劉先鴻 朱嬋虹 陳瓊

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院 福安355000）

尿毒癥患者因原發(fā)病、貧血、低白蛋白血癥、心腦血管并發(fā)癥、廣譜抗生素應(yīng)用等常見危險(xiǎn)因素導(dǎo)致免疫功能下降，容易發(fā)生各個(gè)部位的感染，主要有呼吸系統(tǒng)的感染[1]。尿毒癥患者出現(xiàn)感染，臨床上多選用三代頭孢類抗生素治療，有時(shí)不可避免需使用喹諾酮類藥。由于此類患者的藥代動(dòng)力學(xué)與正常人相比有顯著變化，主要表現(xiàn)為藥物排泄的半衰期延長，造成體內(nèi)抗生素蓄積，因此使用不當(dāng)容易發(fā)生抗生素腦病[2]。本研究對我院近7年來尿毒癥維持性血液透析患者使用抗生素致抗生素相關(guān)性腦病發(fā)作情況進(jìn)行回顧性分析，探討患者的用藥情況、臨床表現(xiàn)和抗生素相關(guān)性腦病的防治，以期為降低抗生素相關(guān)性腦病的發(fā)生提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2013年1月～2020年1月收治的尿毒癥血液透析發(fā)生抗生素相關(guān)性腦病患者16例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往無神經(jīng)精神病史，于我院行維持性血液透析（血液透析大于3 個(gè)月）的尿毒癥患者；（2）入院后有明確細(xì)菌感染，有應(yīng)用頭孢菌素類或喹諾酮類抗生素藥物史，出現(xiàn)神經(jīng)精神異常、抽搐、癲癇等神經(jīng)精神類癥狀，停用可疑抗生素后癥狀減輕，最后消失。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）查血鈉、血鉀、血鈣、血?dú)夥治黾把牵懦龂?yán)重水電解質(zhì)酸堿失衡、高血糖及低血糖等所致的神經(jīng)精神癥狀者；（2）查頭顱CT、腦電圖及磁共振成像，必要時(shí)腰椎穿刺等，排除高血壓腦病、尿毒癥腦病、顱內(nèi)感染、腦血管病等其他腦病者。16例患者均為維持性血液透析患者，因各種原因感染住院后，采用抗生素治療，在治療過程中出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，體檢無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。其中男7例，女9例；年齡41～85 歲，平均（66.19±11.81）歲。

1.2 分析方法及觀察指標(biāo) 回顧性分析16例發(fā)生抗生素相關(guān)性腦病尿毒癥血液透析患者的原發(fā)病、治療情況，抗生素腦病臨床表現(xiàn)及臨床處理，以分析尿毒癥血液透析患者發(fā)生抗生素腦病的臨床特點(diǎn)，發(fā)生抗生素腦病的相關(guān)因素及應(yīng)對策略。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)病及治療情況 16例尿毒癥患者均行維持性透析治療，采用碳酸氫鹽透析，透析時(shí)間4 個(gè)月～5年，2～3 次/周或5 次/2 周，每次4 h。其中尿毒癥原發(fā)病為高血壓腎損害4例，糖尿病腎病7例，原發(fā)性腎小球疾病3例，慢性梗阻性腎病2例。使用抗生素的原因?yàn)榉尾扛腥?例，尿路感染1例，腎積膿1例，慢性支氣管炎肺氣腫急性發(fā)作3例，導(dǎo)管相關(guān)性感染1例，內(nèi)瘺感染1例，急性闌尾炎1例。感染后應(yīng)用抗生素的治療情況為頭孢哌酮舒巴坦6例，頭孢米諾2例，頭孢米諾聯(lián)合左氧氟沙星1例，頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合左氧氟沙星2例，頭孢哌酮他唑巴坦1例，頭孢曲松1例，頭孢他啶1例，左氧氟沙星1例，頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合莫西沙星1例。見表1。

表1 16例抗生素腦病患者抗生素使用情況

2.2 抗生素腦病臨床表現(xiàn) 使用抗生素后出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的時(shí)間為：4～7 d 8例（50.0%），8～14 d 7例（43.8%），17 d 1例（6.3%），平均發(fā)病時(shí)間（8.56±3.76）d。臨床癥狀主要為：有口角、肢體不自主抽搐，煩躁、胡言亂語，全面癲癇樣發(fā)作及意識不清。

2.3 臨床處理 癲癇發(fā)作患者先頭偏向一側(cè)，予開口器、壓舌板防止舌咬傷；吸氧，同時(shí)予地西泮5 mg靜脈注射處理；停用當(dāng)前所用抗生素，根據(jù)感染控制和療程情況決定是否更改抗生素使用；完善血常規(guī)、基礎(chǔ)生化、凝血篩查+D 二聚體、顱腦CT、腦電圖檢查，請神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診，后續(xù)給予苯巴比妥0.1 g 肌肉注射，每12 小時(shí)1 次；丙戊酸鈉0.5 g，口服，2 次/d?；杳曰颊甙椿杳曰颊叱Ｒ?guī)處理，注意防止褥瘡、肌肉萎縮、誤吸，保持氣道通暢，置入鼻飼管給予營養(yǎng)支持處理；遺尿患者予導(dǎo)尿管或使用成人紙尿褲。胡言亂語、幻覺、精神異常者注意加強(qiáng)陪護(hù)，防止走丟及跌倒，請神經(jīng)內(nèi)科及精神科醫(yī)師會(huì)診。確診抗生素腦病后行血液透析濾過或血液透析聯(lián)合血液灌流，加快尿毒癥毒素和抗生素排出。15例患者經(jīng)以上處理后，癥狀于3～5 d 后逐漸消失，僅有1例合并心功能不全，在患者家屬強(qiáng)烈要求下辦理自動(dòng)出院。

3 討論

尿毒癥血液透析患者免疫功能下降，防御能力差，易發(fā)生如肺部、尿路及導(dǎo)管相關(guān)性感染等，臨床上多選用抗菌譜廣、不良反應(yīng)少的三代頭孢類抗生素進(jìn)行治療，喹諾酮類對肺部感染、尿路感染有良好效果，臨床亦常用。

本研究中，16例患者使用抗生素的原因均為各個(gè)部位的感染。經(jīng)微生物培養(yǎng)，多數(shù)為革蘭染色陰性桿菌，5例為肺炎克雷伯菌，3例為大腸埃希菌，1例為嗜麥芽假單胞菌，另有1例為革蘭染色陽性球菌（糞腸球菌）。其中6例未培養(yǎng)出細(xì)菌，考慮培養(yǎng)陽性率不高，故根據(jù)藥敏或經(jīng)驗(yàn)用藥。由于血液透析患者的藥代動(dòng)力學(xué)與正常人相比有顯著變化，殘余腎單位減少，腎小球?yàn)V過率下降，主要表現(xiàn)為藥物排泄的半衰期延長，即使進(jìn)行血液透析治療，藥物排泄率仍較正常人慢。藥理學(xué)上，頭孢哌酮是經(jīng)肝臟-腎臟雙通道排泄，血液透析患者可不做劑量調(diào)整，但舒巴坦主要是通過腎臟排泄，常規(guī)透析不能清除；頭孢曲松也是經(jīng)過肝臟-腎臟雙通道排泄，血液透析患者亦可不做劑量調(diào)整，但該藥組織滲透性好，易通過血腦屏障；喹諾酮類中莫西沙星經(jīng)肝臟排泄，但喹諾酮類本身有中樞毒性。碳青霉烯類屬于特殊級抗生素，除美羅培南外，說明書均提示癲癇風(fēng)險(xiǎn)。尿毒癥患者常合并低蛋白血癥、肝臟藥物代謝能力下降，各種原因造成抗生素在體內(nèi)蓄積，藥物通過血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積，因此使用不當(dāng)容易發(fā)生抗生素腦病。

抗生素腦病患者的臨床表現(xiàn)多種多樣，比如譫妄、睡眠障礙、興奮、精神異常、幻覺、意識障礙、癲癇樣發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡。但一般較輕的癥狀不易引起臨床醫(yī)師的重視，容易忽視，造成漏診，但后果相對較輕，經(jīng)對癥處理亦可緩解。如出現(xiàn)明顯的精神異常、意識障礙、癲癇發(fā)作，臨床醫(yī)師會(huì)做比較系統(tǒng)的檢查及鑒別診斷，請相關(guān)專科會(huì)診，患者基本會(huì)得到準(zhǔn)確及時(shí)的診斷和治療。而一旦沒有及時(shí)診斷及做出正確的處理，后果非常嚴(yán)重。本研究回顧性分析的16例病例也是癥狀嚴(yán)重的抗生素腦病患者，均在使用抗生素期間或停藥后發(fā)生，使用抗生素后出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的時(shí)間為4～7 d 8例（50.0%）；8～14 d 7例（43.8%）；17 d 1例（6.3%），平均發(fā)病時(shí)間（8.56±3.76）d。臨床癥狀主要為口角、肢體不自主抽搐，譫妄，癲癇樣發(fā)作及意識不清。神經(jīng)癥狀發(fā)生時(shí)，請神經(jīng)內(nèi)科及精神科醫(yī)師會(huì)診，當(dāng)確診抗生素腦病后，安排行血液透析濾過或血液透析聯(lián)合血液灌流，加快尿毒癥毒素和抗生素排出。15例患者經(jīng)以上處理后，癥狀于3～5 d 后逐漸消失。有研究[3]認(rèn)為，腎衰竭病人使用頭孢哌酮舒巴坦/他唑巴坦的過程中，甚至療程結(jié)束后一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生抽搐，應(yīng)考慮為舒巴坦/他唑巴坦不良作用所致可能，給予血液灌流可有效治療。有多項(xiàng)研究[4～5]認(rèn)為，血液透析治療腎功能不全患者抗生素相關(guān)性腦病療效確切。但另有研究表示，需要高通量血液透析才能將更多分子量更大的溶質(zhì)從血液移到透析液中，對大分子毒素的清除更好，可以有效地清除游離藥物、藥物結(jié)合蛋白等中大分子物質(zhì)[6]。本研究中發(fā)生抗生素腦病的尿毒癥患者年齡較大，且均行維持性血液透析治療。姜美華[7]等對腹膜透析發(fā)生抗生素腦病的患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究顯示，高齡、低殘存腎功能，應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素及使用時(shí)間超過3 d 等是發(fā)生抗生素腦病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測因素。同時(shí)，老年患者出現(xiàn)抽搐等癲癇癥狀更易誤認(rèn)為是腦血管疾病，排除腦血管疾病的方法是，停用抗生素后也會(huì)加重腦病進(jìn)展為腦血管疾病。故老年尿毒癥患者使用抗生素時(shí)尤其需注意減量，并密切觀察神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

綜上所述，臨床上對于維持性血液透析的尿毒癥患者，平時(shí)管理需注意糾正貧血、白蛋白血癥，指導(dǎo)患者運(yùn)動(dòng)鍛煉提高抵抗力，保證透析充分性，加強(qiáng)導(dǎo)管護(hù)理，減少導(dǎo)管留置時(shí)間。糖尿病腎病患者控制好血糖，預(yù)防感染。一旦考慮患者出現(xiàn)感染，應(yīng)嚴(yán)格掌握抗生素使用適應(yīng)證，在微生物培養(yǎng)及藥敏結(jié)果出來前，按感染程度及感染部位常見菌、本地區(qū)耐藥情況經(jīng)驗(yàn)用藥，同時(shí)一定要兼顧藥代動(dòng)力學(xué)、血肌酐清除率選擇藥物和調(diào)整劑量。在用藥過程中注意觀察藥物不良反應(yīng)，如考慮出現(xiàn)抗生素腦病時(shí)及時(shí)停藥，予血液透析濾過或血液灌流等相應(yīng)處理。