蒲玲綜述 丁國華審校

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的主要并發(fā)癥之一，也是患者死亡的主要原因[1]。具體包括高血壓、尿毒癥心肌病、心力衰竭、動脈粥樣硬化、心包疾病及毛細血管密度降低等，其中尿毒癥心肌病是CKD患者除血管鈣化外CVD病死率高的主要原因[2]。尿毒癥心肌病是在慢性腎衰竭基礎上因血壓升高、容量負荷過重及內毒素影響下機體內環(huán)境紊亂出現(xiàn)的心肌病變，其病理特點主要表現(xiàn)為心肌細胞肥大變性、心肌間質纖維化、心室重塑，最終導致心臟左室肥厚(LVH)、心臟功能失調，發(fā)生心力衰竭及心律失常[3]。目前尿毒癥心肌病的發(fā)病機制尚未闡明，國內外公認的發(fā)病機制主要有高血壓與容量負荷加重、腎性貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、尿毒癥毒素、RAAS系統(tǒng)激活等，此外還有動脈硬化導致的心肌缺血、營養(yǎng)物質丟失(特別是左卡尼汀和蛋白質)、血清成纖維細胞生長因子23(FGF23)水平升高和可溶性Klotho血清水平降低及胰島素抵抗等[4-5]。目前尿毒癥心肌病檢查手段有限，治療方案還在持續(xù)更新，因此對尿毒癥心肌病的診斷與治療研究進展作一綜述。

1 檢查方法與診斷

1.1 實驗室檢查 除了有尿毒癥患者普遍存在的肌酐、尿素氮、腎素、血管緊張素、血脂等指標增高和血紅蛋白、血清白蛋白及肌酐清除率降低的特點外，尿毒癥心肌病還有目前國內外均有報道的腦鈉肽、內皮素、肌紅蛋白、肌鈣蛋白等增高，并且有研究認為肌鈣蛋白I可能是無癥狀透析患者心血管事件有價值的預測標志物[6]。眾所周知，診斷尿毒癥心肌病的金標準是心肌組織活檢，可直觀觀察心肌細胞、心臟組織的變化情況，其中發(fā)現(xiàn)局灶性淀粉樣變性可高度提示尿毒癥心肌病，但由于是有創(chuàng)性操作，風險較大，患者常不易接受活檢而未在臨床上廣泛應用。

1.2 心電圖 心電圖經濟而簡單的特點使其成為臨床上應用最廣泛的觀察心律失常與心肌損害的工具之一。尿毒癥心肌病患者的心電圖改變主要表現(xiàn)為左室高電壓、部分導聯(lián)ST-T改變、左室肥厚及不同類型的心律失常，并不是特征性改變，作為診斷工具的特異性較低，故常將其作為常規(guī)輔助檢查。

1.3 心臟彩色超聲 與心電圖相比，心臟彩色超聲同樣具有經濟、簡便的特點，而超聲心動圖能直觀、準確、無創(chuàng)且動態(tài)地觀察心臟的大小、結構，測量心室壁厚度，評估心臟功能，且可早期及時地發(fā)現(xiàn)心臟病變，進行追蹤及動態(tài)觀察，多表現(xiàn)為左心增大、左室肥厚、主動脈增寬、射血分數和心排出量減少、心包積液，可為臨床篩查與診斷尿毒癥心肌病提供可靠的依據[7]。

1.4 心臟磁共振顯像檢查 心臟磁共振是一項比較新的檢查技術，其準確度較高、成像清晰，已得到學術界的普遍認可，但未在臨床上廣泛應用。心臟磁共振除了能對心臟的結構與功能進行準確分析，還能顯示心肌組織的特征學信息，對尿毒癥心肌病的病理生理機制探索、病情評估、預后及療效評估等方面有重要臨床意義[8-10]。釓對比劑延遲增強技術可以通過靜脈注射細胞外間隙對比劑Gd-DTPA使病變心肌表現(xiàn)出與鄰近正常心肌明顯差異的高信號，識別慢性腎衰竭患者心血管疾病的亞型，具體表現(xiàn)為心內膜下延遲強化和彌漫性延遲強化，為深入探索尿毒癥心肌病的病理生理機制提供了新的方法[11-12]。T1 mapping可以測量組織縱向弛豫時間(TI值)，在許多心臟疾病的診斷、預后和療效評估等方面有類似生物標志物的效果，雖然目前研究較少，但T1 mapping在尿毒癥心肌病中應用前景仍然十分廣闊[13]。細胞外容積成像是在T1 mapping基礎上衍生出的一種后處理技術，能夠發(fā)現(xiàn)心肌纖維化，并能進行精確定量評估[14]。此外，磁共振成像技術能評估心包改變及測量心外膜脂肪容量，磁共振波譜能評估心肌代謝情況，T2 mapping具有潛在識別肥厚性心肌病患者未來心血管事件較高風險的能力[8,15]。應變編碼磁共振是一種無需注射造影劑就能早期、準確地檢測各種心肌病的技術，有利于在疾病早期開始心臟相關治療[16]。

1.5 診斷依據 尿毒癥心肌病的特點是CKD發(fā)生后再出現(xiàn)心肌損害，主要診斷依據：(1)腎臟病病史；(2)有腎功能衰竭和心血管系統(tǒng)的癥狀和體征；(3)輔助檢查：①尿毒癥患者常見異常指標，以及腦鈉肽、肌紅蛋白、肌鈣蛋白增高；②心電圖檢查有左室肥厚、心律失常、ST-T改變等；③心臟超聲提示左室肥厚、左心增大、射血分數和心輸出量減少等；④若行心臟磁共振檢查可表現(xiàn)為心腔增大、室壁運動異常、心肌纖維化及心內膜下延遲強化和彌漫性延遲強化等特點。

2 治 療

2.1 腎臟替代治療 中分子和大分子毒素在體內蓄積是CKD患者發(fā)生心血管事件的主要因素之一，因此清除尿毒癥毒素是改善尿毒癥患者心臟功能的主要目的。腎臟替代治療有3種，包括腎移植、血液透析和腹膜透析。(1)腎移植：是治療尿毒癥最有效的方法，可以清除尿毒癥毒素，糾正貧血、高血壓等并發(fā)癥，改善左室功能和結構[17-18]。有研究表明，單純腎移植能解決繼發(fā)于CKD心肌病患兒的心臟功能障礙[19]。但是腎移植術后，患者需要長期服用糖皮質激素及環(huán)孢素等免疫抑制劑，可增加患者的感染風險。(2)血液透析：不同類型的透析治療均可通過交換機制直接清除部分尿毒癥毒素、糾正電解質酸堿平衡紊亂及改善心功能。血液透析是比較傳統(tǒng)的方式，利用超濾和半透膜的彌散作用清除小分子毒素，但清除中分子和大分子類毒素作用較差。血液透析濾過相比于傳統(tǒng)血液透析能更高效地清除毒素，此外其對流作用有利于清除中分子和大分子毒素。血漿置換則是通過吸附作用清除毒素，對患者的食欲下降、惡心嘔吐和皮膚瘙癢等癥狀均有改善。有研究表明，血液透析濾過和血液透析聯(lián)合血液灌流對中大分子類和蛋白質結合類毒素的清除效果更好[20]。因此，對于接受維持性血液透析治療的尿毒癥患者在進行傳統(tǒng)的血液透析治療同時，應間斷接受血液透析濾過或聯(lián)合血液灌流治療，提高中分子和大分子毒素清除率。(3)腹膜透析：是一種利用患者自身腹膜作為透析膜的透析方式，其相對于血液透析更廉價、更方便、社會回歸率更高、對血流動力學影響更小，受到許多患者的青睞。但腹膜透析患者常出現(xiàn)腹膜炎、透析不充分、腹透管堵塞等而終止腹膜透析轉為血液透析。此外，腹膜透析對高鉀血癥、急性心力衰竭等緊急并發(fā)癥的治療效果較血液透析差。因此，對于伴有不同并發(fā)癥的CKD患者應盡早采用合適的腎臟替代治療方案，或者采取聯(lián)合治療方案，盡可能改善患者急性癥狀與中遠期并發(fā)癥，降低心血管事件的發(fā)生，改善患者的生存質量，延長患者生命。

2.2 改善營養(yǎng)不良狀態(tài) CKD患者大多存在不同程度的貧血與低蛋白血癥，糾正貧血與低白蛋白血癥可以改善尿毒癥心肌病癥狀。緊急情況下輸注濃縮紅細胞、促紅細胞生成素、鐵劑、維生素B12及葉酸等可有效糾正貧血。有研究表明，促紅細胞生成素不僅能通過糾正貧血來降低心率與增加心輸出量而達到改善心功能、部分逆轉左心室肥厚的作用，此外促紅細胞生成素還有減少氧自由基產生的作用，能增強心肌細胞對缺血缺氧環(huán)境的耐受性，從而達到減少心肌損害和心血管事件的作用[21]。對于CKD患者應給予優(yōu)質蛋白飲食，嚴重低蛋白血癥患者可酌情考慮靜脈輸注人血白蛋白，以保證足量蛋白質的攝入，保障機體正常生命活動需要。

2.3 合理控制血壓 CKD患者的血壓原則上應控制在130/80 mmHg以下，目前臨床上常用的降壓藥包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑、血管擴張劑等。對于合并蛋白尿的CKD患者，ACEI類/ARB類降壓藥常作為首選。有研究表明，大劑量依那普利治療可逆轉實驗性尿毒癥心肌病的心肌纖維化[22]。在CKD患者中，長期使用ACEI或聯(lián)合治療后有左心室肥厚減輕現(xiàn)象[23]。 鈣通道阻滯劑能明顯減少CKD患者心力衰竭和卒中的發(fā)生率，改善患者的預后[24]。 使用β受體阻滯劑可治療透析患者的左心室肥厚或有癥狀的心力衰竭，其首選藥物為卡維地絡[25]。

2.4 內皮素受體拮抗劑 內皮素是主要由血管內皮產生的具有很強收縮腎臟血管作用的物質。與CKD的發(fā)生與發(fā)展有非常密切的聯(lián)系。內皮素對腎臟功能的影響主要表現(xiàn)為促使尿鈉排泄增加、減少腎血流、降低腎小球濾過率和促進腎間質纖維化等。異常增高的內皮素能減少腎血流量，降低腎小球濾過率，加重高血壓和蛋白尿，加速CKD的進展，故內皮素受體拮抗劑可抑制內皮素的收縮血管作用，改善腎臟血流動力學，降低血壓，減少蛋白尿，延緩CKD的發(fā)展進程，內皮素受體拮抗劑與血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)用能更好地保護腎臟功能[26]。

2.5 營養(yǎng)心肌細胞治療 目前營養(yǎng)心肌細胞的藥物改善心肌能量代謝受到廣泛關注，其中的代表藥為曲美他嗪。有研究表明，曲美他嗪可通過阻斷脂肪酸氧化促使機體增加對葡萄糖的攝取利用，優(yōu)化心肌能量代謝，抑制炎性反應，從而改善心肌纖維化、減少心臟重構[27]。

2.6 糾正鈣磷代謝紊亂與降低血甲狀旁腺激素(PTH) 在透析治療的基礎上，減少含磷較高的食物攝入，補充鈣鹽，同時配合使用維生素D，可降低尿毒癥患者的血磷濃度，升高血鈣濃度，反饋性調節(jié)PTH分泌降低，從而減少鈣鹽在心血管沉積，達到防治心血管鈣化與心肌纖維化、改善心功能的作用。

2.7 中醫(yī)中藥治療 尿毒癥心肌病在我國中醫(yī)理論中屬于“脫癥”“厥癥”等范疇，治療上應予以活血、益氣生血治療，常用的中藥有當歸、黃芪、補骨脂、炒白術、熟地黃、川芎、雞血藤等[28]。臨床上常用的中藥注射劑有丹參注射液、黃芪注射液、生麥注射液等；此外腎炎康復片、腎衰寧、白令膠囊、黃葵膠囊等口服藥物也應用非常廣泛。這些藥物主要通過改善循環(huán)、護腎排毒來改善血液循環(huán)、促進腎臟微循環(huán)、減少尿毒癥毒素蓄積。

2.8 Klotho基因治療 隨著對腎臟病發(fā)病機制與病理生理學特點的深入研究，Klotho基因逐漸被更多人認識，它是在腎臟中高表達的一種抗衰老基因，目前發(fā)現(xiàn)Klotho家族成員包括α-Klotho、β-Klotho及γ-Klotho 3種蛋白。Klotho基因編碼的蛋白具有的生物學作用多種多樣，主要包括抗氧化應激、抗細胞調亡、抗炎性反應、抗纖維化及抗腫瘤等[29]。CKD是α-Klotho缺乏的狀態(tài)，對包括心血管系統(tǒng)在內的許多器官發(fā)揮著負性作用。許多研究均發(fā)現(xiàn)，Klotho蛋白是糖尿病腎病血管鈣化的保護因素，Klotho基因缺乏可加重血管鈣化，而Klotho基因過表達則可改善血管病變，其作用可能主要通過Klotho基因過表達抑制血管平滑肌細胞對磷的吸收，減少平滑肌細胞向成骨細胞轉化，從而減輕心血管鈣化程度[30-31]。此外，Klotho還與血管內皮功能紊亂有關，是一種血管保護蛋白，可能機制是通過調節(jié)血管內皮生長因子的表達，維持血管內皮的生理結構穩(wěn)定，降低炎性反應及拮抗蛋白酶的活性等[29]。目前已有研究報道，外源性補充Klotho可以改善尿毒癥小鼠的心血管鈣化與左心室肥厚[32-33]。這些研究無疑為尿毒癥心肌病的治療方法提供了新的線索。隨著醫(yī)學生物信息技術與基因檢測技術的不斷發(fā)展，醫(yī)學已進入基因診斷階段，并即將進入基因治療時代。針對尿毒癥心肌病的Klotho基因缺陷可嘗試基因治療方式，但具體治療方法還需要進一步深入研究。

2.9 其他 大麻素受體1型(CB1R)在尿毒癥心肌病的心肌肥大和纖維化等病理變化的發(fā)展中起著重要的作用，在CKD小鼠模型中阻斷CB1R可減弱左心室肥厚和Akt介導的心肌纖維化，因此，開發(fā)靶向CB1R的藥物可能是治療尿毒癥心肌病的潛在有效方法[34]。維生素D受體激活劑，特別是帕里骨化醇，通過調節(jié)miR-29b與miR-30c減弱心肌纖維化，改善左心室肥厚[35]。此外，靶向由Na+/K+-ATP酶信號傳導功能介導的ROS擴增環(huán)可為尿毒癥心肌病及相關疾病提供新的治療靶標[36]。有研究發(fā)現(xiàn)，用pNaKtide抑制Na+/ K+-ATP酶氧化劑擴增和用鈷原卟啉(CoPP)誘導血紅素加氧酶-1(HO-1)顯著減弱了尿毒癥心肌病表型特征的發(fā)展[37]。

3 小結

心血管并發(fā)癥是維持性透析患者高住院率和高病死率的主要原因，其中尿毒癥心肌病是終末期腎病患者的主要并發(fā)癥之一。尿毒癥心肌病發(fā)病機制復雜，缺乏典型癥狀與體征，輔助檢查缺乏典型特征，缺乏針對性治療方案。同時，尿毒癥心肌病的相關研究正在不斷開展，需深入研究尿毒癥心肌病的發(fā)病機制，以尋求更有效的治療方法，降低尿毒癥患者的住院率與病死率，改善患者的生存質量。