劉心悅，林 潔，巫燕芬，馬子騫，李 學(xué)

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 病理科；3.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

患者女性，47 歲，2019年5月無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)胸背部持續(xù)性燒灼樣疼痛，疼痛數(shù)字評分 （numerical rating scale，NRS）3 分，伴頭痛、乏力、體重減輕。3 個月內(nèi)疼痛癥狀逐漸加重，新增臍周、雙側(cè)乳房疼痛，8月7日～21日于我院門診查胸部+胸椎+肋骨+腹部X 片未見明顯異常，腫瘤標(biāo)志物多項(xiàng)異常升高。2019年9月3日PET-CT 提示右側(cè)肺尖、雙側(cè)乳腺、全身多發(fā)骨、臍周皮下為惡性病變，雙側(cè)胸膜、縱膈淋巴結(jié)膽囊底、子宮轉(zhuǎn)移待除外。

2019年9月4日行超聲支氣管鏡活檢，病理回報：炎性滲出物及肺泡腔內(nèi)可見異型細(xì)胞團(tuán)，結(jié)合免疫組化考慮肺腺癌。免疫組化結(jié)果：CEA（+），CK（AE1/AE3）（+），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），P53（+），CK5/6（-），P40（-），Vimentin（-），Ki67（MIB-1）（約20%）（圖1，見封底）。

圖2 一側(cè)乳腺腫物穿刺活檢。A.穿刺組織中見腫瘤細(xì)胞呈管狀及梁索狀分布，周圍可見正常的乳腺導(dǎo)管（HE×100）。B.免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞Gata-3陰性，周圍正常乳腺導(dǎo)管陽性（IHC×100）。C.免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞ER陰性，周圍正常乳腺導(dǎo)管陽性（IHC×100）。D.免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞TTF-1陽性（IHC×40）。

9月9日行雙側(cè)乳腺結(jié)節(jié)穿刺活檢。左側(cè)乳腺結(jié)節(jié)穿刺活檢病理回報：乳腺組織中見腺癌浸潤，結(jié)合臨床及免疫組化結(jié)果考慮來源于肺腺癌轉(zhuǎn)移可能性大。免疫組化結(jié)果：CK7（+），CK5/6（-），CK20（-），GATA3（-），TTF-1（+），NapsinA（-），PAX-8（-），WT-1（-），ER（SP1）（-）。右側(cè)乳腺結(jié)節(jié)穿刺活檢病理回報：乳腺組織中見腺癌浸潤，形態(tài)學(xué)與左側(cè)乳腺結(jié)節(jié)病理結(jié)果類似。免疫組化：TTF-1（+），NapsinA（-），GATA3（-）（圖2，見封底）。

基因檢測回報：KRAS 基因檢測到外顯子2 上的突變，EGFR、NARS、BRAF、PIK3CA、HER-2 基因未檢測到突變。未檢測到ALK、ROS1、RET 基因融合。診斷：右肺腺癌（cT1bN3M1b Ⅳ期）雙側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移、臍周皮下轉(zhuǎn)移；縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移？ 胸膜轉(zhuǎn)移？ 膽囊轉(zhuǎn)移？ 子宮轉(zhuǎn)移？因患者食欲差、嘔吐，體質(zhì)不能耐受化療，基因報告未出，在呼吸科建議下于2019年9月20日開始盲服奧希替尼80mg Qd，1 個月后出基因檢測結(jié)果后停用。

患者時有惡心、嘔吐，左側(cè)胸背部、臍周、雙側(cè)乳房疼痛，NRS 評分3 分、 乏力、 食欲差，5 個月內(nèi)體重減輕約15kg。查體： 左側(cè)乳房2 點(diǎn)、11 點(diǎn)方向均可觸及一直徑約2cm 腫物，右側(cè)乳房7 點(diǎn)方向可及一直徑約3cm 腫物，質(zhì)韌，壓痛（+），活動度差。臍左側(cè)1cm 處可及一直徑約2cm結(jié)節(jié)，質(zhì)韌、活動度差、壓痛（+）。

腫瘤標(biāo)志物 （10-11）：NSE 37ng/ml，CYFRA21-1 9.48ng/ml，CEA 445.00U/ml，CA125 278.8U/ml，CA199 ＞1000U/ml，PRO-GRP 368.8pg/ml，血常規(guī)、肝腎功、凝血 均未見明顯異常。2019年11月15日開始培美曲塞單藥姑息性化療。

討論 乳腺轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤 （metastatic malignant tumor，MMT）較為少見，約占乳腺惡性腫瘤的0.2%～7%[1]，其中大部分來自于對側(cè)乳腺，在除去對側(cè)乳腺來源后，其他來源的MMT 只占全部乳腺腫瘤的0.2%～2.7%[2]。

研究顯示，乳腺轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)為增長較快的無痛性乳腺結(jié)節(jié)，常累及單側(cè)（左側(cè)居多），并多位于外上象限，因?yàn)槿橄偻馍舷笙薜南袤w和血運(yùn)相對豐富，常為單灶或多灶性，但雙側(cè)乳腺的多發(fā)轉(zhuǎn)移灶并不少見[3]。本患者乳腺轉(zhuǎn)移灶屬于雙側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移，左側(cè)為外上、內(nèi)上象限，右側(cè)屬于外下象限，伴有輕微疼痛，符合左側(cè)較多、外上象限的臨床規(guī)律，但為雙側(cè)多灶型，考慮患者屬中年，務(wù)農(nóng)，平素身體強(qiáng)壯，初發(fā)癥狀時拒絕檢查，出現(xiàn)左側(cè)胸部疼痛（胸膜下小結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移）后5 個月才就診，入院檢查時屬于腫瘤極晚期，故而出現(xiàn)雙側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移。

本例患者經(jīng)本院病理科疑難病例討論將乳腺切片診斷為肺來源，主要考慮有： ①甲狀腺轉(zhuǎn)化因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1） 是原發(fā)肺腺癌的敏感且高度特異性的標(biāo)志物，約有60%～80%的肺腺癌TTF-1 陽性，并且TTF-1 除了在肺和甲狀腺的其他來源的惡性腫瘤中很少表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，TTF-1 在肺原發(fā)腺癌組表達(dá)的陽性率為87.9%[4]。有研究綜合了28例乳腺繼發(fā)惡性腫瘤，其中8例肺腺癌轉(zhuǎn)移至乳腺的免疫組化中，TTF-1 均為陽性[5]。趙雨薇等[6]對166例非小細(xì)胞肺癌患者免疫組化進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肺腺癌TTF-1 表達(dá)敏感性為90.5%，特異性為95.7%。本例患者雙側(cè)乳腺活檢TTF-1 為陽性，是最重要的支持肺來源診斷的證據(jù)。②雌激素受體（estrogen receptor，ER）是乳腺癌的特異性標(biāo)志物之一。乳腺癌是依賴激素生長的腫瘤，據(jù)報道[7]，40%～70%的乳腺癌患者ER為陽性。本患者乳腺腫物穿刺活檢ER 為陰性，使診斷更傾向于其他來源。③GATA 結(jié)合蛋白3 （GATA-3 binding protein）是乳腺及尿路上皮來源惡性腫瘤的高敏感性標(biāo)志物，罕見于肺腺癌，如Miettinen 等[8]對178例原發(fā)乳腺癌的免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)其GATA-3 陽性率在92%。本例患者乳腺活檢GATA-3 為陰性，支持其他來源。

本例患者肺部為原發(fā)灶、 雙側(cè)乳腺均有穿刺活檢病理，為肺腺癌雙側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移的診斷提供極高可信度的依據(jù)。肺部病灶TTF-1 和Napsin-A 表達(dá)陽性，乳腺病灶TTF-1 表達(dá)陽性，而ER 及GATA-3 表達(dá)陰性，結(jié)合兩者腫瘤的形態(tài)及免疫組織化學(xué)的一致性，故診斷乳腺病灶為肺腺癌轉(zhuǎn)移，而不是原發(fā)性乳腺癌。臨床上肺腺癌導(dǎo)致的MMT 多根據(jù)這幾項(xiàng)免疫組化診斷[9]。