吳玉付

（柳州市中醫(yī)醫(yī)院心病科 廣西 柳州 545001）

隨著我國人口老齡化及城鎮(zhèn)化進程的加快，心血管病的發(fā)病人數持續(xù)增長，目前，我國冠心病人數達1100 萬，2017 年我國大陸地區(qū)冠心病介入治療例數達75 萬[1]， 隨著冠心病診療技術廣泛開展，造影劑腎?。╟ontrastinduced nephropathy，CIN）的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，目前CIN 已成為冠心病PCI 術后嚴重的并發(fā)癥[2]。早期國外研究表明PCI 術后CIN 發(fā)病率高達19%～20.5%，并且與院內高并發(fā)癥與死亡率相關[3,4]。一旦發(fā)生CIN，患者的心血管及腎臟不良事件發(fā)生率、短期及長期病死率顯著增加，嚴重影響患者生存預后，并造成的醫(yī)療費用的增加，給醫(yī)生和患者帶來巨大的困擾[5]。CIN 有多種高危因素，其中包括慢性腎功能不全和糖尿病，臨床中冠心病合并糖尿病與腎功能不全患者不斷增加，如何有效預防此類患者介入治療后CIN 的發(fā)生，已成為臨床研究關注重點。因此，本文對應用于心血管內科領域并同時具有預防CIN 作用藥物進行綜述，為臨床防治CIN 提供一定的指導。

1 CIN定義

CIN 是指血管（靜脈或動脈）內單獨應用造影劑后出現的急性腎損傷，并排除其他腎臟損害因素，以血清肌酐作為診斷指標。最然國內外文獻中提出了不同定義，但是應用最廣泛與公認的是歐洲泌尿生殖放射協會造影劑安全委員會的定義，其將CIN 定義為：排除其他原因所致腎損傷的前提下，經血管內使用造影劑3d 內，血肌酐水平較基礎值升高25%或44μmol·L-1（0.5mg·dl-1）以上[6]。

2 CIN發(fā)病機制

目前關于CIN 的分子機制亦尚未明確。一般認為是造影劑對腎小管的直接毒性作用、對腎臟血流動力學的影響以及Tamm-Horsfall 糖蛋白引起的腎小管梗阻、腎小管細胞凋亡以及免疫因素等共同作用的結果[7-9]。體內和體外的實驗研究結果表明，應用碘化造影劑后，腎實質缺氧增加，并且在腎臟中形成了活性氧（reactive oxygen species，ROS），ROS 作為細胞外信號分子，參與血管收縮活動，ROS 可能直接對腎小管和血管內皮損傷，并可能憑借內皮功能障礙和腎小管運輸失調進一步加劇腎實質缺氧[10,11]，這可能是造影劑誘發(fā)的腎病主要機制。許多臨床研究支持ROS 參與了CIN 的發(fā)病機制[12,13]，其表明給予N-乙酰半胱氨酸（NAC）聯合碳酸氫鹽輸注或應用大劑量N-乙酰半胱氨酸可有效預防CIN，其機制可能是清除ROS 或減少ROS 的形成。動物研究也進一步證實CIN 氧化損傷機制，NAC 與新型N-乙酰半胱氨酸酰胺（NACA）能通過上調硫氧還蛋白-1，抑制ASK1/p38MAPK 途徑，保護近端腎小管細胞免受造影劑氧化應激損傷和誘導的凋亡而實現CIN 的預防作用[14]。

3 CIN防治現狀

至今針對CIN 的的治療，尚無有效的措施，關于CIN的研究主要在預防的層面，最有效的策略是預防，特別是具有CIN 患病高危險因素的人群[15]。目前冠心病介入診治中CIN 的預防手段有限，水化是目前應用較多的預防CIN 的方法之一，2011 年ESUR（歐洲泌尿生殖放射學會）造影劑安全委員會發(fā)布的造影劑腎病指南建議至少在應用造影劑前和后6 小時靜脈輸注等滲鹽水1 ～1.5ml/kg/h，或在造影劑應用前1 小時以3ml/kg/h 和造影劑應用后1ml/kg/h 輸注碳酸氫鈉（推薦等級I，證據水平C）[16]。目前，冠心病介入工作中常用預防措施包括術前對患者進行CIN 風險評估做到早預防、術中減少造影劑使用量、降低給藥速度、高風險患者選擇低滲或等滲對比劑等，但預防效果仍然不理想。Pranata 等Meta 分析14 個遠程缺血預處理影響CIN 發(fā)生率的隨機對照試驗，共包括1925 例行冠脈造影或PCI 術患者，結果為遠程缺血預處理與CIN發(fā)生率降低相關，表明對有中高危CIN 風險行冠脈造影或PCI 的患者行遠程缺血預處理是降低CIN 風險的有效方法[17]。此外，冠脈介入診療中CIN 的發(fā)生率還與介入路徑有關，有研究發(fā)現經橈動脈入徑與經股動脈入徑相比，經橈動脈路徑有更低的CIN 發(fā)生率（6.6%vs.15.1%；P=0.01），并且在冠脈造影或PCI 后，經股動脈入徑是CIN 的獨立預測因子[18]。因此，在冠脈介入診治中首選經橈動脈入徑是預防CIN 的又一有效方法。近年來針對CIN可能的發(fā)病機制，在冠心病介入診治臨床研究中，發(fā)現了許多具有CIN 預防作用的藥物，包括：碳酸氫鈉、N-乙酰半胱氨酸、普羅布考、維生素C、前列地爾、還原型谷胱甘肽等，還有中成藥，如丹參多酚酸鹽、丹紅注射液、黃芪注射液等，而且心內科常用且具有預防CIN 作用的藥物，包括曲美他嗪、他汀類藥物、尼可地爾、腦鈉肽等，目前臨床數據表明上述藥物均有一定的預防效益。

4 CIN防治藥物

4.1 曲美他嗪

曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ）是一種抗心肌缺血的藥物，可抑制脂肪酸β 氧化，促進葡萄糖氧化代謝，從而保護心肌細胞抗心肌缺血，臨床上常用于心絞痛、心肌缺血及心力衰竭的治療；同時，曲美他嗪還可減少細胞內H+、Na+、Ca2+超載，維持線粒體膜功能穩(wěn)定性，促進體內SOD 的產生，抑制氧自由基生成，同時增強機體對氧自由基清除作用，具有抗氧化活性。目前，雖然CIN 的發(fā)病機制尚未完全明確，但大部分學者認為氧自由基損傷在CIN 發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，因此，TMZ 的藥理特征使其成為一個防治CIN 的可能藥物。早在1996 年，Grekas 等人對大鼠腎缺血再灌注損傷的研究顯示TMZ 可最大限度的降低腎組織中MDA 含量（MDA 的含量可反映脂質過氧化的程度），可以對氧自由基造成的腎損傷產生有效的保護作用[19]。Akgullu 等人的動物實驗也進一步證實了TMZ 可以有效的降低造影劑使用后的腎臟的MDA 測定值及提高SOD 活性（SOD 的活性反映了細胞內清除自由基即抗氧化的能力），并首次用病理組織學表明TMZ 的用于預防CIN 的有效性[20]。目前已有臨床研究證實TMZ 可以有效預防腎功能不全擬行冠脈介入診療術患者CIN 的發(fā)生。Onbasili 等人比較腎功能不全患者冠脈介入診療術前TMZ聯合常規(guī)水化與單獨常規(guī)水化預防CIN 的療效，結果顯示TMZ 組的CIN 的發(fā)生率明顯低于常規(guī)水化組（2.5% vs. 16.6%，P＜0.05）[21]。Shehata 研究發(fā)現PCI 圍術前單獨服用TMZ 能有效預防糖尿病患者CIN 發(fā)生[22]。

4.2 他汀類藥物

他汀類常用藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等，目前廣泛用于心腦血管疾病的一級與二級預防。他汀類具有藥物的多效性，它除了能有效改善脂質代謝、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊、延緩動脈粥樣硬化進展外，還具有抗栓、抗炎癥反應、抗氧化應激、改善血管內皮功能、抗細胞凋亡的作用。目前研究認為，他汀類藥物預防CIN 機制可能與其調節(jié)一氧化氮生成、抗炎癥反應、抗氧化應激、抗細胞凋亡有關[23]。一項采用碘帕醇誘導的CIN 大鼠模型動物實驗研究發(fā)現，阿托伐他汀通過抗炎癥反應并上調Hsp27 在體內和體外的表達，可減輕造影劑誘導的腎小管細胞的凋亡，對腎臟組織起到保護作用[24]。一項隨機對照研究[25]評估大劑量阿托伐他汀在行PCI 的急性冠脈綜合征（ACS）患者中預防造影劑腎?。–IN）的療效，總共入選496 例ACS 患者被隨機分為對照組（247例圍術期接受常規(guī)劑量阿托伐他汀10mg 患者）與實驗組（249 例接受阿托伐他汀40mg 患者），發(fā)現以血清肌酐（SCr）為基礎的CIN 主要終點發(fā)生率實驗組明顯低于對照組（6.4%vs.12.6%；P=0.02）?；陔滓炙谻 的CIN 主要終點發(fā)生率實驗組明顯低于對照組（18.5%vs.36.4%；P＜0.001），并且多變量分析顯示，大劑量阿托伐他汀與降低CIN 風險獨立相關。Leoncini 等[26]研究顯示，計劃早期介入治療的非ST 段抬高ACS 給予大劑量瑞舒伐他汀預處理，能有效預防CIN 發(fā)生，與對照組相比并能顯著降低30 天不良心血管和腎臟事件（死亡，透析，心肌梗塞，中風或持續(xù)性腎損傷）的發(fā)生率（3.6%vs.7.9%；P=0.036）。因此，在冠心病介入術前早期應用大劑量阿托伐他汀或瑞舒伐他汀預處理，才能有效預防CIN 發(fā)生。

4.3 腦鈉肽

腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）是由心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員，由32 個氨基酸殘基組成的多肽類激素，對多種心血管疾病的診斷、治療與預后評估具有重要意義。2005 年歐洲心臟病學會將基因重組人BNP 列入慢性充血性心力衰竭的治療指南。其具有排鈉、利尿、擴張動靜脈、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）與內皮素、抑制交感神經興奮性、拮抗左心室重構等作用，目前廣泛用于臨床抗心衰的治療。Liu 等[27]研究發(fā)現，冠脈造影術前N 末端腦鈉肽前體＞682pg/mL與CIN 和死亡風險顯著相關，像Mehran CIN 評分一樣，N 末端腦鈉肽前體可能是另一種有用的快速篩查工具，用于CIN 和死亡風險評估，以識別需要采取治療措施去預防CIN 的患者。目前，國內相關研究顯示[28,29]，對行冠脈造影或PCI 術前的冠心病患者應用重組人BNP 進行預處理，能保護腎功能與進一步降低CIN 的發(fā)生率，其腎功能保護機制可能為外源性BNP 能有效改善冠心病患者血流動力學障礙，擴張腎小球入球小動脈和抑制近曲小管鈉重吸收，提高腎小球濾過率，增強鈉排泄，發(fā)揮利尿作用。因此，BNP 在CIN 風險評估與防治上有著重要作用。

4.4 尼可地爾

尼可地爾是一種ATP 敏感性鉀通開放劑與一氧化氮供體，具有阻止細胞內鈣離子游離，增加細胞膜對鉀離子的通透性，擴張冠狀微血管，持續(xù)性增加冠狀動脈血流量，抑制冠狀動脈痙攣的作用，還具有藥物性心臟預適應作用，根據歐洲心臟病學會指南的建議，它已被推薦作為慢性穩(wěn)定型心絞痛的二線治療藥物之一，在臨床上還用于變異性或不穩(wěn)定型心絞痛以及PCI 術或溶栓后引起的再灌注損傷。研究表明，尼可地爾在腎臟缺血再灌注損傷中可改善腎功能，減輕腎小管損傷，防止腎小管細胞凋亡，減少中性粒細胞和巨噬細胞浸潤以及產生炎性細胞因子白介素6及17 和腫瘤壞死因子-α，并可能通過PI3K-Akt-NF-κB軸恢復KIR6.2 的表達[30]。還有研究顯示[31]，在腎毒性藥物對腎臟損害中，尼可地爾通過抗氧化應激、抗炎癥反應、減少炎癥介質產生、抗細胞凋亡等機制發(fā)揮腎臟保護作用，以上尼可地爾對腎臟的保護機制可能是預防CIN 的可能機制。一項前瞻性隨機研究入組252 例擇期進行PCI的慢性腎功能不全患者，分為口服尼可地爾聯合水化治療組（n=127）與單獨水化治療組（n=125），結果與對照組相比，尼可地爾組CIN 的發(fā)生率顯著降低，多元logistic回歸分析顯示，尼可地爾治療是CIN 的獨立保護因素[32]。最新的一項Meta 分析[33]旨在評估有關尼可地爾對接受冠脈造影及 PCI 的患者CIN 發(fā)生率的影響的最新證據，共納入7 個隨機對照試驗的1532 名受試者，結果發(fā)現尼可地爾與CIN 發(fā)生率降低相關，與尼可地爾靜脈內用藥途徑相比，口服給藥具有更大的療效；調整后的OR 的匯總分析顯示，尼可地爾降低了CIN 發(fā)生率，獨立于研究中的其他因素。

5 總結

CIN是引起院內獲得性急性腎功能不全的第三大原因，與不良臨床預后密切相關。隨著我國冠心病發(fā)病率的增高，冠心病介入治療例數隨之逐年增長，CIN 的防治已成為心血管內科臨床關注的重點，雖然目前藥物的防治可能通過抗缺血損傷、抗細胞凋亡、抗炎癥反應和抗氧化應激損傷等機制在預防CIN 中發(fā)揮著重要作用，但是目前仍缺乏大樣本、多中心、隨機、雙盲對照的前瞻性研究，上述任一藥物對CIN 的防治作用還沒有循證醫(yī)學證據證明。因此，還需要更多的臨床研究證據證明上述藥物的預防效益，但上述藥物的為我們對于CIN 防治開辟了新的方向，為預防PCI 術后CIN 的發(fā)生提供新思路。