劉玉紅，陳玲玲，李少麗，梁夢音，梁嘉恩 綜述 張秀蘭 審校

(中山大學(xué)中山眼科中心臨床研究中心，廣州 510060)

臨床試驗的發(fā)起人即項目負責人，按發(fā)起人不同可將臨床試驗分為兩種：由醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起的以產(chǎn)品注冊上市為目的的稱為制藥企業(yè)申辦的研究(industry sponsored clinical trial，IST)；由研究者，包括醫(yī)生或科研人員發(fā)起，以科學(xué)研究為目的臨床試驗被稱為研究者發(fā)起的臨床試驗(investigator initiate trial，IIT)。多中心臨床試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者[1]。

5010計劃是中山大學(xué)為整合臨床醫(yī)學(xué)研究力量和資源優(yōu)勢，以期取得國際上有重要影響的臨床醫(yī)學(xué)研究成果，培養(yǎng)一批國內(nèi)外知名的臨床醫(yī)學(xué)專家，用10年時間使學(xué)校的臨床醫(yī)學(xué)研究走進全國前列，進入世界先進水平。計劃明確要求進行多中心研究(中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究5010計劃剛要)[2]。相對于單中心研究，多中心研究可以降低地域偏倚，在短期內(nèi)收集到足夠的樣本，縮短研究時長，同時也促進了不同中心之間的合作交流。在不同的中心實施同一個方案，并保證研究質(zhì)量的一致性，無疑是多中心臨床研究管理最大的挑戰(zhàn)。激光周邊虹膜切除術(shù)(laser peripheral iridotomy，LPI)術(shù)與激光周邊虹膜成形術(shù)(laser peripheral iridoplasty，LPIP)術(shù)聯(lián)合治療多種機制共存型原發(fā)性房角關(guān)閉的多中心隨機對照臨床試驗(the Multi-mechanism Angle Closure Study，MACs)是5010計劃資助的一項眼科國內(nèi)15個中心合作的研究[3]。本文以MACs項目為例，闡述眼科多中心臨床研究管理過程和存在問題。

1 多中心臨床試驗的組織管理

中山大學(xué)中山眼科中心(下稱“我中心”)作為MACs項目的發(fā)起單位，相當于本研究的申辦方，同時也是組長單位，負責整個項目的組織管理、質(zhì)量管理和本中心的研究管理。開展臨床試驗，從設(shè)計到實施，都必須符合倫理性、科學(xué)性和規(guī)范性的要求。多中心臨床試驗，首要的管理問題是保證試驗一致性，也就是各中心的試驗方法和試驗質(zhì)量是相同的。多中心臨床試驗的管理流程包括組織方案撰寫、中心遴選、倫理申請、試驗注冊、實施管理、數(shù)據(jù)清理和總結(jié)報告。

1.1 組織方案設(shè)計和撰寫

試驗方案是說明臨床試驗?zāi)康?、設(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)考慮和組織實施的文件，應(yīng)當清晰、詳細、可操作。我中心作為試驗發(fā)起人，提出科學(xué)問題和研究設(shè)想，邀請業(yè)內(nèi)大咖牽頭，在全國眼科大會期間組織學(xué)組委員，對研究的意義和方案的科學(xué)性、可行性等問題進行了充分的討論；同時，了解各學(xué)組委員所在的中心是否具備開展試驗的條件和參與意愿，為之后的中心遴選提供依據(jù)。綜合學(xué)術(shù)討論的結(jié)果和統(tǒng)計學(xué)專家的意見，我中心作為方案撰寫執(zhí)筆人起草方案第一版后，再將方案發(fā)給牽頭人和統(tǒng)計專家審修。試驗設(shè)計涉及了試驗的分組、隨機、設(shè)盲等方法，研究者需要先熟悉方法學(xué)知識，充分咨詢統(tǒng)計專家的意見，保證方案的科學(xué)性。在方案的內(nèi)容和格式上，可參考2003版的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中第四章第十七條的要求；同時，藥物注冊試驗的方案，特別是國際多中心的臨床試驗方案都比較成熟，可借鑒參考。在流程設(shè)計上，不能一味地求高求大，要考慮合作中心的條件和其臨床可行性，否則將會導(dǎo)致研究最終無法完成。實施必須強調(diào)的是，試驗要權(quán)衡試驗對受試者和公眾健康預(yù)期的風(fēng)險和受益，試驗方法是否符合科學(xué)和倫理的要求[4]。研究方案的修審及定稿都必須標注清晰的版本號，經(jīng)倫理批準后各中心依據(jù)同一方案的同一版本實施。

1.2 遴選參加多中心臨床試驗的醫(yī)療中心和研究者

多中心臨床試驗的難度在于保證各中心研究質(zhì)量的一致性，遴選合格的醫(yī)療中心參加多中心臨床試驗，將對臨床試驗的成功與否產(chǎn)生巨大影響[4]。在進行中心遴選的時候，要充分評估該醫(yī)療中心的現(xiàn)實條件，包括中心負責人要對試驗項目具有興趣和高度的認同感，業(yè)務(wù)水平相當，具有科研管理經(jīng)驗；其所在的中心應(yīng)具備開展試驗所需的儀器設(shè)備和研究人員，能夠依照方案開展試驗工作[5]；例如，MACs研究要求對研究對象的眼前段圖像進行采集分型，因此要求參與中心具備試驗要求的圖像采集儀器和進行標準采集的技術(shù)。另外，中心是否有足夠的潛在病例數(shù)也是非常重要的評估內(nèi)容。我中心主要研究者本身是學(xué)科權(quán)威學(xué)者，對業(yè)內(nèi)情況較為熟悉，可以從學(xué)組委員中邀請、初步遴選出意向中心進行溝通，再通過設(shè)計好的中心評估問卷的方式，最終確定合作中心。無經(jīng)費，不試驗，經(jīng)費是項目開展的保障[6]。組長中心要想辦法湊集經(jīng)費，做好預(yù)算，與合作中心簽署合作協(xié)議，約定經(jīng)費使用、研究責任和成果分享辦法。MACs研究正是得到了中山大學(xué)5010計劃的資助，才得以開展多中心研究。

1.3 多中心臨床試驗倫理審批

臨床試驗的方案必須得到醫(yī)學(xué)倫理委員會書面批準后才能實施，以保證其符合倫理的規(guī)定和保護受試者的權(quán)益。試驗方案里要闡明試驗將在多個中心開展，并列明各中心的名稱和負責人。組長中心必須先獲得本中心的倫理批件，再協(xié)助合作中心提交審批。多中心的倫理審查過程通常會耗費較長的時間，在進行協(xié)調(diào)時要充分了解各中心的倫理委員會審核要求和開會時間，避免因反復(fù)提交資料、錯過倫委會時間等人為因素，拖延試驗進度。研究過程中方案、知情同意書有修改則需重新提交倫理委員審批。參與試驗的醫(yī)療中心未設(shè)立倫理委員會的，可出具文件說明使用發(fā)起中心倫委會的書面審查意見。

1.4 臨床試驗注冊

世界衛(wèi)生組織將臨床試驗的注冊視為一種科學(xué)的、倫理的及負有道德責任的行為[7]。國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(International committee of Medical Journal Editors，ICMJE)要求所有臨床試驗在發(fā)表之前必須進行國際注冊，否則不予發(fā)表試驗結(jié)果[8]。ICMJE要求臨床試驗應(yīng)該在納入患者之前進行注冊，在注冊前要取得倫理委員會的批件。在中國，符合世界衛(wèi)生組織注冊標準并獲得ICMJE批準的試驗注冊機構(gòu)和平臺包括美國臨床試驗注冊平臺(www.clinicaltrials.gov)、國際標準隨機對照試驗注冊中心(www.isrctn.org)、中國臨床試驗注冊中心(www.chictr.org/cn)。中國的研究者可以選擇其中一個平臺，按要求注冊，提交相關(guān)資料，定期更新試驗的進展和結(jié)果，結(jié)果的報告與提交和發(fā)表不存在沖突。MACs研究則在www.clinicaltrials.gov進行了注冊。

1.5 實施管理

多中心試驗的管理目標是保證同一個方案在不同的中心按照統(tǒng)一的質(zhì)量標準實施。因此，實施管理是多中心試驗最重要的部分，需要專業(yè)專職的人員協(xié)助完成。

1.5.1 制定合理的試驗計劃、進度管理和目標

試驗的資源和時間是有限的，因此必須制定計劃，并且有相應(yīng)的措施來促進進度和達成目標。MACs按照5010計劃的要求要在7年內(nèi)完成研究。按照前期對各中心的評估情況，將試驗分為四大階段：倫理審批和中心啟動、受試者入組、完成隨訪和資料收集和數(shù)據(jù)分析總結(jié)。每個階段都設(shè)置完成時間和目標，有專門的試驗管理人員跟進和協(xié)助。如果無法在預(yù)設(shè)的時間節(jié)點內(nèi)完成目標，則須找出問題并積極解決。對于入組進度慢的中心，須派遣人員到中心進行現(xiàn)場溝通等。進度管理還可以采用每周在項目管理群中匯報各中心入組隨訪情況，提高研究者積極性；每年召開全國研究者討論大會，進行年度總結(jié)匯報和問題討論。

1.5.2 建立質(zhì)量和風(fēng)險管理體系、目標

質(zhì)量管理是貫穿在試驗設(shè)計到實施的全過程的，包括制訂標準操作流程、培訓(xùn)中心人員、監(jiān)查質(zhì)控體系及進行風(fēng)險控制管理。為了各中心收集的數(shù)據(jù)符合同一個方案的要求，具備完整、準確、可分析性。在試驗開始前，對于不同于一般臨床診療過程的研究動作要制訂標準操作流程。如MACs研究對眼前段圖像采集有采光和圖像方位，對視野檢查的模式、對眼壓采集的時間都不同于一般臨床，就分別制定了相應(yīng)的標準流程；還要對流程的內(nèi)容組織對中心操作人員的培訓(xùn)，務(wù)必使其按照標準執(zhí)行。監(jiān)查人員則按照監(jiān)查計劃，定期到中心對其執(zhí)行情況進行了解，如有執(zhí)行偏差則要積極尋找問題及時解決。同時，在試驗風(fēng)險預(yù)見的敏感點，須設(shè)置風(fēng)險信息上報和反饋機制，保證試驗安全。

1.5.3 保證數(shù)據(jù)收集的準確和完整性

由于各中心的病歷管理系統(tǒng)和臨床診療程序差異，很難在正常的診療過程中收集到足夠的試驗數(shù)據(jù)。因此，對于試驗人員經(jīng)驗和人力不足的自主研究項目，明確收集數(shù)據(jù)的種類和來源，設(shè)計提供格式化的研究病歷就非常有必要。研究病歷不同于病例報告表(case report form，CRF)。CRF只需記錄試驗分析所需的數(shù)據(jù)，而研究病歷記錄的內(nèi)容則要大于CRF，還需包含受試者的基本資料、試驗過程、數(shù)據(jù)的來源、安全信息等記錄。在統(tǒng)計專家的協(xié)助下，還要建立數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)運和管理流程，確保數(shù)據(jù)的可溯源性、完整性和準確性。數(shù)據(jù)流程要充分利用現(xiàn)代信息管理手段，比如電子病例報告表(electronic case report from，eCRF)，建立編碼規(guī)則，及時收集數(shù)據(jù)和減少錄入錯誤。干預(yù)性的研究設(shè)計，建立安全監(jiān)測系統(tǒng)，收集與安全相關(guān)的信息進行分析，及時反饋，保證研究安全。MACs采用的是電子的eCRF，各中心定期將數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)，組長中心能在線監(jiān)測到試驗進度和數(shù)據(jù)質(zhì)量。但依然需要派遣監(jiān)查人員定期到各中心進行數(shù)據(jù)質(zhì)量檢查，及時發(fā)現(xiàn)和解決可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量和受試者安全的問題，減少方案偏移的情況。

1.5.4 保存臨床試驗過程文件

過程文件是除了受試者文件外，記錄試驗過程的文件，證明其符合方案和規(guī)范要求，包括各類批件、變更申請和說明、試驗安全和偏移記錄、檢查報告、交接記錄等。須建立專門的研究文件夾，分類歸整放置，有專人專點保存，試驗結(jié)束后一起送至檔案室保管。

1.6 數(shù)據(jù)清理和總結(jié)報告

隨著各中心受試者結(jié)束隨訪，數(shù)據(jù)管理中心進行數(shù)據(jù)清理和答疑，完成后進行數(shù)據(jù)庫鎖定，按照試驗前的約定使用數(shù)據(jù)進行報告的撰寫，可參考CONSORT(Consolidated Standards of Reporting Trials)相關(guān)標準。隨著信息化技術(shù)的發(fā)展，要充分利用電子化的方式進行數(shù)據(jù)管理，其強大的研究人員協(xié)調(diào)管理、邏輯檢查、疑問管理、研究進度管理等功能可以大大提高試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量[9]。試驗管理人員則按照關(guān)中心的流程，進行物資清點、數(shù)據(jù)和文件存檔、尾款結(jié)清工作。組長中心組織撰寫總結(jié)報告和發(fā)表文章。

MACs研究從發(fā)起、申請資助、啟動到實施的過程，在實施管理中花費的人力和資源最大。多中心臨床試驗需建立穩(wěn)定的管理團隊，聘請具備臨床試驗知識和穩(wěn)定的人員協(xié)助研究者對全過程進行管理。

2 研究者發(fā)起的多中心臨床試驗管理中存在的問題

我國IST按照試驗產(chǎn)品的不同受到相關(guān)法律的約束，如藥物試驗必須符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》和《藥品管理法》的規(guī)定，國家藥物監(jiān)督管理局對試驗的全過程進行嚴厲的監(jiān)控。在申請產(chǎn)品注冊時，國家局會對試驗方案的科學(xué)性、倫理性、規(guī)范性，數(shù)據(jù)的真實性、可靠性和完整性進行全面評估，否則不予注冊。因此申辦者對試驗的管理和質(zhì)量的把控都非常嚴謹。IST通常聘請專業(yè)的合同研究組織進行管理，研究者不參與試驗的事務(wù)性管理工作。相較于IST，IIT在監(jiān)管和管理方式上存在很大的差異。受限于經(jīng)費的來源和使用的限制，研究者發(fā)起的多中心臨床試驗很少聘請專門的研究管理組織，由研究者團隊自行管理，在研究設(shè)計、研究方案的撰寫、經(jīng)費的來源、試驗項目的管理、倫理審查以及研究助理的聘用等方面都存在問題[10]。

2.1 研究設(shè)計和方案撰寫過程缺少流行病、統(tǒng)計學(xué)專家和現(xiàn)場管理人員參與

許多臨床醫(yī)生對于規(guī)范的臨床研究方法是陌生的，流行病與統(tǒng)計學(xué)專家的有效參與是保證研究順利進行的重要條件[11]。同時，多中心臨床試驗設(shè)計要充分考慮現(xiàn)場實施可行性和合規(guī)性問題。多中心項目常見的導(dǎo)致進度延遲的主要原因是研究設(shè)計缺陷，基礎(chǔ)調(diào)研不足，無法入組足夠的受試者[12]。因此，完善的設(shè)計和方案是質(zhì)量的前提。在研究設(shè)計和方案撰寫的過程中要有臨床醫(yī)學(xué)專家、流行病與統(tǒng)計學(xué)專家、具有經(jīng)驗的現(xiàn)場管理人員一起討論。然而目前擁有臨床試驗服務(wù)平臺的眼科機構(gòu)很少，未能為研究醫(yī)生提供開展研究的系統(tǒng)性培訓(xùn)課程，也沒有設(shè)置與研究相關(guān)的流行病、統(tǒng)計學(xué)專家和現(xiàn)場管理人員的崗位。多數(shù)醫(yī)生在臨床試驗領(lǐng)域還處于“自然生長”和“孤軍奮戰(zhàn)”狀態(tài)。

2.2 醫(yī)療機構(gòu)對IIT 臨床試驗的支持不夠，經(jīng)費使用限制多

2018年對231個醫(yī)療機構(gòu)中IIT項目管理現(xiàn)狀的調(diào)查顯示，有專項經(jīng)費支持IIT 項目只占23.2%；IIT重要成果可作為晉升、資金獎勵條件占20.5%，僅給予資金獎勵的占30.5%[10]。由此可見，醫(yī)療機構(gòu)對IIT臨床試驗的支持力度仍待加強。2019年登記的IIT項目中，有36.9%的經(jīng)費資助來源于政府，這些經(jīng)費的預(yù)算和使用沒有設(shè)置針對臨床試驗開展的類目，例如受試者補償、推薦費，聘請研究助理勞務(wù)費等，都不利于推進試驗的進展。

2.3 多中心臨床試驗倫理審批耗時長，影響項目進度

多中心臨床試驗要通過每個中心的倫理審查，并保持審查的一致性。但在具體實施過程中卻面臨諸多問題，各倫理委員會遵循的操作規(guī)范和標準不一，審查模式各異，審查工作及質(zhì)量存在較大的差異。審查效率低下，審查的流程和要求提供的材料不一，反復(fù)的溝通和修改導(dǎo)致審查時間延長。相關(guān)部門也意識到了多中心倫理審查存在的問題，在2018年5月對《涉及人的臨床研究的倫理審查管理辦法》提出要建立多中心協(xié)作審查的機制，既要提高審查效率，也要提高審查質(zhì)量，確保受試者的利益不受損害。期望能盡快建立健全的倫理委員會認證體系和持續(xù)的評估機制，加快多中心倫理審查的效率。

2.4 研究者發(fā)起的多中心臨床試驗管理缺乏穩(wěn)定的多學(xué)科、多層次人才團隊

多中心臨床試驗的現(xiàn)場工作是團隊工作，需要包括臨床醫(yī)生、護士、藥劑師、研究協(xié)調(diào)員、檢測技術(shù)人員、計算機技術(shù)人員、試驗管理監(jiān)查人員等不同背景、不同層次的人才共同參與[13]。這些工作人員在參與臨床試驗前，須接受臨床試驗知識和法規(guī)的培訓(xùn)、熟悉試驗過程；管理人員則需具備一定試驗管理經(jīng)驗的專職人員。目前，受限于經(jīng)費和醫(yī)療機構(gòu)的人事制度，項目組很難組建完善的多中心管理團隊，往往一人身兼多職，培訓(xùn)不到位，經(jīng)驗缺乏，監(jiān)查頻率少，試驗的質(zhì)量難以保證。

2.5 眼科醫(yī)生、患者和家屬對臨床試驗的認知水平有待提高

關(guān)于臨床試驗的專業(yè)培訓(xùn)和宣教科普，目前都處于起步地位。由于未建立系統(tǒng)性的教育體系，醫(yī)生對于臨床研究的知識來源于片段性的培訓(xùn)，認知水平影響了其開展研究的積極性和研究質(zhì)量。另一方面，普通人對臨床試驗的認知還停留在“小白鼠”階段，招募入組困難問題較為突出。因此，在提高臨床醫(yī)師們對臨床試驗的認知的同時，也要積極開展科普宣教，使得更多人能正確對待臨床試驗并參與其中。

3 結(jié)語

實施多中心臨床試驗可以增強學(xué)科合作交流，選擇更具代表性的樣本，征集到足夠數(shù)量的受試者，也可以更加真實地反映干預(yù)措施的效果和少見的不良反應(yīng)，并為更多的臨床醫(yī)生提供參加醫(yī)學(xué)研究的機會[4]，培養(yǎng)研究人員和團隊。2019年在中國臨床試驗注冊中心登記的多中心試驗共664項，其中只有6項與眼科疾病相關(guān)。開展多中心臨床試驗成本高、涉及事務(wù)廣，由研究者發(fā)起會面臨協(xié)調(diào)中心合作、經(jīng)費湊集使用、一致性質(zhì)量控制等復(fù)雜的管理情況，醫(yī)療機構(gòu)建設(shè)支持平臺和建立專業(yè)團隊是解決之道；如果經(jīng)費允許，則尋求商業(yè)性的研究管理公司的合作也是未嘗不可。本文就眼科多中心臨床試驗管理過程及現(xiàn)存問題進行簡單地闡述，可見開展多中心臨床試驗項目不單是解決科學(xué)問題的過程，也是管理之道。研究人員要提高認識，臨床試驗區(qū)別于基礎(chǔ)實驗工作，管理質(zhì)量將大大地影響項目質(zhì)量。如何建立穩(wěn)定、多學(xué)科多層次人才匯聚的研究團隊，爭取政策、經(jīng)費的支持，嚴格按照臨床試驗規(guī)范開展高質(zhì)量項目工作是每一個眼科臨床研究人員需要去努力的方向。