梁嘉恩，陳玲玲，梁夢(mèng)音 綜述 劉玉紅 審校

(中山大學(xué)中山眼科中心臨床研究中心，眼科學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510000)

隨著國家對(duì)科技創(chuàng)新提出了全方位的迫切需求，我國眼科臨床研究迎來了革命性突破的新機(jī)遇，近5年在ClinicalTrials.gov注冊(cè)的眼科臨床研究增加了189項(xiàng)。但是眼科臨床研究的快速發(fā)展也引發(fā)了一系列新的問題，良莠不齊的研究成果阻礙創(chuàng)新理念應(yīng)用于臨床實(shí)踐是亟待解決的重大事項(xiàng)。因此，為了實(shí)現(xiàn)眼科臨床研究的可持續(xù)健康發(fā)展，必須加強(qiáng)研究質(zhì)量管理，而數(shù)據(jù)始終貫穿了臨床研究的全過程，確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性是產(chǎn)出高質(zhì)量研究成果的核心關(guān)鍵[1]。臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)的工作內(nèi)容涉及了臨床研究的各個(gè)階段，是參與數(shù)據(jù)管理的一線研究工作者，其作用得到了越來越多的關(guān)注和肯定。本文從CRC角度出發(fā)，通過分析眼科臨床研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn)，分享工作經(jīng)驗(yàn)和心得體會(huì)，以期為制訂眼科臨床研究的數(shù)據(jù)管理細(xì)則和提高CRC在眼科領(lǐng)域的從業(yè)水平提供參考。

1 眼科臨床研究數(shù)據(jù)管理的挑戰(zhàn)

眼科臨床研究收集的信息主要分為3大類：敘述性文本數(shù)據(jù)(如人口學(xué)信息、治療史和疾病史等)，臨床測(cè)量值數(shù)據(jù)(如生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及視力、眼壓和眼軸等眼科常規(guī)檢查結(jié)果)和視覺圖像數(shù)據(jù)(如熒光素眼底血管造影、彩色眼底照相、視野檢查和光學(xué)相干斷層成像等)。

由于眼部結(jié)構(gòu)精細(xì)脆弱且功能復(fù)雜繁多，眼科臨床診治和研究中會(huì)使用各種影像檢查設(shè)備來捕獲局部解剖特征。眼科臨床研究中涉及的常規(guī)檢查通常有：視力檢查、眼壓(非接觸性眼壓/壓平眼壓)、眼軸測(cè)量、間接檢眼鏡檢查、裂隙燈檢查、視野檢查、眼底照相、眼底熒光血管造影和光學(xué)相干斷層掃描成像、角膜內(nèi)皮細(xì)胞顯微鏡檢查和超聲生物顯微鏡等。眼科檢查還區(qū)分散瞳和小瞳2種模式，有多種參數(shù)設(shè)定和不同方位要求。與其他?？葡啾?，眼科臨床研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)體量大且類型繁多。

日間手術(shù)的定義為：手術(shù)患者在入院前做完術(shù)前檢查、麻醉評(píng)估，然后預(yù)約手術(shù)時(shí)間，當(dāng)日住院，當(dāng)日手術(shù)，24 h內(nèi)出院的一種手術(shù)模式，眼科手術(shù)短、頻、快的特點(diǎn)有利于日間手術(shù)的開展。隨著眼科日間手術(shù)的推廣，眼科臨床研究數(shù)據(jù)的特點(diǎn)也發(fā)生相應(yīng)轉(zhuǎn)變。日間住院病房周轉(zhuǎn)速度快，數(shù)據(jù)產(chǎn)生速度和更新頻率也隨之提高，采集受試者的療效數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)需要調(diào)整和分配時(shí)間和精力。因此，如何完整、及時(shí)、高效地收集、儲(chǔ)存和分析大量的數(shù)據(jù)已經(jīng)成為眼科臨床研究中無法回避的重要議題。

得益于科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)取得了巨大進(jìn)步，眼科影像檢查設(shè)備和分析技術(shù)不斷推陳出新，采集到的大量圖像是數(shù)據(jù)儲(chǔ)存的重要載體。豐富的眼科影像資料使醫(yī)生的診療手段更加多樣化，圖像數(shù)據(jù)庫在眼科領(lǐng)域的臨床意義和科研價(jià)值尤為突出[2]，成為人工智能輔助診療系統(tǒng)研發(fā)和應(yīng)用的主要推動(dòng)力[3-4]。眼科臨床研究的蓬勃發(fā)展也對(duì)眼科數(shù)據(jù)的質(zhì)量提出了更高要求，提高研究人員對(duì)數(shù)據(jù)管理的重視程度是首要任務(wù)。

2 CRC 在數(shù)據(jù)管理過程中的職責(zé)和重要性

CRC作為研究者中的一員，在主要研究者(principal investigator，PI)的授權(quán)下從事非醫(yī)學(xué)判斷相關(guān)工作，是試驗(yàn)的參與者、協(xié)調(diào)者和管理者。從事眼科臨床研究的CRC要遵守《中華人民共和國藥品管理法》及其實(shí)施條例等法律法規(guī)，在《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》等條例的指導(dǎo)下，參與研究方案和標(biāo)準(zhǔn)化操作流程(standardized operation procedure，SOP)的制定，協(xié)助受試者招募和安排隨訪，進(jìn)行眼科儀器檢查，填寫病例報(bào)告表(case report form，CRF)，管理藥物和標(biāo)本和協(xié)助監(jiān)察稽查等[5-7]。這些工作內(nèi)容涉及數(shù)據(jù)產(chǎn)生、填寫、錄入、清理、編碼、核查、鎖定與轉(zhuǎn)化的全過程，因此，一位嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的CRC在高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行過程中扮演重要的角色，有利于保證臨床研究的科學(xué)性和提高數(shù)據(jù)質(zhì)量。目前，眼科臨床研究正處于起步上升階段，具有該學(xué)科特點(diǎn)的數(shù)據(jù)管理制度和工作指引還需要不斷完善。聯(lián)系眼科臨床研究的特點(diǎn)和現(xiàn)狀，本文將從研究設(shè)計(jì)、實(shí)施及結(jié)束后3個(gè)階段展開梳理和剖析各個(gè)可能影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的因素和環(huán)節(jié)，為從事眼科臨床研究的CRC提供有針對(duì)性的參考建議。

2.1 臨床研究啟動(dòng)階段

2.1.1 協(xié)助修訂完善研究方案

作為研究過程的重要參與者，CRC對(duì)方案的理解會(huì)直接影響數(shù)據(jù)的可靠性。在方案的設(shè)計(jì)階段，CRC可積極協(xié)助方案的制訂，借鑒以往的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)優(yōu)化方案實(shí)施的細(xì)節(jié)。因?yàn)榕c受試者溝通交流的機(jī)會(huì)較多，CRC還可以從受試者的角度出發(fā)，考慮在篩選、入組和隨訪過程中可能面臨的問題，評(píng)估方案臨床運(yùn)行的合理性和可行性。這將有利于提高受試者的依從性，降低脫落率和失訪率，從而降低數(shù)據(jù)的收集難度并保證數(shù)據(jù)的完整性。研究啟動(dòng)前，CRC必須充分熟悉方案，針對(duì)方案中的不解之處，也要考慮方案在本中心的實(shí)際執(zhí)行情況，及時(shí)提出疑問，在項(xiàng)目組內(nèi)充分討論，統(tǒng)一意見，避免日后在執(zhí)行過程中因理解片面或不準(zhǔn)確造成方案偏移，影響數(shù)據(jù)質(zhì)量。

2.1.2 協(xié)助制定SOP

SOP用于臨床研究的各個(gè)環(huán)節(jié)、每個(gè)步驟和各項(xiàng)操作，通過保證試驗(yàn)的一致性和流暢性來規(guī)范數(shù)據(jù)的采集過程[8]。在充分理解研究方案的基礎(chǔ)上，CRC應(yīng)結(jié)合醫(yī)院各部門的運(yùn)行模式、患者的就診流程和醫(yī)生的工作安排等協(xié)助PI制定簡明易懂、可操作性強(qiáng)的SOP，包括但不限于試驗(yàn)用藥品管理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、各項(xiàng)眼科檢查技術(shù)的操作規(guī)范和數(shù)據(jù)填寫指南等。在研究正式啟動(dòng)前，應(yīng)按照SOP草案模擬實(shí)際操作，檢查流程是否繁瑣或不合理并及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，保證啟動(dòng)后更順利和高效地進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。

2.1.3 協(xié)助設(shè)計(jì)CRF

CRF是臨床研究過程中收集、記錄和保存數(shù)據(jù)資料的重要載體，是研究方案的準(zhǔn)確體現(xiàn)[9]。CRF的設(shè)計(jì)優(yōu)劣和填寫質(zhì)量很大程度上決定了研究資料收集的完整性和準(zhǔn)確性[10]。CRF的設(shè)計(jì)在遵循研究方案的前提下，要滿足易于研究者理解與填寫、便于存儲(chǔ)與讀取和適用統(tǒng)計(jì)分析等要求。在原始資料轉(zhuǎn)錄階段，CRC的主要工作內(nèi)容就是填寫CRF。為了更高效、更準(zhǔn)確地錄入數(shù)據(jù)，CRC應(yīng)積極參與前期CRF的設(shè)計(jì)，從錄入習(xí)慣、版面設(shè)計(jì)、字體大小和邏輯順序等方面提出建設(shè)性意見。在正式使用前，可進(jìn)行多次模擬操作，既能提高熟練程度，又能發(fā)現(xiàn)細(xì)節(jié)問題并及時(shí)更正，從而減少實(shí)施過程中數(shù)據(jù)錄入的錯(cuò)誤發(fā)生率。

2.1.4 學(xué)習(xí)眼科疾病知識(shí)和檢查技術(shù)

在眼科臨床研究中，影像學(xué)檢查項(xiàng)目種類較多，眼附屬器、眼前節(jié)、眼后節(jié)和功能學(xué)的各種檢查在篩選期核對(duì)入排標(biāo)準(zhǔn)，隨訪期跟蹤受試者的病情進(jìn)展等方面發(fā)揮著不可或缺的作用。根據(jù)方案實(shí)施要求和專業(yè)背景資質(zhì)，部分CRC在經(jīng)過培訓(xùn)和考核后，可在PI的授權(quán)下進(jìn)行眼科的檢查操作。除了進(jìn)行熟練的操作以獲取準(zhǔn)確的檢查結(jié)果外，CRC還可以在設(shè)備的原理、功能設(shè)置，眼科疾病特點(diǎn)和檢查結(jié)果判讀等方面進(jìn)行學(xué)習(xí)，由此全面提高業(yè)務(wù)能力，減少人為知識(shí)水平限制產(chǎn)生的數(shù)據(jù)偏倚等情況發(fā)生。

2.2 臨床研究進(jìn)行階段

2.2.1 協(xié)助知情同意

知情同意是研究者向受試者告知一項(xiàng)研究的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床研究的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。一個(gè)完整詳細(xì)的知情同意有利于受試者和研究者建立平等信任的關(guān)系，有利于研究方案的實(shí)施和受試者的管理，從而減少檢查過程中因受試者配合度不高或隨訪過程中因失訪導(dǎo)致的數(shù)據(jù)丟失[11]。CRC可以輔助研究者進(jìn)行非醫(yī)學(xué)判斷的事務(wù)性工作，如檢查知情同意書是否完整，核對(duì)知情同意書的版本號(hào)是否與倫理批準(zhǔn)的一致，安排知情同意書簽署地點(diǎn)，審核已簽署的知情同意書等。許多眼病患者擔(dān)心視力下降會(huì)影響生活自理能力，往往背負(fù)著較大的心理壓力，因此理解溝通能力受到影響，對(duì)臨床研究持懷疑態(tài)度，甚至抵觸抗拒。作為受試者管理的執(zhí)行者，為了使后續(xù)工作更順利和高效，CRC可以安撫受試者緊張焦慮的情緒，并且分享以往與受試者交流的經(jīng)驗(yàn)，提醒研究者知情同意過程中受試者關(guān)注哪些方面，增加受試者的信任度，繼而實(shí)現(xiàn)有效的溝通。

2.2.2 協(xié)助管理源文件和源數(shù)據(jù)

源文件是臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的原始醫(yī)學(xué)記錄、醫(yī)療文件和數(shù)據(jù)，如醫(yī)院病歷、醫(yī)學(xué)圖像、實(shí)驗(yàn)室記錄、臨床試驗(yàn)的相關(guān)備忘錄、受試者臨床試驗(yàn)日記或評(píng)估表單、發(fā)藥記錄、儀器自動(dòng)記錄的數(shù)據(jù)、縮微膠片、照相底片、磁介質(zhì)、X線片及藥房保存的處方、實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)技科室的相關(guān)文件和記錄，包括復(fù)制或抄錄的核證副本[12]。源數(shù)據(jù)是臨床試驗(yàn)中的原始記錄或其復(fù)印件(核證副本)上記載的所有信息，包括臨床發(fā)現(xiàn)、觀測(cè)結(jié)果以及用于重建和評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)所必須的其他相關(guān)活動(dòng)記錄。源文件及源數(shù)據(jù)的管理是CRC最重要的工作之一，直接影響臨床研究的質(zhì)量。CRC可以通過以下幾個(gè)方面來加強(qiáng)管理，從而提高研究質(zhì)量：1)CRC要按照方案要求，充分比對(duì)CRF表上數(shù)據(jù)的收集要求，制訂源文件和源數(shù)據(jù)管理計(jì)劃，包括收集的種類、收集方法、質(zhì)量要求和保存方法，經(jīng)項(xiàng)目組討論后，PI審定，并在實(shí)施過程中嚴(yán)格執(zhí)行。2)培養(yǎng)及時(shí)歸納整理的習(xí)慣。以“受試者”為單位，CRC應(yīng)及時(shí)整理、歸納和核查當(dāng)天產(chǎn)生的源文件和源數(shù)據(jù)，有利于最大程度地還原真實(shí)的試驗(yàn)過程。除了按照訪視順序條理清晰地將檢查報(bào)告單等紙質(zhì)材料存放于受試者文件夾，還要注意紙張材質(zhì)是否適合長期保存。如自動(dòng)驗(yàn)光儀所打印的報(bào)告單為熱敏紙，字跡會(huì)隨時(shí)間推移而變淺或消失，需要及時(shí)復(fù)印，將核證副本和原件共同保存于受試者文件夾。CRC根據(jù)工作進(jìn)度合理安排時(shí)間，將保存于設(shè)備的數(shù)據(jù)備份至硬盤或上傳至服務(wù)端。無論是紙質(zhì)文件還是電子資料，都應(yīng)該存儲(chǔ)在安全的地方，如防火帶鎖且不透明的文檔柜，避免數(shù)據(jù)可能受到破壞或損毀。3)堅(jiān)持嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的工作態(tài)度。CRC應(yīng)預(yù)先根據(jù)試驗(yàn)流程制作待辦事項(xiàng)清單，更好地做到心中有數(shù)。例如訪視前提醒受試者帶齊病歷、日記卡和藥品，提前準(zhǔn)備好樣本標(biāo)簽和抽血管等。進(jìn)行訪視時(shí)密切關(guān)注各個(gè)檢查的進(jìn)度，注意儀器設(shè)備的型號(hào)、參數(shù)設(shè)置和檢查模式要前后統(tǒng)一以確?；€的一致，統(tǒng)一圖像的命名規(guī)則、類型、分辨率、保存格式和加工處理信息等。眼藥水和眼藥膏是眼科臨床常用的2種藥物劑型，但是許多眼病患者都不了解兩者的正確使用方法。一些慢性眼病的病程長而早期多無自覺癥狀，患者容易掉以輕心，不遵醫(yī)囑用藥或擅自停藥。如果研究涉及用藥，CRC應(yīng)耐心細(xì)致地向受試者講解使用方法和用藥規(guī)律的重要性和必要性，叮囑不能隨意更改用藥方案，并提醒受試者及時(shí)如實(shí)地填寫服藥日記卡。CRC還要嚴(yán)格按照方案的要求接收、儲(chǔ)存、發(fā)放和回收臨床試驗(yàn)用藥，并做好相關(guān)記錄。在受試者離開前再次核對(duì)檢查是否全部完成，數(shù)據(jù)是否按要求收集完畢，記錄是否完整填寫?？傊聼o巨細(xì)，必須保證研究過程符合方案的要求，記錄完整準(zhǔn)確。CRC在海量繁雜的事務(wù)性工作中要培養(yǎng)和堅(jiān)持嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的工作態(tài)度，才能保證數(shù)據(jù)質(zhì)量。4)提高共情能力。CRC應(yīng)給予受試者適當(dāng)?shù)娜宋年P(guān)懷，緩解對(duì)方緊張的情緒，讓對(duì)方感受到被理解和被尊重，從而建立互相信任的積極健康的人際關(guān)系。CRC還可以對(duì)受試者進(jìn)行科普宣教，如眼科檢查經(jīng)常需要散瞳，但是不少受試者對(duì)此有所顧慮，CRC可以耐心地向受試者解釋散瞳的原因以及告知散瞳后的注意事項(xiàng)。CRC與受試者保持良好的信任關(guān)系，才能維護(hù)其良好的研究依從性。

2.2.3 轉(zhuǎn)錄原始資料數(shù)據(jù)

書面或電子CRF是連接原始數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析的“橋梁”，發(fā)揮著“承上啟下”的重要作用，高質(zhì)量的CRF能保證收集的原始數(shù)據(jù)正確地映射到用于統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)據(jù)庫中。CRC作為填寫CRF的主力軍，必須根據(jù)原始資料信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、規(guī)范地填寫CRF，整個(gè)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄過程必須遵守SOP并保留修改痕跡，杜絕造假和無根據(jù)的修改。針對(duì)工作堆積的常態(tài)問題，CRC經(jīng)常一次性錄入長期積壓的大量數(shù)據(jù)，工作超負(fù)荷和精神緊張等種種原因容易造成錯(cuò)誤，因此CRC需要做好時(shí)間管理，合理規(guī)劃每次訪視結(jié)束后完成數(shù)據(jù)錄入工作的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

2.2.4 協(xié)助數(shù)據(jù)核查

數(shù)據(jù)自查是發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題和預(yù)防隱患的過程，是保證數(shù)據(jù)可靠可信的有效手段，CRC應(yīng)充分理解并積極配合該項(xiàng)工作的開展。數(shù)據(jù)自查要從源頭抓起，并全過程推進(jìn)。在知情同意前，CRC應(yīng)檢查知情同意書的版本號(hào)是否有誤、張數(shù)是否有缺失。簽署知情同意書時(shí)留意研究者和受試者是否按要求完整規(guī)范地填寫。在篩選潛在受試者時(shí)，CRC 應(yīng)協(xié)助研究者再次核對(duì)入排標(biāo)準(zhǔn)。在訪視過程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受試者是否按訪視計(jì)劃完成相應(yīng)評(píng)估，檢查報(bào)告單或圖像資料是否完整收集，留意研究者是否及時(shí)規(guī)范地填寫研究病歷。在填寫CRF前，初步檢查原始資料的完整性(如內(nèi)容是否有漏填或忘記簽名)和規(guī)范性(如所有改正是否經(jīng)研究者簽名并注明日期)以及時(shí)間邏輯性。填寫CRF后，在提交前要再次核對(duì)與原始資料的一致性，保證錄入的數(shù)據(jù)可溯源。除了數(shù)據(jù)自查，臨床監(jiān)察員和機(jī)構(gòu)質(zhì)控員的監(jiān)督和制衡可進(jìn)一步遏制臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量低劣現(xiàn)象。CRC 要與臨床監(jiān)察員和機(jī)構(gòu)質(zhì)控員保持密切溝通，積極配合數(shù)據(jù)核查工作的開展，若發(fā)現(xiàn)任何紕漏或錯(cuò)誤問題，及時(shí)反饋給研究者、臨床監(jiān)察員和機(jī)構(gòu)質(zhì)控員并積極提出整改措施。

2.3 臨床研究結(jié)束階段

完成方案規(guī)定的所有受試者的入組和隨訪后，主要進(jìn)行數(shù)據(jù)清理和答疑、統(tǒng)計(jì)分析和總結(jié)報(bào)告撰寫等工作。在這個(gè)階段，CRC按要求對(duì)試驗(yàn)藥品、試驗(yàn)器械和其他物資進(jìn)行整理、清點(diǎn)及回收，協(xié)助研究者整理全部臨床試驗(yàn)資料(包括研究病歷、CRF、日記卡和研究者文件夾等)，送至機(jī)構(gòu)辦公室歸檔。當(dāng)研究者收到數(shù)據(jù)疑問表后，CRC要協(xié)助核實(shí)和解決非醫(yī)學(xué)判斷類質(zhì)疑。平時(shí)培養(yǎng)良好的記錄和整理習(xí)慣，在數(shù)據(jù)清理和答疑階段的工作會(huì)更加順暢。

3 結(jié)語

我國眼病病例資源豐富，為開展高質(zhì)量的大樣本眼病臨床研究提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。我國臨床研究相關(guān)法律法規(guī)不斷完善，科學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，為獲得眼科臨床研究新突破保駕護(hù)航。國際合作與交流的機(jī)會(huì)增多，為推動(dòng)科研成果轉(zhuǎn)化落地營造共同發(fā)展的良性競爭環(huán)境。這些既是機(jī)遇又是挑戰(zhàn)，各方對(duì)眼科臨床研究的質(zhì)量要求也日益嚴(yán)格。作為研究團(tuán)隊(duì)的重要成員，CRC應(yīng)該充分利用空余時(shí)間，積極參加業(yè)務(wù)交流和學(xué)習(xí)培訓(xùn)，緊隨法律法規(guī)變更定期鞏固補(bǔ)充臨床研究的基本知識(shí)。CRC還要主動(dòng)學(xué)習(xí)工作領(lǐng)域的學(xué)科知識(shí)(如常見的眼科疾病)，提升科研參與度、工作認(rèn)可度和事業(yè)成就感，使其成為內(nèi)在驅(qū)動(dòng)力以充分調(diào)動(dòng)CRC 的主觀能動(dòng)性。通過繼續(xù)教育不斷提高CRC的專業(yè)素養(yǎng)和敬業(yè)精神，繼而約束CRC在試驗(yàn)過程中始終保持嚴(yán)謹(jǐn)作風(fēng)。最重要的是，CRC要深刻認(rèn)識(shí)到高質(zhì)量的數(shù)據(jù)是保障科研質(zhì)量的根本，切實(shí)做好數(shù)據(jù)管理工作有助于中國眼科臨床研究在國際臨床醫(yī)學(xué)研究的舞臺(tái)上閃耀更奪目的光彩。