙向作用對(duì)比研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2018， 53（7）：1-5.

[29]? 常虹，孟洪宇，王宇，等.基于尿液代謝組學(xué)的黃芩抗肝纖維化作用研究[J].中國(guó)中藥雜志，2018，43（10）：2140-2146.

[30]? Liu XW，Tang CL，Zheng H，et al. Investigation of the hepatoprotective effect of Corydalis saxicola Bunting on carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in rats by 1H-NMR-based metabonomics and network pharmacology approaches [J]. J Pharmaceut Biomed Anal，2018， 159：252-261.

[31]? 滕楊，羅時(shí)旋，郭英雪，等.代謝組學(xué)法考察金銀花醇提物對(duì)DMN誘導(dǎo)大鼠肝損傷的保護(hù)作用[J].食品研究與開(kāi)發(fā)，2016，37（4）：40-45.

[32]? Gao GY，Zheng XY，Peng Y，et al. Effect of Fuzheng Huayu capsule on serum metabolomics in rats with liver fibrosis induced by dimethylnitrosamine [J]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2016，41（9）：1725-1731.

[33]? Zhang H，Wang X，Hu P，et al. Serum metabolomic characterization of liver fibrosis in rats and anti-fibrotic effects of Yin-Chen-Hao-Tang [J]. Molecules，2016，21（1）：E126.

[34]? 高家榮，陳金鋒，姜輝，等.疏肝健脾方對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠肝臟代謝組學(xué)的影響[J].中醫(yī)雜志，2015，56（11）：961-966.

[35]? 姜輝，吳芙蓉，高家榮，等.疏肝健脾方對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化大鼠血清代謝組學(xué)的影響[J].中華肝臟病雜志，2015，23（2）：139-141.

[36]? 姜輝，吳芙蓉，高家榮，等.疏肝健脾方對(duì)CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠尿液代謝組學(xué)的影響[J].中成藥，2014， 36（12）：2457-2462.

[37]? 仰賢莉，李光偉，康璐，等.扶正化瘀方抗大鼠肝纖維化療效的代謝組學(xué)研究[J].中成藥，2016，38（11）：2342-2346.

（收稿日期：2020-04-24）